相關(guān)申請案本申請要求提交于2010年11月9日的美國臨時專利申請61/411,655的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，該專利申請的公開內(nèi)容全文據(jù)此以引用方式并入。發(fā)明背景MetAP2編碼至少部分通過酶法從某些新翻譯的蛋白質(zhì)，例如，甘油醛-3-磷酸脫氫酶移除氨基末端甲硫氨酸殘基而發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)(Warderetal.(2008)JProteomeRes7:4807)。過去認(rèn)為，MetAP2基因表達(dá)的增加與各種形式的癌癥相關(guān)。已鑒定出抑制MetAP2的酶活性的分子，并且探究了它們在各種腫瘤類型(Wangetal.(2003)CancerRes63:7861)和傳染病，例如，微孢子蟲病、利什曼病和瘧疾(Zhangetal.(2002)J.BiomedSci.9:34)治療中的效用。值得注意的是，肥胖和肥胖-糖尿病動物中MetAP2活性的抑制會導(dǎo)致體重減少，所述體重減少部分通過脂肪氧化增加，部分通過食物消耗量減少進(jìn)行(Rupnicketal.(2002)ProcNatlAcadSciUSA99:10730)。6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇是METAP2抑制劑，并且可用于例如肥胖癥的治療。6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的特征在于具有式I：6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的半草酸鹽的非晶態(tài)形式已經(jīng)制備。然而，6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的游離堿的結(jié)晶形式的存在或制備在本領(lǐng)域中的公開未出現(xiàn)。多態(tài)性是物質(zhì)以超過一種晶格排列結(jié)晶的能力。結(jié)晶或多態(tài)性可影響藥物的固體狀態(tài)特性的多個方面。結(jié)晶物質(zhì)明顯不同于非晶態(tài)形式，并且物質(zhì)的不同晶體改性在包括溶解度、溶解速率和/或生物利用率在內(nèi)的多個方面彼此明顯不同。一般來講，預(yù)測給定化合物是否形成多種結(jié)晶固體狀態(tài)形式是困難的。而預(yù)測這些結(jié)晶固體狀態(tài)形式的物理特性甚至更困難。另外，得到某些制劑，如適于皮下注射使用的制劑的治療劑的結(jié)晶形式可為有利的。發(fā)明概要在實施方案中，本文提供了包含6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式的組合物。本文還提供了6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式，其特征在于粉末X-射線衍射圖在約13.3度的2θ處具有特征峰，或例如其特征在于粉末X-射線衍射圖在13.3、17.4和19.9度的2θ處具有特征峰，或例如其特征在于粉末X-射線衍射圖在7.1、13.3、16.3、17.4、18.6、19.4和19.9度的2θ處具有特征峰，或例如其特征在于粉末X-射線衍射圖在5.2、7.1、10.4、13.3、14.2、16.3、17.4、18.6、19.4和19.9度的2θ處具有特征峰，如其特征在于結(jié)晶圖如圖1中所示。在一些實施方案中，粉末X-射線衍射圖可使用CuKα輻射獲得。本文還提供了具有P212121空間群的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式。在一個實施方案中，6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿在溶液中的結(jié)晶形式可具有基本上與圖6中示出的圖一致的1HNMR光譜。本文還提供制備6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式(如，形式A)的方法，其包括：a)制備6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的溶液，如溶于溶劑的非晶態(tài)6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇。例如，溶劑可以是仲醚，如二異丙醚，或可以是例如溶劑/反溶劑體系，如甲苯:正庚烷混合物，例如正庚烷與甲苯的比例為約4:1；b)加熱溶液，如加熱至約40℃至約60℃，如加熱至約50℃，以基本上或完全溶解6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇；c)調(diào)節(jié)溫度以使得固體從溶液中沉淀出來；以及d)分離6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式。包括調(diào)節(jié)溫度的這種方法可包括將溶液冷卻至約4℃或更低，或冷卻至約2℃至約10℃。設(shè)想了包含本文提供的結(jié)晶形式和可藥用賦形劑的藥物組合物，例如，作為適用于皮下注射的懸浮液制劑的組合物。在實施方案中，本文提供包含至少可檢測量的所提供結(jié)晶形式的藥物。還提供了治療需要其的患者的肥胖癥的方法，該方法包括給患者施用有效量的本文提供的結(jié)晶形式。本文還提供了治療需要其的患者的肥胖癥的方法，其包括皮下施用包含6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)的結(jié)晶形式的組合物。本發(fā)明的又一個方面提供包含所公開的結(jié)晶形式的試劑盒。附圖說明圖1示出了形式A的X-射線衍射圖。圖2是形式A的顯微圖。圖3示出了差示掃描量熱法(DSC)對形式A的表征。圖4示出了熱重/差熱分析(TG/DTA)對形式A的表征。圖5示出了所公開的制備晶體形式1(形式A)的FT-IR光譜。圖6示出了實施例1制備的溶解晶體形式的NMR光譜。圖7是形式A的X-射線衍射圖。圖8是形式A的X-射線衍射圖。圖9是形式A的X-射線衍射圖。圖10是形式A的顯微圖。圖11是形式A的X-射線衍射圖。圖12A是形式A晶體的ORTEP圖；圖12B是形式A在室溫下的X-射線衍射圖以及從110K下獲得的單晶數(shù)據(jù)計算的圖的比較，并且圖12C是用于構(gòu)建圖12A的ORTEP圖的原子坐標(biāo)。圖13是形式C的顯微圖。圖14是形式C的X-射線衍射圖。圖15示出了形式C的FT-IR光譜。具體實施方式本公開至少部分涉及6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)的結(jié)晶形式。本公開還提供包含結(jié)晶6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)和可藥用載體的藥物組合物。術(shù)語“結(jié)晶形式”是指可通過分析方法，例如(如)X-射線粉末衍射或拉曼光譜來表征的晶體形式或改性形式。例如，本文提供包含至少可檢測量的所公開的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式的藥物。