本發(fā)明涉及一種采用新型智能化結(jié)晶技術(shù)制備的頭孢唑林鈉化合物及其制劑，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：本發(fā)明人之一天津大學(xué)和西安利君制藥有限責(zé)任公司等單位的高端醫(yī)藥產(chǎn)品精制結(jié)晶技術(shù)的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化項目，獲得2015年國家科學(xué)技術(shù)進步二等獎。新型智能化結(jié)晶技術(shù)屬于高端醫(yī)藥產(chǎn)品精制結(jié)晶技術(shù)中的一項，其旨在突破國內(nèi)外對相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品晶型及其結(jié)晶技術(shù)專利封鎖，實現(xiàn)了高端醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)與結(jié)晶技術(shù)水平躍升，達(dá)到了國際領(lǐng)先水平，推動了我國制藥產(chǎn)業(yè)科技進步。頭孢唑林鈉，別名先鋒霉素Ⅴ、頭孢菌素Ⅴ、先鋒唑林、西孢唑林、唑林頭孢菌素、先鋒林、凱復(fù)卓、先鋒5號；化學(xué)名稱為(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7-[(1H-四氮唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，結(jié)構(gòu)式為：頭孢唑林鈉為半合成第一代頭孢菌素，對革蘭陽性菌如金葡菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、白喉桿菌及梭狀芽胞桿菌等有較強的作用。對革蘭陰性菌的作用也較強，特別對克雷白肺炎桿菌有效。對大腸桿菌、奇異變形桿菌及傷寒桿菌也有效。臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、膽囊炎、肝膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥及軟組織及耳部感染等。頭孢唑林鈉于1971年在日本首次上市后，30多年來在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。其是國際國內(nèi)臨床醫(yī)學(xué)界治療革蘭氏陽性菌感染的首選主導(dǎo)型抗生素，然而其結(jié)構(gòu)中的含硫基團在劇烈條件下會有少量斷裂，導(dǎo)致高聚物等相關(guān)雜質(zhì)增加，同時含硫基團與膠塞促進劑成分類似，會與丁基膠塞起化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生有害物質(zhì)，肉眼看其藥粉顏色變黃，溶于注射用水后溶液變渾濁，澄清度不合格，有害物質(zhì)進入人體增多，最終引起副反應(yīng)比例明顯增加。臨床醫(yī)學(xué)界迫切需要尋找一種更穩(wěn)定、更安全、副作用更小的頭孢唑林鈉。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一目的在于解決現(xiàn)有頭孢唑林鈉存在雜質(zhì)多、顏色深的問題，旨在簡化工藝、提高效率，提供一種可供工業(yè)化的新型智能化結(jié)晶技術(shù)制備的頭孢唑林鈉化合物，通過該技術(shù)精制的頭孢唑林鈉產(chǎn)品顏色符合質(zhì)量要求，產(chǎn)品質(zhì)量高、穩(wěn)定性好，溶解速度快。同時，本發(fā)明還提供了含有該技術(shù)制得的頭孢唑林鈉的無菌粉針劑，規(guī)格為0.5～2.0g(以C14H14N8O4S3計)。本發(fā)明的技術(shù)方案是根據(jù)超臨界流體萃取技術(shù)與傳統(tǒng)的結(jié)晶技術(shù)原理，首先在溶解池內(nèi)將頭孢唑林鈉制備成頭孢唑林鈉溶液，利用超臨界流體萃取頭孢唑林鈉溶液中的有機溶劑，同時溶于有機溶劑的雜質(zhì)也一并萃取；通過調(diào)節(jié)壓力和溫度，在結(jié)晶池中對頭孢唑林鈉溶液進行結(jié)晶分離。