專利名稱：頭孢他美鈉、制備方法及作為供注射用抗菌劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢他美鈉，即7-[(2-氨基噻唑-4-基)-α-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉鹽，該化合物的制備方法以及作為供注射用的抗菌劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
頭孢他美酯是第三代頭孢菌素，吸收后在體內(nèi)水解成頭孢他美(Cefetamet)而發(fā)揮抗菌作用。該藥臨床總有效率達(dá)到95％以上，淋病治愈率100％。主要特點(diǎn)為1.抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌特別是肺炎鏈球菌、釀膿性鏈球菌，對(duì)革蘭氏陰性菌特別是大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、淋病奈瑟氏球菌等表現(xiàn)出極大的抗菌活力；2.高效細(xì)菌清除率96％以上，細(xì)菌高度敏感率98％以上，臨床總有效率95％以上，淋病治愈率100％；3.低毒耐受性好，不良反應(yīng)主要為惡心，上腹不適，對(duì)肝腎無(wú)毒副作用；4.耐酶對(duì)需氧菌及厭氧菌所產(chǎn)生的青霉素酶、頭孢菌素酶、氧亞氨頭孢菌素酶等各種β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。頭孢他美酯為酯溶性，其有效結(jié)構(gòu)為在體內(nèi)水解生成的頭孢他美，主要?jiǎng)┬蜑槟z囊，服用后水解速度慢，劑型單一，限制了該藥的使用范圍。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種水溶性的頭孢他美鈉，頭孢他美鈉在體內(nèi)易水解為頭孢他美而發(fā)揮抗菌作用。
本發(fā)明還提供了一種上述化合物的制備方法以及該化合物作為注射用抗菌劑的應(yīng)用。
頭孢他美鈉，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
化學(xué)名7-[(2-氨基噻唑-4-基)-α-(順)-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-甲基-3-頭孢烯-4-甲酸鈉鹽。
英文名sodium-7-[(2-aminothiazol-4-α-(syn)-methoxyiminoacetamido)]--3-methyl-3-cephem-4-carboxylate分子式為C14H14N5O5S2Na分子量為419.42一種頭孢他美鈉的制備方法，以頭孢他美酯為起始原料，在溶劑中與含鈉離子的堿在pH值6.0～8.0條件下反應(yīng)生成鹽后析晶得到頭孢他美鈉。
所述的溶劑為水、低級(jí)醇、丙酮的一種或幾種，優(yōu)選的溶劑為水和乙醇1∶1的混合溶劑。
所述的含鈉離子的堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種，優(yōu)選的含鈉離子的堿為碳酸氫鈉。
頭孢他美酯與鈉離子的摩爾比為1∶1.00～1.10，優(yōu)選的摩爾比為1∶1.00～1.05。
化學(xué)反應(yīng)式如下 本發(fā)明的頭孢他美鈉，水溶性好，而且在人體內(nèi)水解為有效作用結(jié)構(gòu)的頭孢他美而發(fā)揮抗菌作用，可制備成注射用劑型，增加了給藥途徑，擴(kuò)大了該抗菌劑的臨床應(yīng)用范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.40g(0.1mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為7.0，于室溫下攪拌15min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，至50ml，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇80ml，攪拌溶解后，倒入1.5L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉18.87g，收率45％。
實(shí)施例2在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.40g(0.1mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇50ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為6.9，于室溫下攪拌5min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，至50ml，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇80ml，攪拌溶解后，倒入1.5L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉26.50g，收率63.2％。
實(shí)施例3在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.1mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，于室溫下攪拌15min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，至50ml，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇80ml，攪拌溶解后，倒入1.5L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉32.21g，收率76.8％。
實(shí)施例4在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.1mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol.)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為6.9，于室溫下攪拌15min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，至50ml，向剩余物內(nèi)加入乙醇50ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇80ml，攪拌溶解后，倒入1.5L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉37.5g收率89.4％。
實(shí)施例5在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.1mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為6.7，于室溫下攪拌15min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，向剩余物內(nèi)加入乙醇100ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇100ml，攪拌溶解后，倒入2L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉39.2g收率93.4％。
實(shí)施例6在反應(yīng)瓶中，加入碳酸鈉5.3g(0.05mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，于室溫下攪拌15min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，向剩余物內(nèi)加入乙醇100ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇100ml，攪拌溶解后，倒入2L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉37.8g，收率90.1％。
實(shí)施例7在反應(yīng)瓶中，加入氫氧化鈉4.0g(0.1mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為7.4，于室溫下攪拌15min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，向剩余物內(nèi)加入乙醇100ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇100ml，攪拌溶解后，倒入2L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得他頭孢他美鈉36.0g，收率85.8％。