本文提供6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式，其特征在于粉末X-射線衍射圖在約13.3度的2θ處具有特征峰(本文稱為“形式A”)。在一個實施方案中，6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)的結(jié)晶形式的特征在于粉末X-射線衍射圖在約5.2度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約7.1度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約10.4度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約14.2度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約15.5度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約16.3度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約17.4度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約18.6度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約19.4度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約19.9度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約20.9度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約22.6度的2θ處具有特征峰，或其特征在于粉末X-射線衍射圖在約24.6度的2θ處具有特征峰。在另一個實施方案中，結(jié)晶形式的特征在于粉末X-射線衍射圖在約13.3、17.4和19.9度的2θ處具有至少一個或多個特征峰。在其他實施方案中，結(jié)晶形式的特征在于粉末X-射線衍射圖在約7.1、13.3、16.3、17.4、18.6、19.4和19.9度的2θ處具有至少一個或多個特征峰。在又一個實施方案中，結(jié)晶形式的特征在于粉末X-射線衍射圖在約5.2、7.1、10.4、13.3、14.2、16.3、17.4、18.6、19.4和19.9度的2θ處具有至少一個或多個特征峰。在一些實施方案中，結(jié)晶形式的特征在于粉末X-射線衍射圖在約5.2、7.1、10.4、13.3、14.2、15.5、16.3、17.4、18.6、19.4、19.9、20.9、22.6和24.6度的2θ處具有至少一個或多個特征峰。在該語境中的術(shù)語“約”意指2θ的度量存在±0.5的不確定性(以2θ表示)，或2θ的度量存在±0.2的不確定性(以2θ表示)。例如，設(shè)想的結(jié)晶形式具有圖1中所示出的粉末X-射線衍射圖。在一個實施方案中，結(jié)晶形式的粉末X-射線衍射圖使用CuKα輻射獲得。在其他例子中，設(shè)想的結(jié)晶形式具有基本上與圖6中所示出的圖一致的1HNMR光譜，其中結(jié)晶形式在溶液中。本文還提供了具有P212121空間群的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式。形式A6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式具有在約2971、2938、2817、2762、1163、1103、832cm-1處具有至少一個或多個特征峰的IR吸收光譜。在該語境中，術(shù)語“約”意指cm-1值可以是變化的，如最多±5cm-1。設(shè)想的結(jié)晶形式的特征在于IR吸收光譜如圖5中所示。設(shè)想的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式的特征可在于例如熔點為約83℃，并且其特征可在于差示掃描量熱特征圖在約83.1℃處具有吸熱。例如，形式A在室溫(大約20℃)下在二異丙醚中具有約25mg/mL的溶解度，并且在50℃下具有約102mg/mL的溶解度。形式A在大約20℃下在pH大于或等于約8.0的溶劑(如，可包含緩沖劑的水溶液)中的溶解度可以小于約0.2mg/mL。本文所公開的設(shè)想結(jié)晶形式例如與6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的非晶態(tài)游離堿和/或非晶態(tài)半草酸鹽相比可以是基本上更穩(wěn)定的。本文還提供制備結(jié)晶形式的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)，如形式A的方法，其包括：a)制備6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的溶液，如溶于溶劑的非晶態(tài)6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇。此類設(shè)想的溶劑可包括，如仲醚、甲苯、正庚烷或兩種或更多種溶劑的組合和/或溶劑/反溶劑體系；b)加熱溶液以完全溶解6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇；c)調(diào)節(jié)溫度以使得固體從溶液中沉淀出來；以及d)分離6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式。在示例性實施方案中，仲醚是二異丙醚。其他設(shè)想的溶劑包括醇，例如甲醇和/或異丙醇，以及例如丙酮、乙腈、環(huán)己烷、乙酸乙酯、正庚烷、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、甲苯和/或兩種或更多種它們的組合的溶劑。例如，在一個實施方案中，溶劑可以是甲苯:正庚烷混合物，其中正庚烷與甲苯的比例為例如約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、約2:1或約1:1。在另一個例子中，溶劑或溶劑/反溶劑體系選自乙酸乙酯:正庚烷、丙酮:正庚烷或甲基乙基酮:正庚烷。反溶劑與溶劑的設(shè)想比例包括，例如約15:1、約14:1、約13:1、約12:1、約11:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、約2:1或約1:1。在一些實施方案中，加熱溶液包括將溶液加熱至約40℃至約60℃，如加熱至約50℃。在另一個實施方案中，調(diào)節(jié)溫度包括將溶液冷卻至約0℃至約10℃，如冷卻至約4℃。在一個實施方案中，調(diào)節(jié)溫度包括將溶液冷卻至約4℃或更低，或冷卻至約2℃至約10℃。此類體系的使用可以含有或不含種晶。例如，設(shè)想的方法也可以包括將現(xiàn)有的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇晶體摻入或種入溶液。在另一個實施方案中，提供了不同結(jié)晶形式的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)，其特征在于粉末X-射線衍射圖在約6.1和18.4或約6.1、12.2、12.8、12.9、18.4、18.6、19.7、20.2、24.1和24.7度的一個或多個2θ位置處具有特征峰(本文稱為“形式C”)。