本發(fā)明的特征在于利用超臨界流體萃取多元混合系中的有機溶劑與溶質(zhì)，改變物質(zhì)成分在有機溶劑與超臨界流體中的溶解特性，使溶質(zhì)結(jié)晶析出。從而實現(xiàn)有效物質(zhì)的一次性結(jié)晶，獲得高純度產(chǎn)品。本發(fā)明的技術(shù)集萃取、吸附、結(jié)晶、干燥于一體，具有分離效率高、無溶劑殘留毒性、活性成分不易被分解破壞等優(yōu)點。本發(fā)明的技術(shù)方案所述的萃取壓力10～30Mpa，萃取溫度45～55℃，萃取時間10～20分鐘，結(jié)晶壓力0.5～6Mpa，結(jié)晶溫度10～20℃，結(jié)晶時間30～60分鐘。附圖1所示為本方法的工藝原理圖。圖1中所示，所述的設(shè)備主要包括工作介質(zhì)氣瓶、壓縮機、熱交換器、萃取池、結(jié)晶池等。圖1中所示，工作介質(zhì)經(jīng)處理增壓后形成超臨界流體。工作介質(zhì)可以是CO2、烷烴、烯烴等，優(yōu)選CO2。溶解頭孢唑林鈉使用的溶劑是由醇類、醛類、酯類、酮類、醚類及水等單組份或多組分構(gòu)成。所使用的溶劑應(yīng)選擇其在超臨界CO2流體中的分配系數(shù)大于頭孢唑林鈉的分配系數(shù)的溶劑。優(yōu)選乙醇水溶液，更優(yōu)選為濃度40％～70％的乙醇水溶液。萃取池用于通過加壓形成溶劑、工作介質(zhì)及頭孢唑林鈉的多元混合體系。萃取池表面涂覆活性炭或大孔吸附樹脂等材料，增強對溶液中雜質(zhì)的吸附性和選擇性。結(jié)晶池用于通過減壓分離溶劑、工作介質(zhì)以及萃取出的頭孢唑林鈉。萃取池和結(jié)晶池之間設(shè)有可以自由開閉的快速接口，快速接口內(nèi)部設(shè)有能夠除菌過濾的裝置。當(dāng)系統(tǒng)工作時，萃取池和結(jié)晶池均處于各自的溫度和壓力條件下，超臨界流體和頭孢唑林鈉溶液在萃取池內(nèi)完成萃取、吸附；在結(jié)晶池內(nèi)多元體系實現(xiàn)結(jié)晶分離和蒸餾。待系統(tǒng)降溫、平衡壓力后，自結(jié)晶池中收集高純度頭孢唑林鈉。本技術(shù)中結(jié)晶分離所使用的溶劑為超臨界流體，將超臨界流體的萃取技術(shù)與傳統(tǒng)的結(jié)晶分離技術(shù)統(tǒng)一起來，集萃取、吸附、結(jié)晶、干燥于一體。在超臨界流體、溶劑、萃取池、結(jié)晶池的共同作用下，使頭孢唑林鈉實現(xiàn)進一步結(jié)晶提純，所得產(chǎn)品純度高、收率高，大大簡化了物質(zhì)的富集、結(jié)晶工藝。本發(fā)明的新型智能化結(jié)晶技術(shù)與傳統(tǒng)的溶析重結(jié)晶法相比有點明顯。相同溫度條件下，本發(fā)明方法的結(jié)晶時間較短，結(jié)晶效率高。本發(fā)明一次結(jié)晶沉析所得到的目標(biāo)產(chǎn)品的純度較高。本法工藝簡單，無需上柱色譜等復(fù)雜耗能、耗時工藝。同時，其收率也較傳統(tǒng)工藝高，原料粗品經(jīng)一次結(jié)晶，頭孢唑林鈉的純度超過99％，結(jié)晶效率大于80％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。頭孢唑林鈉的結(jié)晶效率(％)＝[結(jié)晶產(chǎn)物的重量(g)*含量(％)]/[投料量(g)*含量(％)]*100％本發(fā)明所述的頭孢唑林鈉化合物的粉末X-射線衍射圖譜在衍射角2θ為12.24±0.2°，16.23±0.2°，18.94±0.2°，19.26±0.2°，19.80±0.2°，20.61±0.2°，21.05±0.2°，23.57±0.2°處有特征衍射峰，如附圖2所示。本發(fā)明所述的頭孢唑林鈉化合物，其傅里葉變換紅外光譜在波數(shù)為1747.63±2cm-1，1656.41±2cm-1，1602.44±2cm-1，1538.52±2cm-1，1491.06±2cm-1，1415.74±2cm-1，1399.01±2cm-1，1351.36±2cm-1，1032.42±2cm-1處有特征吸收峰，如附圖3所示。本發(fā)明所述的頭孢唑林鈉化合物，其DTA分析結(jié)果顯示，其在150.5±1℃有熔融吸熱峰，在259.7±1℃有分解吸熱峰，如附圖4所示。