本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種4-芳基吡喃衍生物及其該類化合物的制備方法，及其該類化合物及含該類化合物的組合物在制藥，特別是制備抗腫瘤藥物中的應用。
背景技術(shù)：
腫瘤是困擾現(xiàn)代人健康的一大頑癥，它發(fā)病率高、死亡率高、復發(fā)率高、治療難。每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。其中，肝癌和肺癌則更是危害人類健康的主要惡性腫瘤，全世界每年約有140萬人死于肺癌，約70萬人死于肝癌。預計到2030年全球每年的癌癥死亡人數(shù)將達到1700萬，這比艾滋病、結(jié)核病和瘧疾導致的死亡人數(shù)總和還要高。人們談"癌"色變，并普遍認為癌癥為不治之癥，這主要源于其治愈率低、死亡率高并具有廣泛的分布性。迄今，世界各國投人了大量的人力、物力用于腫瘤的預防、診斷和治療。目前對于腫瘤的治療主要有藥物療法、手術(shù)療法和放射療法。藥物治療已經(jīng)成為當今臨床腫瘤治療的重要手段。根據(jù)作用方式和化學機理的不同，抗癌藥物可以分為直接作用于DNA的藥物、干擾DNA合成的藥物、以有絲分裂為靶點的藥物、針對與腫瘤的各個生長階段相關(guān)的酶的抑制劑、免疫治療以及中藥治療等。盡管目前為止已有數(shù)十種化療和輔助抗癌藥物運用于臨床，而且對其中的一些腫瘤已取得一定的治愈率，但大多數(shù)藥物僅僅只能起到緩解病情的作用。因此攻克癌癥也成為世界矚目的研究課題。尋找新型高效、低毒的腫瘤治療藥物依然是抗腫瘤藥物研究的主要方向。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的是提供一種4-芳基吡喃衍生物及其制備方法，特別是該類化合物在醫(yī)藥上的應用。
本發(fā)明另一目的是提供一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的4-芳基吡喃衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
一種4-芳基吡喃衍生物，具有通式(I)的結(jié)構(gòu)：
其中，Ar為C6-C10芳基或5-10元雜芳基，所述雜芳基為含有1-3個選自N、O或S的 雜原子、或Ar任選被1-3個相同或不同的R1取代；
所述的R1為氫、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任選被羥基、氨基或鹵代的C1-C6烷基、任選被羥基、氨基或鹵代的C1-C6烷氧基、被單或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亞磺?；?、磺?；?、C1-C6烷基?；被柞；?、被單或二C1-C6烷基取代的氨基甲?；?。
R為H、C1-C6烷基、C1-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被C1-C6烷基取代的C1-C10烷氧基、被單或二C1-C6烷基取代的C1-C10氨烷基。
優(yōu)選地，所述一種4-芳基吡喃衍生物，所述Ar為苯基、或萘基、或5-10元雜芳基，所述雜芳基為含有1-3個選自N、O或S的雜原子、或Ar任選被1-3個相同或不同的R1取代；；所述R1為氫、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、苯基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任選被鹵代的C1-C6烷基、任選被鹵代的C1-C6烷氧基、被單或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基磺?；?；R為H、甲基、乙基、環(huán)丙基、苯基、被C1-C3烷基取代的C1-C3烷氧基、被單或二C1-C3烷基取代的C1-C3氨烷基。
更為優(yōu)選的，所述一種4-芳基吡喃衍生物，所述Ar為苯基、吡啶基，噻吩基、呋喃基、或Ar任選被1-3個相同或不同的R1取代；所述R1為氫、羥基、鹵素、硝基、甲基、甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基；所述R為甲基、乙基；
更為優(yōu)選的，所述一種4-芳基吡喃衍生物，包括如下化合物：
所述一種4-芳基吡喃衍生物，可以與酸生成藥學上可接受的鹽，可藥用加成鹽包括無機酸和有機酸加成鹽，所述無機酸和有機酸包括：鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸。
所述一種4-芳基吡喃衍生物的合成路線如下，路線中所有中間體的取代基R、Ar如上所述。其所有原料都是通過這些示意式中描述的方式、通過有機化學領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。本發(fā)明的全部最終衍生物都是通過如下合成路線或通過與其類似的合成路線制備。
