本發(fā)明屬于化工合成領(lǐng)域，具體涉及一種利用微通道反應(yīng)裝置酯化2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物的方法。

背景技術(shù)：

已知噁唑啉環(huán)組分存在于某些具有生物活性的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中。類似2-(4,5-二氫噁唑)苯酚的結(jié)構(gòu)在一些藥物的母體結(jié)構(gòu)中也比較常見，通過對(duì)此結(jié)構(gòu)進(jìn)行基團(tuán)修飾對(duì)藥物的水溶性，脂溶性等進(jìn)行改進(jìn)從而使其在體內(nèi)活性提高。結(jié)構(gòu)中酚羥基通常都是結(jié)構(gòu)修飾的首選位點(diǎn)，而對(duì)酚羥基的修飾最簡單的便是進(jìn)行酯化。目前對(duì)酚羥基的酯化主要有以下的一些方法：

(1)羧酸法：羧酸與酚羥基作用成酯的反應(yīng)是雙分子的平衡可逆反應(yīng)，雖然可以經(jīng)過加熱和縛酸劑的作用提高反應(yīng)速率，但不能提高平衡轉(zhuǎn)化率。由于酚羥基的酯化反應(yīng)活性較弱，此法較難獲得高產(chǎn)率的酯化產(chǎn)物。而且反應(yīng)中所采用的縛酸劑多為強(qiáng)酸或強(qiáng)堿使得反應(yīng)較不安全，同時(shí)反應(yīng)中也會(huì)放出大量的熱量導(dǎo)致成酯后又發(fā)生分解。對(duì)酚羥基的酯化此法缺陷較多，產(chǎn)率較低。

(2)羧酸酐法：羧酸酐是比羧酸反應(yīng)活性更強(qiáng)的酯化試劑，反映在少量酸或堿的催化下進(jìn)行。常用的縛酸劑有濃硫酸，對(duì)甲苯磺酸，高氯酸，氯化鋅，無水乙酸鈉，吡啶以及二甲基苯胺等。此法酸酐在反應(yīng)后生成羧酸不會(huì)造成酯化產(chǎn)物的分解，反應(yīng)較為完全，適用于較難反應(yīng)的酚類化合物以及空間阻礙較大的醇的直接酯化。

(3)酰氯法：酰氯的酯化能力相比于酸酐更強(qiáng)，用酰氯作酯化試劑，酯化反應(yīng)極易進(jìn)行，對(duì)于酚類化合物以及空間阻礙較大的醇的酯化更為適合。反應(yīng)常采用吡啶，三乙胺等有機(jī)堿或無水碳酸鈉等無機(jī)弱堿作縛酸劑，而且反應(yīng)是不可逆的。缺點(diǎn)在于酰氯反應(yīng)活性較高，易產(chǎn)生多種副反應(yīng)如氯化，脫水和異構(gòu)化等。

(4)酯交換法：酯交換，是指在反應(yīng)過程中原料酯與另一種參加反應(yīng)的反應(yīng)劑間發(fā)生了烷氧基或烷基的交換，從而形成新的酯的過程。主要有酯酸交換，酯醇交換，酯酯交換三種形式。適用于酸對(duì)醇進(jìn)行直接酯化不易取得良好的酯化效果的反應(yīng)。

(5)腈的醇解：在硫酸或氯化氫的作用下，腈與醇共熱直接成為酯，但是底物中腈的引入有時(shí)需要使用到劇毒的腈化試劑，安全性差。

因此有必要發(fā)展更高效安全的酯化2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題提供一種微通道反應(yīng)器中酚羥基酯化的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的對(duì)反應(yīng)器的設(shè)計(jì)要求高，能耗大，選擇性不好等問題。

為解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種利用微通道反應(yīng)裝置酯化2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物的方法，包括如下步驟：

(1)將2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物I與縛酸劑溶于溶劑中制得均相溶液A；

(2)將化合物II溶于溶劑制得均相溶液B；

(3)將步驟(1)制得的均相溶液A和步驟(2)制得的均相溶液B分別泵入微反應(yīng)裝置，在微反應(yīng)裝置的微混合器中混合后，通入微反應(yīng)裝置的微通道反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)；

(4)收集步驟(3)中所述微反應(yīng)裝置的流出液，既得化合物III；

其中，R₁、R₂、R₃、R₄分別獨(dú)立的為H、烷基、酯基、鹵素、苯基中的任意一種。

步驟(1)中，所述均相溶液A中，所述2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物I的摩爾濃度為0.5～0.75mol/L，所述2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物I和所述縛酸劑的摩爾比為1.0～1.5：1.0～2.0。