在該語境中的術(shù)語“約”意指例如2θ的度量存在±0.5的不確定性(以2θ表示)，或甚至2θ的度量存在±0.2的不確定性(以2θ表示)。例如，設(shè)想的結(jié)晶形式具有圖14中所示出的粉末X-射線衍射圖。6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的形式C具有在約831、894、1106、1159、1249、1287、1512、1602、1631和1707cm-1中的至少一者處具有特征峰的IR吸收光譜。在該語境中，術(shù)語“約”意指cm-1值可以是變化的，如最多±5cm-1。例如，設(shè)想的結(jié)晶形式的特征在于IR吸收光譜如圖15中所示。6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的設(shè)想結(jié)晶形式C表現(xiàn)出板狀形態(tài)。在一個實施方案中，形式C在例如5℃或環(huán)境溫度下儲存約三天后轉(zhuǎn)變或恢復(fù)為形式A。方法在某些實施方案中，本公開提供治療和/或改善需要其的患者的肥胖癥的方法，該方法通過施用有效量所公開的結(jié)晶化合物，如形式A來進(jìn)行。本文還提供引起需要其的患者體重減輕的方法，其包括施用所公開的結(jié)晶化合物。其他設(shè)想的治療方法包括治療或改善肥胖癥相關(guān)病癥或共病的方法，該方法通過給患者施用本文所公開的結(jié)晶化合物來進(jìn)行。例如，本文設(shè)想了治療需要其的患者的2型糖尿病的方法和/或治療患有糖尿病的患者的其他設(shè)想疾病或病癥的方法?？赏ㄟ^本發(fā)明所公開的化合物治療的示例性共病或其他病癥可包括心臟疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、呼吸障礙、肝臟疾病、骨骼疾病、精神障礙、代謝障礙、代謝障礙和生殖障礙。示例性心臟疾病包括高血壓、血脂異常、缺血性心臟病、心肌病、心肌梗塞、中風(fēng)、靜脈血栓栓塞性疾病和肺性高血壓癥。示例性內(nèi)分泌失調(diào)包括2型糖尿病和成人潛伏性自身免疫性糖尿病。示例性呼吸障礙包括肥胖癥-肺換氣不足綜合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暫停。示例性肝臟疾病為非酒精性脂肪性肝病。示例性骨骼疾病包括背痛和承重關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎。示例性代謝障礙包括普瑞德-威利綜合征和多囊卵巢綜合征。示例性生殖障礙包括性功能障礙、勃起功能障礙、不育癥、產(chǎn)科并發(fā)癥和胎兒畸形。示例性精神障礙包括體重相關(guān)抑郁癥和焦躁不安。具體地講，在某些實施方案中，本公開提供治療上述醫(yī)學(xué)指征的方法，其包括給需要其的患者施用治療有效量的本文所述化合物。在某些其他實施方案中，提供了治療需要其的患者的肥胖癥的方法，其包括皮下施用包含6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式的組合物。肥胖癥或提到的“超重”是指與瘦體重成比例的過量脂肪。過量脂肪積聚與脂肪組織細(xì)胞的大小(肥大)以及數(shù)量(數(shù)量性肥大)的增加相關(guān)。肥胖癥用絕對體重、體重:身高比、皮下脂肪分布以及社會和審美標(biāo)準(zhǔn)來不同地度量。身體脂肪的通用量度是身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。BMI是指體重(以千克表示)與身高(以米表示)的平方的比例。身體質(zhì)量指數(shù)可使用下式中的一者準(zhǔn)確計算：體重(kg)/身高2(m2)(SI)或703×體重(lb)/身高2(英寸2)(US)。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心(U.S.CentersforDiseaseControlandPrevention,CDC)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，并且肥胖成人具有30kg/m2或更高的BMI。40kg/m2或更高的BMI是病態(tài)肥胖或極度肥胖的指示。肥胖癥也可指男性腰圍為約102cm、女性為約88cm的患者。對于兒童，超重和肥胖的定義考慮到年齡和性別對身體脂肪的影響。具有不同遺傳背景的患者可在不同于上述一般準(zhǔn)則的水平上考慮“肥胖”。本文所公開的結(jié)晶化合物可用作藥物或可藥用組合物，如用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式，并且本文所公開的設(shè)想方法可包括腸內(nèi)、腸胃外或局部施用所公開的結(jié)晶化合物，或包含此類公開結(jié)晶化合物或由其形成的組合物。例如，當(dāng)通過某些途徑(如，皮下注射)施用時或在某些制劑中，與不同途徑(如，靜脈注射)或其他制劑，如具有非晶態(tài)形式的制劑相比較，所公開的結(jié)晶形式A能夠控制一種或多種藥代動力學(xué)特性(如，更長或更短的釋放曲線)。在一個實施方案中，所公開的結(jié)晶形式，如形式A可提供一種制劑與另一種之間的基本再現(xiàn)性。組合物本公開的另一個方面提供包含本文所公開的化合物與可藥用載體一起配制的藥物組合物。具體地講，本發(fā)明提供包含本文所公開的化合物與一種或多種可藥用載體一起配制的藥物組合物。這些制劑包括適用于口服、直腸、局部、頰面、眼、腸胃外(如，皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))直腸、陰道或氣溶膠施用的那些制劑，雖然大多數(shù)合適的施用形式在任何指定情況下取決于待治療病癥的程度和嚴(yán)重性，以及所使用的特定化合物的性質(zhì)。例如，所公開的組合物可以單位劑量配制，和/或可配制用于口服或皮下施用。本發(fā)明的示例性藥物組合物可以藥物制劑的形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，該制劑包含一種或多種本發(fā)明的化合物作為活性成分，與適用于外部、腸內(nèi)或腸胃外施用的有機或無機載體或賦形劑混合?；钚猿煞挚梢岳纾c通常用于片劑、球劑、膠囊、栓劑、溶液、乳劑、懸浮液和任何其他適用形式的無毒可藥用載體配混?；钚阅康幕衔镌诩膊∵M(jìn)行或狀態(tài)時以足以產(chǎn)生所需效果的量包含在藥物組合物中。為了制備固體組合物，例如片劑，主要活性成分可與藥物載體，如常規(guī)制片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠以及其他藥物稀釋劑，如水混合，以形成包含本發(fā)明化合物或它們的無毒可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)把這些預(yù)制劑組合物稱為均勻的時，意指活性成分均勻分散在整個組合物中，以使得組合物可輕松地細(xì)分為等效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。