一種普拉克索雜質(zhì)B的合成方法與流程

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本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種普拉克索雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸普拉克索化學(xué)名為(S)-2-氨基-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽，英文名為Pramipexole dihydrochloride，為新一代非麥角堿類D2和D3多巴胺受體激動(dòng)劑。鹽酸普拉克索是由德國(guó)柏林格英格翰公司開(kāi)發(fā)，于1997年5月通過(guò)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名Mirapex。

(S)-N²,N⁶-二丙基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二胺是鹽酸普拉克索成品中所含的一個(gè)雜質(zhì)之一，稱為普拉克索雜質(zhì)B，CAS號(hào)為1246815-83-7，結(jié)構(gòu)式如下：

普拉克索雜質(zhì)B作為普拉克索的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)用對(duì)照品，用于普拉克索及其相關(guān)制劑的質(zhì)量控制應(yīng)用，控制普拉克索原料藥或者其制劑的純度?，F(xiàn)有專利和文獻(xiàn)對(duì)普拉克索雜質(zhì)B的合成方法還未見(jiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種普拉克索雜質(zhì)B的合成方法，以填補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于普拉克索雜質(zhì)B合成方法的空白。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的普拉克索雜質(zhì)B的合成路線如下：

第一步：在有機(jī)溶劑中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑、堿、丙酸酐和DMAP，合成(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺；

第二步：將第一步反應(yīng)得到的(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺加入到有機(jī)溶劑和還原體系中，反應(yīng)得(S)-N²,N⁶-二丙基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二胺，即普拉克索雜質(zhì)B。

作為優(yōu)選，第一步中所述的堿為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鈉、氫氧化鈉等；第一步和第二步中所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、DMF、DMSO等。

作為優(yōu)選，第一步中所述(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑、堿、丙酸酐和DMAP的摩爾比為1:(1-5):(2-4):(0.01-0.2)。

作為優(yōu)選，所述第一步反應(yīng)的合成條件為體系升溫至回流1-5小時(shí)。

作為優(yōu)選，所述第一步還包括(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的純化工藝，具體如下：將反應(yīng)完畢后的體系濃縮至干，加入質(zhì)量比為1:(3-5)的水和乙酸乙酯，劇烈攪拌2-5小時(shí)，過(guò)濾，用少許水和乙酸乙酯洗滌濾餅，將所得固體在50-80℃干燥至恒重。

作為優(yōu)選，第二步中所述的還原體系為硼氫化物/單質(zhì)碘、LiAlH₄、BH₃-THF等。

作為進(jìn)一步優(yōu)選，第二步中所述的還原體系為硼氫化物/單質(zhì)碘，(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺、硼氫化物和單質(zhì)碘的摩爾比為1:(3-7):(1-4)，還原的工藝條件為室溫下在有機(jī)溶劑中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺、硼氫化物，加完后將反應(yīng)體系冷卻至0-5℃，緩慢滴加溶解在有機(jī)溶劑中的單質(zhì)碘，滴加完畢之后室溫?cái)嚢?0-50分鐘，再升溫至回流20-50小時(shí)。

作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述硼氫化物為L(zhǎng)iBH₄、NaBH₄或KBH₄。

作為進(jìn)一步優(yōu)選，第二步中所述的還原體系為L(zhǎng)iAlH₄、BH₃-THF等，所述(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺和還原體系之間的摩爾比為1:(3-7)，還原的工藝條件為室溫下在有機(jī)溶劑中加入(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺和還原體系，加完后室溫?cái)嚢?0-50分鐘，再升溫至回流20-50小時(shí)。

作為優(yōu)選，所述第二步還包括普拉克索雜質(zhì)B的純化工藝，具體如下：將還原反應(yīng)完畢后的體系冷卻至室溫，滴加飽和亞硫酸鈉水溶液至反應(yīng)體系呈無(wú)色透明狀，再滴加5mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值2-3，減壓濃縮至干；加入純化水溶解，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值11-12，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮至干；所得固體用柱層析法進(jìn)行純化，純化用洗脫劑采用體積比為30:1的二氯甲烷和甲醇的混合試劑。

本發(fā)明普拉克索雜質(zhì)B的合成方法，工藝路線簡(jiǎn)單，操作方便，合成的普拉克索雜質(zhì)B可作為普拉克索的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)用對(duì)照品，用于普拉克索及其相關(guān)制劑的質(zhì)量控制的應(yīng)用，控制普拉克索原料藥或者其制劑的純度。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

第一步：(S)-N,N'-(4,5,6,7-四氫苯并噻唑-2,6-二基)二丙酰胺的合成

室溫下，在四氫呋喃(50mL)中加入(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑(5.00g,29.54mmol)、三乙胺(8.97g,88.63mmol)、丙酸酐(9.61g,73.86mmol)和DMAP(361mg,2.95mmol)。加完后體系升溫回流2小時(shí)。TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)體系濃縮至干，加入10g水和40g乙酸乙酯，劇烈攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，用少許水和乙酸乙酯洗滌濾餅。將所得固體轉(zhuǎn)移至鼓風(fēng)箱中60℃干燥至恒重，得4.3g，收率51％。