步驟(2)中，所述均相溶液B中，化合物II的摩爾濃度為0.5～0.75mol/L。

步驟(1)和(2)中，所述溶劑各自獨(dú)立的選自乙酸乙酯，二氯甲烷，無水四氫呋喃，甲苯的一種或多種。

優(yōu)選的，步驟(1)和(2)中，使用同種溶劑。

步驟(1)中，所述的縛酸劑選自三乙胺，吡啶，二甲基苯胺中的一種或多種。

步驟(3)中，所述均相溶液A和B泵入所述微反應(yīng)裝置的流速均為0.01-10mL/min，優(yōu)選為0.4～0.6mL/min，混合溶液在所述微反應(yīng)裝置的微反應(yīng)器中的流速為均相溶液A和B泵入所述微反應(yīng)裝置的流速的加和，所述反應(yīng)溫度為25～45℃。泵入所述微反應(yīng)裝置的2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物I和化合物II的摩爾比為1.0～1.5:1.0～1.5。

所述微反應(yīng)裝置包括：第一進(jìn)料泵、第二進(jìn)料泵、微混合器、微通道反應(yīng)器和接收器，其中第一進(jìn)料泵和第二進(jìn)料泵以并聯(lián)方式連接到微混合器上，微混合器、微通道反應(yīng)器和接收器以串聯(lián)方式連接，所述連接為通過管道連接。

所述的微通道反應(yīng)器的尺寸內(nèi)徑為0.1～2mm，長度為0.5～40m。

所述微混合器為Y型、T型或J型中的任一種，即所述微混合器的進(jìn)料口連有兩個(gè)料液進(jìn)口。

優(yōu)選的，所述R₁、R₂、R₃、R₄各自獨(dú)立的選自H、取代或非取代的C1～C6烷基，鹵素中的任意一種。

更優(yōu)選的，所述R₁選自H、甲基、氯或溴；所述R₄選自H、甲基、氟、氯或溴。

最優(yōu)選的，所述2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物I選自2-(4,5-二氫噁唑)苯酚、2-(4,5-二氫噁唑)-4-甲基-苯酚、2-(4,5-二氫噁唑)-5-氯-苯酚或2-(4,5-二氫噁唑)-5-溴-苯酚；所述化合物II選自苯甲酰氯、間溴苯甲酰氯、間氟苯甲酰氯或間甲基苯甲酰氯。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有如下優(yōu)勢(shì)：

(1)本發(fā)明通過使用微反應(yīng)器來制備2-(4,5-二氫噁唑)苯酚及其衍生物的酚羥基酯化的產(chǎn)物，相比于普通反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間縮短，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率提高，產(chǎn)品穩(wěn)定且有利于放大生產(chǎn)，操作簡單，反應(yīng)溫度低，安全性高，可以有效克服傳統(tǒng)反應(yīng)釜的缺點(diǎn)。

(2)本發(fā)明通過利用苯甲酰氯或其衍生物作為酯化試劑，反應(yīng)活性高于一般的酯化試劑，使的反應(yīng)周期大大減少，反應(yīng)更加完全。

(3)本發(fā)明通過微反應(yīng)器的使用可以很好地避免苯環(huán)上傅克?；狈磻?yīng)的發(fā)生，從而提高反應(yīng)的選擇性，使得反應(yīng)最大限度的生成酯化產(chǎn)物。

(4)本發(fā)明的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率為87％～95％，產(chǎn)率達(dá)到69％～93％。

有益效果：本發(fā)明方法具有反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、目標(biāo)產(chǎn)物選擇性較好的特點(diǎn)，與反應(yīng)釜中的反應(yīng)相比，可以較好防止苯環(huán)上傅克?；磻?yīng)的發(fā)生。

附圖說明

圖1為本發(fā)明反應(yīng)裝置和流程示意圖，其中1為第一進(jìn)料泵、2為第二進(jìn)料泵、3為微混合器、4為微通道反應(yīng)器、5為接收器。

具體實(shí)施方式

根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。

實(shí)施例轉(zhuǎn)化率通過HPLC測(cè)得，數(shù)據(jù)見表1。

實(shí)施例1

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水二氯甲烷(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水二氯甲烷溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為72％。

實(shí)施例2

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用乙酸乙酯(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)乙酸乙酯溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為67％。

實(shí)施例3

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用甲苯(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)甲苯溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為69％。

實(shí)施例4

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用乙腈(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)乙腈溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為75％。

實(shí)施例5

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為83％。

實(shí)施例6

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在35℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為78％。

實(shí)施例7

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在45℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為75％。

實(shí)施例8

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑吡啶(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為73％。

實(shí)施例9

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑二甲基苯胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為71％。

實(shí)施例10

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.5mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.0mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為20min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為87％。

實(shí)施例11

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為91％。

實(shí)施例12

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過T型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為90％。

