本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種5-苯基-1H-四氮唑的制備方法。

背景技術(shù)：

5-苯基-1H-四氮唑可用于新一代頭孢菌類抗生素的合成，其中間體在合成抗真菌藥物方面具有廣泛的用途?，F(xiàn)有的5-苯基-1H-四氮唑的生產(chǎn)，通常是以苯甲腈和疊氮化鈉為主要原料，在DMF、DMSO等有機(jī)溶劑中，以胺或銨鹽為催化劑，通過[2+3]環(huán)加成法合成得到，生產(chǎn)過程反應(yīng)時間長，轉(zhuǎn)化溫度高，疊氮化鈉易分解，容易生成有毒氣體疊氮酸，消耗高，不安全，且大量使用有機(jī)溶劑，產(chǎn)生的廢水難以生化處理。

CN1718574A提出一種1，2，3，4－四氮唑類化合物的化學(xué)合成方法，包括以下順序步驟：(1)提供三氟甲磺酸鋅溶于水的溶液A，將腈與疊氮化鈉在上述的溶液A中于50～100℃下反應(yīng)得反應(yīng)液；(2)將步驟(1)所得反應(yīng)液加酸中和，過濾得濾餅為產(chǎn)物，濾液為溶液B，直接用作步驟（1）所述的溶液A。三氟甲磺酸鋅作催化劑存在安全性差，在重復(fù)使用過程中，催化劑三氟甲磺酸鋅水溶液體系中鹽分的存在和積累會嚴(yán)重影響其催化效果，造成收率明顯下降等缺點(diǎn)。

CN105481786A涉及一種5-苯基四氮唑的合成方法，通過綠色催化合成，將原料配比為1:1～1：1.5的苯甲腈和疊氮化鈉及一定量的催化劑加入三口燒瓶中，再加入溶劑，機(jī)械攪拌下升溫至60～180℃，保溫反應(yīng)1～48小時；然后冷卻，抽濾回收催化劑，濾液減壓蒸餾回收溶劑，用質(zhì)量濃度為10%的鹽酸調(diào)節(jié)殘留液PH值至2-3，析出粗產(chǎn)品，再抽濾，水洗，重結(jié)晶，干燥得5-苯基四氮唑。所述催化劑為酸性活性白土或酸性離子交換樹脂中的一種，且催化劑的加入量為苯甲腈的5～50％。同時，通過該方法合成的產(chǎn)品，產(chǎn)品收率最高可達(dá)88%。

CN104910089A公開了一種5-苯基四氮唑的制備方法，涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，以N,N-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，苯腈為原料，與疊氮化鈉和氯化銨反應(yīng)制得5-苯基四氮唑粗品，然后加入無水乙醇進(jìn)行精制，離心、烘干后得到5-苯基四氮唑成品。但產(chǎn)品收率不高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)在合成過程中普遍存在的安全性差、催化劑用量大、副反應(yīng)多、產(chǎn)品純度低、大量使用有機(jī)溶劑等技術(shù)問題，提供一種工藝簡單合理、催化劑用量少、安全性高、副反應(yīng)少、反應(yīng)收率及產(chǎn)品純度高的5-苯基-1H-四氮唑制備方法。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種5-苯基-1H-四氮唑制備方法，所述制備方法包括下列步驟：

（1）負(fù)載型催化劑的制備：

按重量份，在反應(yīng)釜中加入5-20份雙十八烷基二甲基氯化銨，0.5-1份三氟甲磺酸銦，0.1-1份N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸鹽,0.5-2份四甲基胍三氟甲烷磺酸鹽，100份羥丙基葡聚糖微球，500-1000份水，50-90℃磁力攪拌5-15h，再經(jīng)抽濾，干燥制得；

（2）5-苯基-1H-四氮唑的制備：

按重量份，在反應(yīng)釜中加入100份的苯甲腈，800-1500份的水，10-40份的負(fù)載型催化劑，60-95份的疊氮化鈉，攪拌下，于95-100℃下回流反應(yīng)6-8h，過濾，回收催化劑。