在用于口服的固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸、粉末、顆粒劑等等)中，主題組合物與一種或多種可藥用載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或任何以下成分混合：(1)填料或擴充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘結(jié)劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或金合歡膠；(3)濕潤劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(7)潤濕劑，例如乙?；己蛦斡仓岣视王?；(8)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉以及它們的混合物；以及(10)染色劑。就膠囊、片劑和丸劑而言，組合物也可包含緩沖劑。相似類型的固體組合物也可用作軟和硬填充明膠膠囊中的填料，該膠囊使用的賦形劑例如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等等。片劑可通過壓縮或模制制備，任選地含有一種或多種副成分。壓縮片劑可使用粘結(jié)劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。模制的片劑可通過在合適的機械中模制惰性液體稀釋劑潤濕的主題組合物的混合物來制備。片劑和其他固體劑型，例如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑可任選地使用涂層和外殼，例如腸溶涂層和其他制藥領(lǐng)域熟知的涂層獲得或制備。用于吸入或吹入的組合物包括溶于可藥用水性或有機溶劑的溶液和懸浮液，或它們的混合物以及粉末?？诜后w劑型包括可藥用乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除主題組合物之外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體地講，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、環(huán)糊精以及它們的混合物。懸浮液除主題組合物之外，可包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物、膨潤土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠以及它們的混合物。用于直腸或陰道施用的制劑可以栓劑呈現(xiàn)，所述栓劑可通過主題組合物與一種或多種合適的非刺激性賦形劑或載體混合制備，所述賦形劑或載體包括(例如)可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸，并且在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此將在體腔內(nèi)融化并且釋放活性劑。主題組合物的透皮施用劑型包括粉末、噴劑、膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。活性組分可在無菌條件下與可藥用載體，并且與任何必須的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。除主題組合物之外，膏劑、糊劑、霜劑和凝膠可包含賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、有機硅、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或它們的混合物。除主題組合物之外，粉末和噴劑可包含賦形劑，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴劑可另外包含常規(guī)的推進(jìn)劑，例如氯氟烴和揮發(fā)性未取代烴，如丁烷和丙烷。或者，本發(fā)明的組合物和化合物可通過氣溶膠施用。這通過制備包含化合物的水性氣溶膠、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒實現(xiàn)?？墒褂梅撬?如，氟烴推進(jìn)劑)懸浮液?？墒褂寐暡▏婌F器，因為它們使暴露于剪切力的試劑最小化，所述剪切力可導(dǎo)致包含于主題組合物中的化合物降解。通常，水性氣溶膠通過將主題組合物的水溶液或懸浮液與常規(guī)可藥用載體和穩(wěn)定劑一起配制而制備。載體和穩(wěn)定劑根據(jù)特定主題組合物的要求而有差別，但通常包括非離子表面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、無毒蛋白質(zhì)如血清白蛋白、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸例如甘氨酸、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。氣溶膠通常由等滲溶液制備。適用于腸胃外施用的本發(fā)明藥物組合物包含主題組合物與一種或多種可藥用無菌等滲水溶液或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳液或無菌粉末的組合，所述無菌粉末可在使用前復(fù)溶為無菌可注射溶液或分散體，該溶液或分散體可包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、溶質(zhì)，所述溶質(zhì)提供與預(yù)期受試者血液等滲的制劑或懸浮劑或增稠劑?？捎糜诒景l(fā)明的藥物組合物的合適水性和非水性載體的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)及其合適的混合物、植物油例如橄欖油和可注射有機酯例如油酸乙酯和環(huán)糊精?？梢岳缤ㄟ^使用涂層材料，例如卵磷脂，就分散體而言通過維持所需的粒度，以及通過使用表面活性劑來保持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。例如，可碾磨本文提供的結(jié)晶形式，以獲得特定粒度，在至少一些實施方案中，此類結(jié)晶形式在碾磨時可保持基本上穩(wěn)定。例如，本文提供適用于皮下施用的組合物，其包含所公開的結(jié)晶形式的懸浮液。皮下施用優(yōu)于靜脈注射，因為靜脈注射通常需要醫(yī)生探訪，并且更疼更具侵略性。給患者施用時，結(jié)晶化合物的通常劑量可為約1mg至約8mg化合物。在實施方案中，本文公開了從所公開的結(jié)晶形式形成，如通過結(jié)晶形式與賦形劑和/或溶劑的混合形成的可藥用組合物。試劑盒在一個實施方案中，提供了治療肥胖癥或其他設(shè)想疾病的試劑盒。例如，所公開的試劑盒包含所公開的結(jié)晶化合物，如6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式，如形式A，例如其設(shè)置于(如)第一容器中。在一些實施方案中，試劑盒還可包括可藥用賦形劑，其設(shè)置于(如)第二容器中。此類設(shè)想的試劑盒可包括描述從結(jié)晶形式制備適用于給患者施用的藥物組合物的書面說明。例如，書面說明可描述適于患者施用的可藥用形式的制備，所述制備通過例如混合賦形劑和本文所公開的結(jié)晶化合物來進(jìn)行。所公開的試劑盒還可包括書面說明，其描述了給患者施用所得組合物的方式。實施例本文所述的化合物可基于本文包括的教導(dǎo)和本領(lǐng)域已知的合成步驟使用多種方式制備。