本發(fā)明的新型智能化結(jié)晶技術(shù)所精制的頭孢唑林鈉，解決了現(xiàn)有頭孢唑林鈉雜質(zhì)多、顏色深、穩(wěn)定性差的問題，所得頭孢唑林鈉滿足注射劑的要求，可用于制備成注射用無菌粉末。本發(fā)明的第二目的在于提供一種包含本發(fā)明所述頭孢唑林鈉化合物的制劑，該制劑制備過程操作簡單，較以往產(chǎn)品具有更好的穩(wěn)定性。該制劑的制備主要是對上述所制備的頭孢唑林鈉進行無菌分裝，制備步驟如下：(1)備料：根據(jù)原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭孢唑林鈉化合物；(2)分裝：將頭孢唑林鈉化合物分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；(3)軋蓋；(4)檢驗、包裝。說明書附圖圖1所示為本方法的裝置示意圖。其中，(1)是溫控加熱器，(2)是萃取池，(3)表示結(jié)晶池，(4)是攪拌器，(5)是傳感器，(6)是數(shù)字監(jiān)控器，(7)是快速接口，(8)是冷卻系統(tǒng)，(9)是高壓液體泵，(10)是鋼瓶，(11)是氣體收集器，(12)是聚苯乙烯絕緣器；圖2頭孢唑林鈉化合物的X-射線粉末衍射譜圖；圖3頭孢唑林鈉化合物的傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)圖；圖4頭孢唑林鈉化合物的差熱分析(DTA)圖。具體實施方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本
發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實施例不應(yīng)被理解為對本發(fā)明保護范圍構(gòu)成限制。頭孢唑林鈉純度的檢測方法：用高效液相色譜儀檢測頭孢唑林鈉樣品的純度，色譜條件為：填充劑：十八烷基硅烷鍵合硅膠流動相：磷酸氫二鈉、枸櫞酸溶液(取無水磷酸氫二鈉1.33g與枸櫞酸1.12g，加水溶解并稀釋成1000mL)-乙腈(88：12)；檢測波長：254nm；進樣量：10μl。實施例1頭孢唑啉鈉化合物的制備使用附圖1的設(shè)備制備頭孢唑林鈉化合物。(1)稱取純度為87.6％的頭孢唑林鈉粗品5.06kg置于萃取池中，加入40％乙醇水的混合溶劑50kg，控制溫度45℃，攪拌使其溶解；(2)用高壓液體泵泵入CO2流體至10Mpa，攪拌，并保持該壓力和溫度10分鐘，關(guān)閉高壓泵；(3)向結(jié)晶池中放置晶種，提升萃取池的高度至30cm，開啟兩池體的快速接口，使萃取池中的液體進入結(jié)晶池，關(guān)閉快速接口；(4)調(diào)節(jié)結(jié)晶池內(nèi)的壓力為0.5Mpa，溫度10℃，保持此溫度和壓力30分鐘；(5)待系統(tǒng)降溫，卸壓后，通過減壓干燥，得高純度的頭孢唑林鈉結(jié)晶品4.11kg，經(jīng)無菌分裝，得頭孢唑林鈉無菌粉。(6)經(jīng)HPLC法測定，頭孢唑林鈉的純度為99.3％，結(jié)晶率92.5％。實施例2頭孢唑林鈉化合物的制備使用附圖1的設(shè)備制備頭孢唑林鈉化合物。(1)稱取純度為87.6％的頭孢唑林鈉粗品6.22kg置于萃取池中，加入70％乙醇水的混合溶劑60kg，控制溫度55℃，攪拌使其溶解；(2)用高壓液體泵泵入CO2流體至30Mpa，攪拌，并保持該壓力和溫度20分鐘，關(guān)閉高壓泵；(3)向結(jié)晶池中放置晶種，提升萃取池的高度至30cm，開啟兩池體的快速接口，使萃取池中的液體進入結(jié)晶池，關(guān)閉快速接口；(4)調(diào)節(jié)結(jié)晶池內(nèi)的壓力為0.5Mpa，溫度20℃，保持此溫度和壓力60分鐘；(5)待系統(tǒng)降溫，卸壓后，通過減壓干燥，得高純度的頭孢唑林鈉結(jié)晶品4.89kg，經(jīng)無菌分裝，得頭孢唑林鈉無菌粉。(6)經(jīng)HPLC法測定，頭孢唑林鈉的純度為99.2％，結(jié)晶率89.4％。實施例3頭孢唑林鈉化合物的制備使用附圖1的設(shè)備制備頭孢唑林鈉化合物。