（3）提純：

按重量份，將濾液加入裝有1000份苯基高分辨瓊脂糖微球的吸附柱中進(jìn)行吸附，流速0.5-2BV/h,吸附后的濾液中加鹽酸中和至pH=5-6，有白色固體析出，過濾得5-苯基-1H-四氮唑產(chǎn)品。

負(fù)載型催化劑回收后經(jīng)120℃下真空干燥后重復(fù)使用。

所述雙十八烷基二甲基氯化銨，三氟甲磺酸銦，苯甲腈，疊氮化鈉均為市售產(chǎn)品；

所述N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸鹽，四甲基胍三氟甲烷磺酸鹽均為市售產(chǎn)品，如中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所研制的產(chǎn)品；

所述羥丙基葡聚糖微球，苯基高分辨瓊脂糖微球均為市售產(chǎn)品，如西安藍(lán)曉科技新材料股份有限公司研制的產(chǎn)品；

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的有益效果：

（1）采用水相合成，避免了有機(jī)溶劑的使用，降低了三廢的產(chǎn)生量，優(yōu)化了生產(chǎn)環(huán)境。

（2）采用負(fù)載型催化劑，特別是添加少量三氟甲磺酸銦后使得催化劑用量顯著下降，N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸鹽,四甲基胍三氟甲烷磺酸鹽等離子液催化劑的加入,使反應(yīng)條件溫和，提高了反應(yīng)的安全性，離子液在反應(yīng)中顯示出反應(yīng)速率高、選擇好、催化劑可回收重復(fù)使用效果好等優(yōu)點(diǎn)。

（3）羥丙基葡聚糖微球的負(fù)載操作中，雙十八烷基二甲基氯化銨也可作為相轉(zhuǎn)移催化劑，同時也提高了催化劑與羥丙基葡聚糖微球的相容性，提高負(fù)載效果。催化劑回收套用方便。

（4）苯基高分辨瓊脂糖微球有助于吸附雜質(zhì)，制得的產(chǎn)品色澤好，避免在酸化后產(chǎn)品仍需進(jìn)一步重結(jié)晶提純的工藝操作。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例僅僅是進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不是限制本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

（1）負(fù)載型催化劑的制備：

在反應(yīng)釜中加入10g雙十八烷基二甲基氯化銨，0.5g三氟甲磺酸銦；0.5gN-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸鹽,1g四甲基胍三氟甲烷磺酸鹽；100g羥丙基葡聚糖微球，700份水，70℃磁力攪拌8h，再經(jīng)抽濾，干燥制得；

（2）5-苯基-1H-四氮唑的制備：

在裝有磁力攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的2500ml三口燒瓶中，加入1000g水，苯甲腈100g，疊氮化鈉75g以及20g上述制得催化劑，加熱至100℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，過濾，回收催化劑；

（3）提純

將濾液加入裝有1000g苯基高分辨瓊脂糖微球的吸附柱中進(jìn)行吸附，流速1BV/h,吸附后的濾液中加鹽酸中和至PH=5，有白色固體析出，過濾得5-苯基-1H-四氮唑產(chǎn)品；

得白色固體5-苯基-1H-四氮唑138.1g，收率97.3%，純度（HPLC）99.6%，熔點(diǎn)215.1-215.7℃。

實(shí)施例2

（1）負(fù)載型催化劑的制備：

在反應(yīng)釜中加入5g雙十八烷基二甲基氯化銨，0.1g三氟甲磺酸銦；0.1gN-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸鹽,0.5g四甲基胍三氟甲烷磺酸鹽；100g羥丙基葡聚糖微球，500g水，50℃磁力攪拌15h，再經(jīng)抽濾，干燥制得；

（2）5-苯基-1H-四氮唑的制備：

在裝有磁力攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的2500ml三口燒瓶中，加入800g水，苯甲腈100g，疊氮化鈉60g以及10g上述制得催化劑，加熱至95℃下回流反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢，過濾，回收催化劑；