實(shí)施例13

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過J型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為88％。

實(shí)施例14

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(5mmol，1equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為77％。

實(shí)施例15

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(10mmol，2equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為93％。

實(shí)施例16

稱取2-(4,5-二氫噁唑)-4-甲基-苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為91％。

實(shí)施例17

稱取2-(4,5-二氫噁唑)-5-氯-苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為89％。

實(shí)施例18

稱取2-(4,5-二氫噁唑)-5-溴-苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為92％。

實(shí)施例19

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。間溴苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為93％。

實(shí)施例20

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。間氟苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為91％。

實(shí)施例21

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。間甲基苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.4mL/min，微反應(yīng)器的流速為0.8mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為25min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為90％。

實(shí)施例22

稱取2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(7.5mmol,1.0equiv)和縛酸劑三乙胺(7.5mmol，1equiv)，用無水四氫呋喃(10mL)溶解并裝載在注射器a中。苯甲酰氯(7.5mmol,1.0equiv)用(10mL)無水四氫呋喃溶解并裝載在注射器b中。a和b中的反應(yīng)液通過Y型混合器進(jìn)入盤管內(nèi)徑為0.5mm的反應(yīng)器中，注射器a與b的流速分別為0.6mL/min，微反應(yīng)器的流速為1.2mL/min，反應(yīng)溫度控制在25℃，停留時(shí)間為17min，通過TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展開)。100mL飽和NaHCO₃(aq)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為85％。

對(duì)比例1

取50ml反應(yīng)瓶，加入2-(4,5-二氫噁唑)苯酚(0.810g,5mmol)，苯甲酰氯(0.703g，0.576ml，5mmol)，加入10ml四氫呋喃溶解，用注射器加入縛酸劑三乙胺(0.758g，1.03ml，7.5mmol)置于25℃下攪拌反應(yīng)6h。6h后加入100ml飽和NaHCO₃(aq)淬滅，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率46％。

對(duì)比例2

取50ml反應(yīng)瓶，加入2-(4,5-二氫噁唑)-4-甲基-苯酚(0.810g,5mmol)，苯甲酰氯(0.703g，0.576ml，5mmol)，加入10ml四氫呋喃溶解，用注射器加入縛酸劑三乙胺(0.758g，1.03ml，7.5mmol)置于25℃下攪拌反應(yīng)6h。6h后加入100ml飽和NaHCO₃(aq)淬滅，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率31％。

對(duì)比例3

取50ml反應(yīng)瓶，加入2-(4,5-二氫噁唑)-5-氯-苯酚(0.810g,5mmol)，苯甲酰氯(0.703g，0.576ml，5mmol)，加入10ml四氫呋喃溶解，用注射器加入縛酸劑三乙胺(0.758g，1.03ml，7.5mmol)置于25℃下攪拌反應(yīng)6h。6h后加入100ml飽和NaHCO₃(aq)淬滅，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率33％。

對(duì)比例4

取50ml反應(yīng)瓶，加入2-(4,5-二氫噁唑)-5-溴-苯酚(0.810g,5mmol)，苯甲酰氯(0.703g，0.576ml，5mmol)，加入10ml四氫呋喃溶解，用注射器加入縛酸劑三乙胺(0.758g，1.03ml，7.5mmol)置于25℃下攪拌反應(yīng)6h。6h后加入100ml飽和NaHCO₃(aq)淬滅，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品以乙酸乙酯/正己烷分別作為溶劑和惰性溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率40％。

實(shí)施例1～21為利用微反應(yīng)裝置酯化2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物的方法，主要參數(shù)及得到的轉(zhuǎn)化率(Y)和收率(R)見表1，其中，泵A流速以Va表示，泵B流速以Vb表示，轉(zhuǎn)化率和收率分別以以Y和R表示。

表中，實(shí)施例12中使用的混合器為T型，實(shí)施例13中使用的混合器為J型，其余實(shí)施例中使用的混合器為Y型。

所述2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物I在實(shí)施例16中為2-(4,5-二氫噁唑)-4-甲基-苯酚、在實(shí)施例17中為2-(4,5-二氫噁唑)-5-氯-苯酚、在實(shí)施例18中為2-(4,5-二氫噁唑)-5-溴-苯酚；在其余實(shí)施例中為2-(4,5-二氫噁唑)苯酚；所述化合物II在實(shí)施例19中為間溴苯甲酰氯、在實(shí)施例20中為間氟苯甲酰氯、在實(shí)施例21中為間甲基苯甲酰氯，在其余實(shí)施例中為苯甲酰氯。

表1一種利用微通道反應(yīng)裝置酯化2-(4,5-二氫噁唑)苯酚類化合物的方法