以下非限制性實施例示出了所公開的本發(fā)明。實施例16-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式A物質(zhì)按如下步驟制備：將大約423mg非晶態(tài)樹膠/油樣6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿化合物溶解于大約6mL二異丙醚(IPE)中。使溶液在環(huán)境溫度(18-22℃)下攪拌大約24小時，期間固體沉淀。所得的固體通過過濾分離，并且在環(huán)境真空下干燥大約4小時(收率35.8％)。對固體晶體(形式A)進(jìn)行X-射線粉末衍射(XRPD)分析。XRPD分析在SiemensD5000上進(jìn)行，在3和30或50°2θ之間掃描樣品。對于樣品<100mg，將大約5mg樣品輕輕壓縮到玻璃基板上面，所述基板插入塑料樣品夾持器。對于樣品>100mg，將大約100mg樣品輕輕壓縮到塑料樣品夾持器中，使得樣品表面為平滑的，并且剛好高于樣品夾持器的水平。然后，將樣品加載到衍射儀，衍射儀以反射模式運行，并且使用以下實驗條件分析，參見下表1。表1XRPD在圖1中示出。特征峰包括下表2中示出的一個或多個峰。表2雙折射的存在通過偏振光顯微鏡(PLM)使用配備有Motic照相機和圖像捕集軟件(MoticImagesPlus2.0)的OlympusBX50F4偏振顯微鏡確定。圖像使用20×物鏡記錄。在每種情況下，將大約1mg樣品置于顯微鏡載玻片上，如圖2中所示出。結(jié)晶化合物也通過差示掃描量熱法來表征。將大約5-10mg樣品稱入鋁DSC盤，用穿孔鋁蓋封閉(非密封)，除非另外指明。然后將樣品盤加載入SeikoDSC6200(配備有冷卻器)，冷卻并且保持在25℃。一旦獲得穩(wěn)定的熱流響應(yīng)，則將樣品和參照以10℃/min的掃描速率加熱至大約280℃，并且監(jiān)測所得的熱流響應(yīng)。氮用作150cm3/min流速的吹掃氣體。每周使用銦參照標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)儀器的溫度和熱流。樣品分析使用MuseMeasurement軟件(版本5.4U)進(jìn)行，其中熱事件的溫度引用為根據(jù)制造商說明測量的起始溫度。結(jié)果在圖3中示出。存在于DSC跡線中的所有吸熱指向朝下方向。同時進(jìn)行熱重/差熱分析(TG/DTA)。將大約5-10mg樣品稱入鋁盤，并且加載到同步熱重/差熱分析儀(TG/DTA)，保持在室溫下。然后將樣品以10℃/min的速率從25℃加熱至280℃，記錄期間樣品重量變化以及任何差熱事件(DTA)。氮用作吹掃氣體，流速為150cm3/min。每月分別使用100mg參照重量和銦參照標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)儀器的重量和溫度。樣品分析使用MuseMeasurement軟件(版本5.4U)進(jìn)行。結(jié)果在圖4中示出。在BrukerAlphaFT-IR光譜儀上進(jìn)行紅外光譜測定。將大約2-20mg物質(zhì)用于分析，樣品為液體或固體。光譜使用以下參數(shù)獲得：分辨率：4cm-1；背景掃描時間：16次掃描；樣品掃描時間：16次掃描；數(shù)據(jù)收集：4000至400cm-1；結(jié)果光譜：透射；軟件：OPUS版本6.5。圖5示出了所制備結(jié)晶化合物的IR光譜。1HNMR在BrukerDPX400NMR光譜儀上進(jìn)行。樣品在氘代DMSO中制備，所制備的濃度在10-20mg/mL之間，光譜在圖6中示出。實施例26-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)的結(jié)晶形式A物質(zhì)按如下步驟濃縮：將二異丙醚(90mL)加入包含11.14g非晶態(tài)樹膠/油樣物質(zhì)的圓底燒瓶(250mL)。然后將燒瓶加熱至50℃，其中冷凝器連接到燒瓶的頸部。這使非晶態(tài)物質(zhì)得以溶解。以大約300rpm攪拌溶液。保持在50℃下五分鐘后，以大約1℃/分鐘的速率冷卻溶液，同時以大約300rpm攪拌。一旦溫度冷卻至46℃，將68.2mg結(jié)晶物質(zhì)加入燒瓶用于接種。在冷卻至大約24℃后，固體開始沉淀出溶液，并且沉淀隨著實驗冷卻至4℃而繼續(xù)。在達(dá)到4℃后，保持該溫度大約5分鐘。然后過濾物質(zhì)并且在過濾器上放置5分鐘干燥。然后將物質(zhì)轉(zhuǎn)移到燒杯，置于真空爐(大約600mbar)中，在環(huán)境溫度(大約20℃)下進(jìn)一步干燥。在真空爐中保留24小時后，對樣品稱重。NMR分析表明干燥24小時后存在大約2％的殘余溶劑。因此，將樣品在真空(大約600mbar)環(huán)境溫度(大約20℃)下再干燥24小時(即總共干燥48小時)。在進(jìn)一步干燥進(jìn)行后，NMR分析未鑒定出殘余溶劑的跡線。收率為80％，HPLC分析表明純度大于99.5％。XPRD在圖7中示出。實施例3按如下步驟進(jìn)行500mg6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇結(jié)晶形式A物質(zhì)的研磨：將來自實施例2結(jié)晶化合物濃縮的樣品(大約500mg)置于研缽(瑪瑙材料，H:35mm、L:77mm)上。然后使用研杵(長度：80mm；研磨直徑：17mm)研磨樣品大約5分鐘。在整個研磨步驟中，使樣品放置大約10秒間歇，以確保不產(chǎn)生大量熱量。PLM表明雙折射物質(zhì)具有約20μm和80μm之間的粒度。XRPD分析表明，物質(zhì)保持高度結(jié)晶，峰位置與未研磨的結(jié)晶物質(zhì)(圖8)一致。實施例46-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)的結(jié)晶形式A物質(zhì)按如下步驟濃縮：20mL圓底燒瓶配備有攪拌棒或機械攪拌器和回流冷凝器(不需要連接至冷水供給的冷凝器；空氣冷卻通常足以用于結(jié)晶目的)。在單獨的小瓶中，將6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(1g)溶解于乙酸乙酯(1mL)。所得的溶液通過PTFE0.2um過濾器使用氮氣壓過濾到前述20mL圓底燒瓶中。小瓶用乙酸乙酯(0.25mL)洗滌，所得的溶液通過相同的PTFE0.2um過濾器使用氮氣壓過濾到包含濾液的燒瓶中。正庚烷(10mL)通過相同的PTFE0.2um過濾器使用氮氣壓過濾到包含濾液的燒瓶中(注：正庚烷加入乙酸乙酯溶液期間觀察到大量沉淀)。所得的混合物緩慢加熱至約50-55℃(注：完全溶解通常見于35-40℃之間)。溶液緩緩冷卻至35℃，在該點處停止攪拌并且加入種晶(1mg、粉末狀)。溶液的內(nèi)溫保持在約35℃3h，無需攪拌(注：如果觀察到大量晶體在燒瓶表面上形成，則施加偶爾短暫(約15分鐘)而強烈的攪拌，以破壞燒瓶表面上的晶體)。使混合物以1℃/小時的速率緩緩冷卻至20℃，而不攪拌或很少攪拌?；旌衔锏膬?nèi)溫保持在約20℃下10-18h。白色針狀晶體產(chǎn)物通過過濾收集，用正庚烷(0.5mL)洗滌，并且在過濾真空條件下干燥約2h。固體收集于預(yù)稱重的培養(yǎng)皿上，覆蓋培養(yǎng)皿并且置于真空爐(21-25℃、20mmHg)中超過18h以得到結(jié)晶形式A(75-80％)。