（3）提純

將濾液加入裝有100g苯基高分辨瓊脂糖微球的吸附柱中進(jìn)行吸附，流速0.5BV/h,吸附后的濾液中加鹽酸中和至PH=6，有白色固體析出，過濾得5-苯基-1H-四氮唑產(chǎn)品；

得白色固體5-苯基-1H-四氮唑131.5g，收率92.7%，純度（HPLC）99.5%，熔點(diǎn)215.1-215.7℃。

實(shí)施例3

（1）負(fù)載型催化劑的制備：

在反應(yīng)釜中加入20g雙十八烷基二甲基氯化銨，1g三氟甲磺酸銦；1gN-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸鹽,2g四甲基胍三氟甲烷磺酸鹽；100g羥丙基葡聚糖微球，1000g水，90℃反應(yīng)5h，再經(jīng)抽濾，干燥制得；

(2)5-苯基-1H-四氮唑的制備：

在裝有磁力攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的2500ml三口燒瓶中，加入1500g水，苯甲腈100g，疊氮化鈉95g以及40g上述制得催化劑，加熱至110℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，過濾，回收催化劑；

(3)提純

按重量份，將濾液加入裝有1000g苯基高分辨瓊脂糖微球的吸附柱中進(jìn)行吸附，流速2BV/h,吸附后的濾液中加鹽酸中和至PH=5-6，有白色固體析出，過濾得5-苯基-1H-四氮唑產(chǎn)品；

得5-苯基-1H-四氮唑140.2g，收率98.8%，純度（HPLC）99.6%，熔點(diǎn)215.3-215.7℃。

實(shí)施例4 催化劑的回收使用

催化劑：將實(shí)施例1中5-苯基-1H-四氮唑制備的過程中回收的羥丙基葡聚糖微球負(fù)載催化劑在120℃下真空干燥10h后重復(fù)使用；

其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，得5-苯基-1H-四氮唑132.7g，收率93.5%，純度（HPLC）99.5%，熔點(diǎn)215.0 -215.7℃。

實(shí)施例5 催化劑的回收使用

催化劑：將實(shí)施例2中5-苯基-1H-四氮唑制備的過程中回收的羥丙基葡聚糖微球負(fù)載催化劑在120℃下真空干燥10h后重復(fù)使用5次。其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，得5-苯基-1H-四氮唑130.5g，收率92%，純度（HPLC）99.6%，熔點(diǎn)215.3-215.7℃。

對比例1

單獨(dú)采用雙十八烷基二甲基氯化銨為催化劑，其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，得5-苯基-1H-四氮唑92.2g，收率65%，純度（HPLC）99.2%，熔點(diǎn)214.5 -215.7℃。

對比例2

不加入N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸鹽,其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，得5-苯基-1H-四氮唑120.6g，收率85%，純度（HPLC）99.0%，熔點(diǎn)214.6 -215.7℃。

對比例3

不加入四甲基胍三氟甲烷磺酸鹽,其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，得5-苯基-1H-四氮唑124.9g，收率88%，純度（HPLC）99.0%，熔點(diǎn)214.5 -215.7℃。

對比例4

不加入四甲基胍三氟甲烷磺酸鹽,N-磺酸丙基吡啶三氟甲磺酸鹽，其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，得5-苯基-1H-四氮唑109.3g，收率77%，純度（HPLC）99.0%，熔點(diǎn)214.5 -215.7℃。

對比例5

不加入三氟甲磺酸銦，其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，得5-苯基-1H-四氮唑112.1g，收率79%，純度（HPLC）99.0%，熔點(diǎn)214.5 -215.7℃。

對比例6

不經(jīng)苯基高分辨瓊脂糖微球吸附處理，濾液直接加鹽酸中和至PH=5，其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，得白色固體5-苯基-1H-四氮唑粗品137.6g，收率97%，純度（HPLC）95.2%，熔點(diǎn)214.6-215.7℃。

本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是為了說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種非實(shí)質(zhì)性的變化和改進(jìn)，都落入本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)。