(1)稱取純度為87.6％頭孢唑林鈉粗品6.09kg置于萃取池中，加入60％乙醇水的混合溶劑70kg，控制溫度50℃，攪拌使其溶解；(2)用高壓液體泵泵入CO2流體至20Mpa，攪拌，并保持該壓力和溫度15分鐘，關(guān)閉高壓泵；(3)向結(jié)晶池中放置晶種，提升萃取池的高度至30cm，開啟兩池體的快速接口，使萃取池中的液體進入結(jié)晶池，關(guān)閉快速接口；(4)調(diào)節(jié)結(jié)晶池內(nèi)的壓力為6Mpa，溫度15℃，保持此溫度和壓力40分鐘；(5)待系統(tǒng)降溫，卸壓后，通過減壓干燥，得高純度的頭孢唑林鈉結(jié)晶品4.97kg，經(jīng)無菌分裝，得頭孢唑林鈉無菌粉。(6)經(jīng)HPLC法測定，頭孢唑林鈉的純度為99.5％，結(jié)晶率92.8％。實施例4注射用頭孢唑林鈉的制備按照實施例1的步驟制備頭孢唑林鈉化合物，采用此原料制備注射用頭孢唑林鈉，規(guī)格1.0g(以C14H14N8O4S3計)。處方：制備過程：(1)備料：根據(jù)原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭孢唑林鈉；(2)分裝：將頭孢唑林鈉分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；(3)軋蓋；對比例1注射用頭孢唑林鈉的制備采用市售的頭孢唑林鈉粗品制備注射用頭孢唑林鈉，規(guī)格1.0g(以C14H14N8O4S3計)。處方：制備過程：(1)備料：根據(jù)原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭孢唑林鈉；(2)分裝：將頭孢唑林鈉分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；(3)軋蓋；試驗例1流動性研究將實施例1的頭孢唑林鈉化合物和市售的頭孢唑林鈉粗品采用漏斗法進行休止角測定，以考察其流動性表1頭孢唑林鈉流動性試驗結(jié)果實施例休止角θ實施例126.1°市售頭孢唑林鈉粗品31.4°結(jié)論：一般而言粉體或顆粒的休止角＜30°時，流動性較好，上述實施例1制備的頭孢唑林鈉休止角小于市售頭孢唑林鈉粗品，說明本發(fā)明制備的頭孢唑林鈉流動性好于市售品，適合于分裝為無菌粉針劑。試驗例2穩(wěn)定性研究本發(fā)明人對本發(fā)明實施例4和對比例1所制備注射用頭孢唑林鈉進行了加速穩(wěn)定性考察試驗?？疾鞐l件為溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％，放置6個月，分別于0、1、2、3、6月末取樣?？疾熘笜?biāo)為性狀、澄清度、溶液顏色、水分、酸度、含量、頭孢唑啉聚合物及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)論：實施例4與對比例1產(chǎn)品在上述試驗條件下放置6個月，實施例4含量和有關(guān)物質(zhì)及其他各項指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定；對比例1各項檢測指標(biāo)則出現(xiàn)了明顯的變化。小結(jié)：上述試驗結(jié)果說明本發(fā)明的頭孢唑啉化合物及其制劑經(jīng)各項指標(biāo)檢驗和加速試驗考察表明穩(wěn)定性好，質(zhì)量可靠。工業(yè)實用性由上述實施例以及實驗例的結(jié)果可知，本發(fā)明的新型智能化結(jié)晶技術(shù)所制備的頭孢唑林鈉結(jié)晶粉末收率高、純度高，各項檢查指標(biāo)均符合規(guī)定，適合于制備成無菌粉針劑，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價值。以上通過具體實施方式和實施例對本發(fā)明進行了詳細(xì)說明，不過應(yīng)理解，這些說明并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制，在不偏離本發(fā)明的精神和保護范圍的情況下，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案及其實施方式進行多種修飾、改進和替換，這些均因落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3