XRPD分析表明物質(zhì)為具有與形式A一致的圖的結(jié)晶。實施例56-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)的結(jié)晶形式A物質(zhì)按如下步驟濃縮：20mL圓底燒瓶配備有攪拌棒或機械攪拌器和回流冷凝器(不需要連接至冷水供給的冷凝器；空氣冷卻通常足以用于結(jié)晶目的)。在單獨的小瓶中，將6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(1g)溶解于乙酸乙酯(1mL)。所得的溶液通過PTFE0.2um過濾器使用氮氣壓過濾到前述20mL圓底燒瓶中。小瓶用乙酸乙酯(0.25mL)洗滌，所得的溶液通過相同的PTFE0.2um過濾器使用氮氣壓過濾到包含濾液的燒瓶中。正庚烷(10mL)通過相同的PTFE0.2um過濾器使用氮氣壓過濾到包含濾液的燒瓶中(注：正庚烷加入乙酸乙酯溶液期間觀察到大量沉淀)。所得的混合物緩慢加熱至約50-55℃(注：完全溶解通常見于35-40℃之間)。溶液緩緩冷卻至25℃，緩緩攪拌保持該溫度3h(注：白色沉淀崩解，可能需要調(diào)節(jié)攪拌速度，以充分混合)?；旌衔锞従徖鋮s至20℃，混合物的內(nèi)溫保持在該溫度下10-18h。白色蓬松固體產(chǎn)物通過過濾收集，用正庚烷(0.5mL)洗滌，并且在過濾真空條件下干燥約2h。固體收集于預(yù)稱重的培養(yǎng)皿上，覆蓋培養(yǎng)皿并且置于真空爐(21-25℃、20mmHg)中超過18h以得到結(jié)晶形式A(75-80％)。XRPD分析表明物質(zhì)為具有與形式A一致的圖的結(jié)晶。實施例66-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)的結(jié)晶形式A物質(zhì)按如下步驟濃縮：20mL圓底燒瓶配備有攪拌棒或機械攪拌器和回流冷凝器(不需要連接至冷水供給的冷凝器；空氣冷卻通常足以用于結(jié)晶目的)。在單獨的小瓶中，將6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(1g)溶解于甲苯(約1mL)。所得的溶液通過PTFE0.2um過濾器使用氮氣壓過濾到前述20mL圓底燒瓶中。小瓶用甲苯(溫暖或室溫，0.25mL)洗滌，所得的溶液通過相同的PTFE0.2um過濾器使用氮氣壓過濾到包含濾液的燒瓶中。正庚烷(5mL)通過相同的PTFE0.2um過濾器使用氮氣壓過濾到包含濾液的燒瓶中(注：正庚烷加入甲苯溶液期間觀察到大量沉淀)。所得的混合物緩慢加熱至約50-55℃(注：完全溶解通常見于35-40℃之間)。溶液緩緩冷卻至28℃，期間加入種晶(1mg、粉末狀)。溶液的內(nèi)溫保持在約28℃3h，無需攪拌(注：如果觀察到大量晶體在燒瓶表面上形成，則施加偶爾短暫(約15分鐘)而強烈的攪拌，以破壞燒瓶表面上的晶體)。使混合物以1℃/小時的速率緩緩冷卻至20℃，而不攪拌或很少攪拌。混合物的內(nèi)溫保持在約20℃下10-18h。白色棒狀晶體產(chǎn)物通過過濾收集，用正庚烷(0.5mL)洗滌，并且在過濾真空條件下干燥約2h。固體收集于預(yù)稱重的培養(yǎng)皿上，覆蓋培養(yǎng)皿并且置于真空爐(21-25℃、20mmHg)中超過18h以得到結(jié)晶形式A(65-75％)。XRPD分析表明物質(zhì)為具有與形式A一致的圖的結(jié)晶。實施例7將6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)的結(jié)晶形式按如下步驟濃縮：將來自三個不同容器的非晶態(tài)樹膠/油樣游離堿物質(zhì)合并到500mL圓底燒瓶中，如表3中所示：表3在每個容器中初始加入二異丙醚后，將三個小瓶加熱至50℃，同時以大約300rpm攪拌，保持在該溫度下直到所出現(xiàn)的大量物質(zhì)溶解。任何將每個容器的溶液轉(zhuǎn)移到500mL圓底燒瓶中。然后向每個容器中第二次加入二異丙醚，以溶解剩余物質(zhì)，并且洗滌容器，收集至500mL圓底燒瓶中。在來自三個容器的物質(zhì)合并后，500mL圓底燒瓶包含大約28.56g物質(zhì)，溶解于大約185mL二異丙醚中。然后將燒瓶加熱至50℃，同時以大約300rpm攪拌，并且保持在該溫度下大約10分鐘。這使得所有物質(zhì)完全溶解。保持在50℃下10分鐘后，將溶液以大約1℃/分鐘的速率冷卻，同時以大約300rpm攪拌。一旦溫度冷卻至30℃，則將例如實施例1中制備14.8mg結(jié)晶物質(zhì)加入燒瓶接種(晶種物質(zhì)在加入燒瓶作為晶種前，使用瑪瑙研缽和研杵研磨大約1分鐘)。繼續(xù)冷卻至4℃，固體沉淀出溶液，得到稠漿液。將燒瓶再保持在4℃下一小時，同時以大約300rpm攪拌。然后過濾物質(zhì)并且在過濾器上放置大約10分鐘干燥。然后將物質(zhì)轉(zhuǎn)移到燒杯，置于真空爐(大約600mbar)中，在環(huán)境溫度(大約20℃)下進(jìn)一步干燥。保留在真空爐中48小時后，對樣品稱重。1HNMR分析表明干燥48小時后存在大約2.4％的殘余溶劑。因此，將樣品在真空(大約600mbar)、室溫(大約20℃)下再干燥3天(即總共干燥5天)。在進(jìn)一步干燥進(jìn)行后，1HNMR分析表明存在1.13％的殘余溶劑。然后，將樣品在真空(大約600mbar)、30℃下再干燥3.5天(即總共干燥8.5天)。然后進(jìn)行1HNMR分析，未鑒定出殘余溶劑的跡線。HPLC分析表明純度大于99.5％。XPRD在圖9中示出。實施例86-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式按如下步驟從煙曲霉醇濃縮：在5L玻璃反應(yīng)器中，室溫下將甲苯(1.5L)、煙曲霉醇(300g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC；375g(87.9％))、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP；261g)和4-[(2-N,N-二甲基氨基)乙氧基]肉桂酸(501g)按該順序加入反應(yīng)器?；旌衔飶?0℃加熱至約45-58℃達(dá)30分鐘，在該溫度下再攪拌1-3h直到反應(yīng)完成。反應(yīng)完成通過薄層色譜法(二氯甲烷:甲醇(4:1)、二氧化硅底片、茴香醛顯像)監(jiān)測，結(jié)果存在的煙曲霉醇少于1％(注：反應(yīng)通常需要2-3h完成)。在反應(yīng)確認(rèn)完成后，將混合物冷卻至20-25℃達(dá)35分鐘，加入甲苯(1.5L)。所得的混合物通過硅藻土片(300g)過濾移除所有未溶解的物質(zhì)，并且用甲苯(3.0L)洗滌硅藻土片。通過HPLC定量分析合并的濾液(6.85L)(預(yù)計520g(97％)所需產(chǎn)物存在于過濾溶液中)。甲苯濾液用pH4.0-4.5、250mM乙酸銨緩沖溶液洗滌(2次洗滌、每次洗滌4.5L)。乙酸銨緩沖溶液通過將乙酸銨(174g)溶解于純凈水(9L)中，加入乙酸(283g)調(diào)節(jié)pH來制備。確認(rèn)移除大多數(shù)DMAP和肉桂酸后(薄層色譜分析(二氯甲烷:甲醇(4:1)、茴香醛顯像))，用5％NaHCO3(1.5L)和純凈水(1.5L)洗滌有機相。進(jìn)行HPLC分析，未檢測到DMAP。將活性炭(30g，NucharSA-20)加入甲苯溶液，并且攪拌混合物20分鐘。