實(shí)施例8在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.105mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為7.2，于室溫下攪拌5min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，向剩余物內(nèi)加入乙醇100ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇100ml，攪拌溶解后，倒入2L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉39.84g，收率95.0％。
實(shí)施例9在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.105mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，甲醇100ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為7.1，于室溫下攪拌15min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑到50ml，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇100ml，攪拌溶解后，倒入2L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉36.1g收率86.07％。
實(shí)施例10在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.105mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，乙醇100ml和活性炭4.5g，于室溫下攪拌5min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇100ml，攪拌溶解后，倒入2L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉38.9g，收率92.74％。
實(shí)施例11在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.105mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，異乙醇100ml，檢測(cè)pH為7.0，于室溫下攪拌15min。減壓回收溶劑，向剩余物內(nèi)加入乙醇100ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇100ml，攪拌溶解后，倒入2L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉37.5g，收率89.4％。
實(shí)施例12在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.105mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，丙酮100ml，檢測(cè)pH為7.1，于室溫下攪拌15min。減壓回收溶劑，向剩余物內(nèi)加入乙醇100ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇100ml，攪拌溶解后，倒入2L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉39.0g，收率93.0％。
實(shí)施例13在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.105mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為7.1，于室溫下攪拌5min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，向剩余物內(nèi)加入乙醇100ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇30ml，攪拌過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉32.0g，收率76.3％。
實(shí)施例14在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉8.82g(0.105mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為7.2，于室溫下攪拌5min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，向剩余物內(nèi)加入乙醇100ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入異丙醇50ml，攪拌，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉37.2g，收率88.69％。
實(shí)施例15在反應(yīng)瓶中，加入碳酸氫鈉9.24g(0.11mol)，頭孢他美酯39.74g(0.1mol)，水100ml及乙醇100ml和活性炭4.5g，檢測(cè)pH為7.0，于室溫下攪拌5min。過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑，向剩余物內(nèi)加入乙醇100ml，回收溶劑至干，冷卻，固化，得粗品。向粗品內(nèi)加入乙醇100ml，攪拌溶解后，倒入2L丙酮中，劇烈攪拌，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得頭孢他美鈉38.9g，收率92.7％。
實(shí)施例16注射用抗菌劑取頭孢他美鈉適量，在50％以下相對(duì)濕度的環(huán)境中，按注射劑、粉針劑、凍干粉針劑制備工藝程序操作，制劑過(guò)程中可加入適量的助溶劑、抗氧化劑、賦形劑等藥用輔料，制成供注射用制劑。
該制劑可作靜脈推注，快速靜脈滴注或肌肉注射。
權(quán)利要求
1.頭孢他美鈉，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.一種頭孢他美鈉的制備方法，其特征在于以頭孢他美酯為起始原料，在溶劑中與含鈉離子的堿在pH值6.0～8.0條件下反應(yīng)生成鹽后析晶得到頭孢他美鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種頭孢他美鈉的制備方法，其特征在于所述的溶劑為水、低級(jí)醇、丙酮的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種頭孢他美鈉的制備方法，其特征在于所述的溶劑為水和乙醇1∶1混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種頭孢他美鈉的制備方法，其特征在于所述的含鈉離子的堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種頭孢他美鈉的制備方法，其特征在于所述的含鈉離子的堿為碳酸氫鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種頭孢他美鈉的制備方法，其特征在于頭孢他美酯與鈉離子的摩爾比為1∶1.00～1.10。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種頭孢他美鈉的制備方法，其特征在于頭孢他美酯與鈉離子的摩爾比為1∶1.00～1.05。
9.一種供注射用的抗菌劑，其中含有權(quán)利要求1所述的頭孢他美鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢他美鈉，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為右式，該化合物的制備方法為以頭孢他美酯為起始原料，在溶劑中與堿在pH值6.0～8.0條件下反應(yīng)生成鹽后析晶得到頭孢他美鈉。該化合物水溶性好，作為抗菌劑可制備成注射用劑型，增加了給藥途徑，擴(kuò)大了該抗菌劑的臨床應(yīng)用范圍。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1524860SQ0310906
公開日2004年9月1日 申請(qǐng)日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月3日
發(fā)明者湯小東, 湯旭東 申請(qǐng)人:海南康力元藥業(yè)有限公司, ?？诳盗υ扑幱邢薰?br>