所述一種4-芳基吡喃衍生物在制備治療和/或預防結(jié)腸癌、胃癌、肝癌和肺癌的藥物上的應用。本發(fā)明通過體外抑制人肝癌細胞系BL7402細胞和人肺腺癌細胞系A(chǔ)549細胞活性試驗，本發(fā)明化合物對結(jié)腸癌細胞、肺癌細胞以及人胃癌細胞具有顯著抑制作用，特別用于制備治療和/或預防肝癌和肺癌的藥物。
一種藥用組合物，包含上述4-芳基吡喃衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物作為活性成分以及藥學上可接受的賦形劑。
所述藥用組合物在制備治療和/或預防增生性疾病藥物中的應用。
所述藥用組合物在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的應用。
所述藥用組合物在制備治療和/或預防肝癌和肺癌藥物中的應用。
本發(fā)明中“鹵素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；“環(huán)烷基”是指取代或未取代的環(huán)烷基；“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)的碳原子芳香環(huán)系，如苯基、萘基等；“雜芳基”是指含有一個或多個選自N、O、S雜原子的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)狀體系，環(huán)狀體系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明一種4-芳基吡喃衍生物可應用與在制備抗腫瘤藥物中。通式(Ⅰ)所示的4-芳基吡喃衍生物及其藥學上可接受的鹽均具有抗腫瘤作用。本發(fā)明提供的4-芳基吡喃衍生物的藥理活性結(jié)果顯示其對人肝癌細胞系BL7402細胞和人肺腺癌細胞系A(chǔ)549細胞具有良好的抑制作用。該類化合物具有良好的抗腫瘤藥物開發(fā)應用前景。
具體實施方式
以下，根據(jù)具體的實施例來說明本發(fā)明。但本發(fā)明并不限于這些實施例，本發(fā)明的保護范圍并不以具體實施方式為限。
實施例1一種4-芳基吡喃衍生物：6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯
其合成路線如下：
其具體制備方案為：
1)3-溴-4,5-二甲氧基苯基甲叉基丙二腈的制備
稱取4-甲氧基苯甲醛5.0g，丙二腈3.0g，放入100mL的茄形瓶中，50mL的乙醇溶解，加入2mL的三乙胺，回流5小時反應完畢。過濾，濾餅用乙醇洗3遍，得到黃色固體4-甲氧基苯基甲叉基丙二腈。
2)6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯的制備
取一個100ml燒瓶，加入4-甲氧基苯基甲叉基丙二腈1.2g，丙酮二羧酸二甲酯1.0g， 適量乙醇，三乙胺1.0ml，回流反應10h停止反應。反應混合物降至室溫，析出大量白色沉淀，將析出沉淀過濾，乙醇洗滌，干燥，得白色粉末產(chǎn)物6-氨基-5-氰基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯。
實施例2～19一種4-芳基吡喃衍生物
替換適當?shù)脑霞霸噭?，按照實施?的制備方案，最終制得表1中所列4-芳基吡喃衍生物。
表1
實驗例 體外抗腫瘤活性篩選
選取部分表1中制備出來的4-芳基吡喃衍生物進行體外抗癌篩選試驗，但不僅限于這幾種，采用MTT法測定4-芳基吡喃衍生物對人人肝癌細胞系BL7402細胞和人肺腺癌細胞系A(chǔ)549細胞抑制率達到50％時的藥物濃度。
選用對數(shù)生長期的腫瘤細胞，用胰酶進行消化后，RPMI 1640培養(yǎng)基配成5×104/mL的細胞懸液，然后將細胞懸液加入到96孔培養(yǎng)板中，37℃，5％CO2條件下培養(yǎng)24小時。將事先配置好的不同濃度梯度的藥物分別加入到96孔細胞培養(yǎng)板中，每個濃度梯度設(shè)置3個平行孔，37℃，5％CO2條件下培養(yǎng)24小時后，棄去上清液，用PBS洗滌2次，每孔加入20μL新配的MTT培養(yǎng)基，37℃條件下繼續(xù)培養(yǎng)4小時，棄去上清液加入100μLDMSO，振蕩混勻后，酶標儀在492nm處測定光密度(OD值)。計算生長抑制率，結(jié)果如表2。
生長抑制率＝(OD對照-OD實驗)/(OD對照-OD空白)×100％
表2部分4-芳基吡喃衍生物對腫瘤細胞的抑制IC50(μmol/L)
從表2可見，本發(fā)明的大多數(shù)4-芳基吡喃衍生物對人肝癌細胞系BL7402細胞和人肺腺癌細胞系A(chǔ)549細胞有明顯的抑制作用。
以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種等同變換，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。凡在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)所做的任何修改、等同替換或改進等，均包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。