通過硅藻土墊(300g)過濾懸浮液20分鐘移除活性炭，過濾溶液通過0.2um過濾器(Waters，目錄No.186003524)再過濾20分鐘。甲苯溶液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空(浴溫＝35-40℃，15-25mbar)濃縮，對濃縮物進(jìn)行1HNMR確定殘余的甲苯為15.3％。向濃縮物加入正庚烷(1.0L)，將所得的混合物再次真空(浴溫＝35-40℃，15-25mbar)濃縮25分鐘(產(chǎn)物變?yōu)閴K狀固體)。1HNMR分析確定濃縮物中殘余的甲苯為0％。向該濃縮物加入甲苯(0.3L，通過0.2um過濾器過濾)和正庚烷(1.2L，通過0.2um過濾器過濾)，所得的混合物緩緩加熱至40-51℃達(dá)40分鐘，使固體完全溶解?；旌衔锞従徖鋮s至25-36℃，加入45mg形式A種晶?；旌衔锉３衷谑覝叵?0-25小時，無需攪拌。產(chǎn)物通過過濾收集，濾餅用正庚烷(300mL，0.2um過濾)洗滌，在28-30℃之間真空(0.2-0.3英寸Hg柱)下干燥24小時，得到6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式(375g、70.6％)，HPLC純度為98-99％(濃縮濾液得到過濾濃縮物(117g)，HPLC分析表明具有80.9％的純度)。XRPD分析表明物質(zhì)為具有與形式A一致的圖的結(jié)晶。實施例96-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿)結(jié)晶形式的重晶體按如下步驟進(jìn)行：將結(jié)晶6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(游離堿；19g)加入250mL圓底燒瓶。加入甲苯(大約19mL)，反應(yīng)在電爐磁力攪拌器(含加熱套膜)上緩緩加熱(大約1℃/分鐘)至大約55℃，同時在大約150rpm下攪拌(橢圓磁力攪拌棒，長度：2.5cm)。在溶解完成后，緩緩加入庚烷(大約171mL，預(yù)熱至大約55℃)，固體物質(zhì)開始立即沉淀出溶液。在10分鐘攪拌后，沉淀的固體溶解，但存在少量黃色樹膠。溶液轉(zhuǎn)移到不同的圓底燒瓶(250mL，預(yù)熱至大約55℃)中，以便除去樹膠。使轉(zhuǎn)移的溶液在新燒瓶中緩緩攪拌(大約150rpm)大約5分鐘，然后關(guān)閉電爐，讓反應(yīng)從55℃自然冷卻到環(huán)境(大約22℃)。固體物質(zhì)在大約28℃下從溶液結(jié)晶。冷卻至環(huán)境(大約22℃)后，繼續(xù)緩緩攪拌(大約150rpm)漿液3小時。3小時后，固體使用布氏漏斗(直徑：7.7cm)和連接到小隔膜泵的布氏過濾燒瓶(500mL)過濾。過濾器中使用雙層濾紙(濾紙直徑5.5cm)。使物質(zhì)在過濾器上干燥大約10分鐘。然后將固體物質(zhì)置于大表面積(直徑14cm)結(jié)晶盤上，在Gallenkamp真空爐中，真空(壓力大約25mbar，絕對壓力讀數(shù))環(huán)境溫度(大約22℃)下干燥大約七天，得到6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式(大約15.1g、79.4％)。XRPD分析表明物質(zhì)為具有與形式A一致的圖的結(jié)晶。實施例10適用于X-射線測定的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(形式A)結(jié)晶物質(zhì)利用溶劑-反溶劑通過如下蒸氣擴散法制備：濃度為100mg/mL的形式A過濾溶液通過如下步驟制備：在適量甲基叔丁基醚中環(huán)境溫度下攪拌形式A(參見圖10和11)的樣品，然后將溶液通過0.7μm玻璃纖維過濾器過濾至1.2mL鑲嵌小瓶。此時，過濾溶液暴露于戊烷蒸氣中，形成結(jié)晶物質(zhì)，將該物質(zhì)用于單晶結(jié)構(gòu)測定。單晶結(jié)構(gòu)測定步驟按如下進(jìn)行：將形式A的單晶樣品載入Mitegen聚酰亞胺顯微載片，其中具有少量ParatoneN油。所有X-射線測量在Bruker-NoniusKappaAxisX8Apex2衍射儀上-163℃的溫度下進(jìn)行。單位晶胞尺寸從9994次反射的對稱約束擬合確定，其中4.76°<2θ<55.5°。數(shù)據(jù)收集策略為多次ω和掃描，其收集最多59.34°(2θ)的數(shù)據(jù)?？蚣苷鲜褂肧AINT(Bruker-Nonius，SAINT版本2009.9，2009年，Bruker-Nonius,Madison,WI53711,USA)進(jìn)行。所得的原始數(shù)據(jù)使用SADABS(Bruker-Nonius，SADABS版本2009.9，2009年，Bruker-Nonius,Madison,WI)通過對稱等效數(shù)據(jù)的多次掃描平均進(jìn)行換算和吸收糾正。晶體結(jié)構(gòu)使用XS程序(Bruker-AXS，XS版本2009.9，2009年，Bruker-AXS,Madison,WI53711,USA))通過直接法解析。所有非氫原子從初始溶液獲得。氫原子在理想位置引入，置于母原子上。C3原子位點在2個位置上是無序的。供選擇的位置指定為C3'。初期位置的歸一化占有精煉為0.698(10)的值。衍射數(shù)據(jù)不能確定絕對結(jié)構(gòu)。設(shè)置C14的絕對構(gòu)型為絕對構(gòu)型(R)，對應(yīng)的原子(C6)在煙曲霉素的結(jié)構(gòu)中報告(Halász,J.et.al.Tetrahedron,2000,56，10081)。所有其他立構(gòu)中心相對于其分配設(shè)置。結(jié)構(gòu)模型使用基于F2的全矩陣最小二乘法與數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。計算結(jié)構(gòu)因子包括在常規(guī)制表的不規(guī)則分散糾正內(nèi)。結(jié)構(gòu)使用得自SHELXTL(Bruker-AXS，XL版本2009.9，2009年，Bruker-AXS,Madison,WI53711,USA)的XL程序精煉，圖形使用NRCVAX晶體圖像程序套件生成。單晶測定的ORTEP圖在圖12A中示出。晶體數(shù)據(jù)的匯總在下表5中示出。表5圖12A的ORETP圖的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)在圖12C中示出。形式A在室溫下的X-射線衍射圖以及從110K下獲得的單晶數(shù)據(jù)計算的圖的比較在圖12B中示出。實施例116-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式C物質(zhì)按如下步驟制備：非晶態(tài)物質(zhì)通過將6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇(20mg)溶解于甲醇(0.5mL)中，并且使所得的溶液置于離心蒸發(fā)器中4h來制備?？墒褂美庾V檢測非晶相，其中非晶態(tài)物質(zhì)在1633和1707cm-1處顯示出特征峰，而形式A在1627和1700cm-1處顯示出相關(guān)峰。6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇非晶態(tài)物質(zhì)的樣品暴露于環(huán)境溫度下的純?nèi)纫彝檎魵庵小７蔷B(tài)形式容易潮解。潮解的樣品保存于冷凍環(huán)境中，并且使用Genevac離心蒸發(fā)器蒸發(fā)至干燥。然后密封樣品，浸入干冰中大約15分鐘，并且保存于冷凍機中(大約25℃)。在保存于冷凍機期間(-20℃，9天)樣品仍為玻璃態(tài)，然后保存于5℃下(9天)，得到結(jié)晶形式C(參見圖13的顯微圖)。部分形式C樣品的留在環(huán)境溫度下。環(huán)境溫度下的樣品以及保存在5℃下的樣品三天后轉(zhuǎn)化為形式A。觀察到形式C相對于形式A呈亞穩(wěn)態(tài)。對固體晶體(形式C)進(jìn)行X-射線粉末衍射(XRPD)分析。XRPD分析在具有HI-STARGADDS檢測器的BrukerD8Discovery衍射儀上或Si零背景晶片上的PANalyticalX’PertPro衍射儀上進(jìn)行。所有衍射圖使用單色CuKα(45kV/40mA)輻射收集，步長為0.02°2θ。XRPD在圖14中示出。形式C的XRPD圖不顯示出任何形式A特征峰，被認(rèn)為是純相。XRPD特征峰包括下表4中示出的一個或多個峰。表4紅外光譜測定在配備有DTGS檢測器和Durascope的Nicolet6700光譜儀(ThermoElectron)上進(jìn)行。光譜使用以下參數(shù)獲得：4cm-1分辨率、64次掃描，使用Happ-Genzel切趾功能和2級零填充。圖15示出了所制備的結(jié)晶形式C化合物的IR光譜。如圖15中所示出，形式C的IR光譜示出了相對于形式A的峰漂移。例如，在羰基區(qū)域中，形式C示出了1707cm-1處的峰，而形式A示出了1700cm-1處的對應(yīng)峰。在另一個例子中，形式C示出了894cm-1處的峰，而形式A在指紋區(qū)域中未顯示出類似峰。IR特征峰包括下表5中示出的一個或多個峰。表5FT-IR吸收帶，cm-111591602170715121249831128711061631894拉曼光譜利用配備有1064nmNd：YVO4激發(fā)激光器、InGaAs和液態(tài)-N2冷卻Ge檢測器和MicroStage的NicoletNXR9650或NXR960光譜儀(ThermoElectron)進(jìn)行。所有光譜在4cm-1分辨率下，64-128次掃描，使用Happ-Genzel切趾功能和2級零填充獲得。以引用的方式并入本文涉及的所有公開和專利，包括下文列出的那些條目，據(jù)此出于所有目的全文以引用方式并入，正如每個單獨公開或?qū)＠唧w地和單獨地以引用方式并入。如發(fā)生矛盾，本發(fā)明包括其中所有定義將處于支配地位。等同物雖然討論了主題發(fā)明的具體實施方案，但上述說明書是示例性的而非限制性的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在查看本說明書時，本發(fā)明的多個變型形式將顯而易見。本發(fā)明的全部領(lǐng)域應(yīng)通過參考連同它們等同物的全部領(lǐng)域的權(quán)利要求書，以及連同此類變型形式的說明書確定。除非另外指明，說明書和權(quán)利要求書中所用的表示成分、反應(yīng)條件等等數(shù)量的所有數(shù)字應(yīng)理解為在所有情況下以術(shù)語“約”修飾。因此，除非有相反的說明，本說明書和所附權(quán)利要求中示出的數(shù)值參數(shù)為近似值，可根據(jù)試圖通過本發(fā)明獲得的所需特性而變化。1.一種6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式，其特征在于粉末X-射線衍射圖在約13.3度的2θ處具有特征峰。2.根據(jù)段落1所述的結(jié)晶形式，其特征在于粉末X-射線衍射圖在約13.3、17.4和19.9的2θ角處具有特征峰。3.根據(jù)段落2所述的結(jié)晶形式，其特征在于粉末X-射線衍射圖在約7.1、13.3、16.3、17.4、18.6、19.4和19.9度的2θ處具有特征峰。4.根據(jù)段落3所述的結(jié)晶形式，其特征在于粉末X-射線衍射圖在5.2、7.1、10.4、13.3、14.2、16.3、17.4、18.6、19.4和19.9度的2θ處具有特征峰。5.根據(jù)段落1-4中任一項所述的結(jié)晶形式，包括圖1中示出的粉末X-射線衍射圖。6.根據(jù)段落1-5中任一項所述的結(jié)晶形式，其中所述粉末X-射線衍射圖使用CuKα輻射獲得。7.一種6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇游離堿的結(jié)晶形式，具有P212121空間群。8.根據(jù)段落1-7中任一項所述的結(jié)晶形式，具有基本上與圖6中所示出的圖一致的1HNMR光譜，其中所述結(jié)晶形式在溶液中。9.一種制備根據(jù)段落1-8中任一項所述的結(jié)晶形式的方法，所述方法包括：a)制備溶于溶劑的6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇溶液；b)加熱所述溶液以完全溶解所述6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇；c)調(diào)節(jié)溫度以使得固體從所述溶液中沉淀出來；以及d)分離6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的所述結(jié)晶形式。10.根據(jù)段落9所述的方法，其中所述溶劑是二異丙醚。11.根據(jù)段落9所述的方法，其中所述溶劑包含甲苯。12.根據(jù)段落9或11所述的方法，其中所述溶劑包含正庚烷。13.根據(jù)段落9所述的方法，其中所述溶劑包含甲苯:正庚烷混合物。14.根據(jù)段落13所述的方法，其中正庚烷與甲苯的比例為約4:1。15.根據(jù)段落9-14中任一項所述的方法，其中加熱所述溶液包括將所述溶液加熱至約40℃至約60℃。16.根據(jù)段落9-15中任一項所述的方法，其中加熱所述溶液包括將所述溶液加熱至約50℃。17.根據(jù)段落9-16中任一項所述的方法，其中調(diào)節(jié)溫度包括將所述溶液冷卻至約4℃或更低，或冷卻至約2℃至約10℃。18.一種包含根據(jù)段落1-8中任一項所述的結(jié)晶形式和可藥用賦形劑的藥物組合物。19.根據(jù)段落18所述的藥物組合物，其中所述組合物為用于皮下注射的懸浮液制劑。20.一種包含至少可檢測量的根據(jù)段落1-8中任一項所述的結(jié)晶形式的藥物。21.一種治療需要其的患者的肥胖癥的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)段落1-8中任一項所述的結(jié)晶形式。22.一種治療需要其的患者的肥胖癥的方法，所述方法包括：皮下施用包含6-O-(4-二甲基氨基乙氧基)肉桂酰煙曲霉醇的結(jié)晶形式的組合物。23.一種包含根據(jù)段落1所述的結(jié)晶形式的試劑盒。24.根據(jù)段落23所述的試劑盒，還包括描述從所述結(jié)晶形式制備適用于給患者施用的藥物組合物的書面說明。25.根據(jù)段落23所述的試劑盒，還包括描述給所述患者施用所得組合物的方式的書面說明。26.根據(jù)段落23-25中任一項所述的試劑盒，還包括可藥用賦形劑。27.一種由根據(jù)段落1所述的結(jié)晶形式形成的可藥用組合物。當(dāng)前第1頁1 2 3