專利名稱：一種五水頭孢唑林鈉和舒巴坦鈉的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種五水頭孢唑林鈉和舒巴坦鈉的組合物。
背景技術(shù)：
五水頭孢唑林鈉是在α型頭孢唑林鈉的基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)了其更為精細的結(jié)構(gòu)，在微觀結(jié)構(gòu)中，兩分子頭孢唑林、十分子水和一個鈉離子形 成的單晶螯合結(jié)構(gòu)。頭孢唑林和鈉離子以配位鍵和共價鍵結(jié)合，晶態(tài)下兩個頭孢唑林(Cefazolin)分子排列成一個隧道式空腔，水分子和鈉離子存在于空腔之中，與頭孢唑林一起形成螯合大分子結(jié)構(gòu)呈穩(wěn)定的螯合晶體。五水頭孢唑林鈉的化學名為:(6R，7R)-3-[[(5_甲基-1，3，4-噻二唑_2_基)硫]甲基]-7_[(1H-四唑-I-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽五水合物。其結(jié)構(gòu)式如下
O /0Na 人.CH3
ο 丫 、丫
H H
分子式C14H13N8NaO4S3JH2O分子量566.57五水頭孢唑林鈉、頭孢唑林鈉為第一代頭孢菌素，抗菌譜廣。除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外，本品對其他革蘭陽性球菌均有良好抗菌活性，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對本品高度敏感。白喉桿菌、炭疽桿菌、李斯特菌和梭狀芽胞桿菌對本品也甚敏感。本品對部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性。傷寒桿菌、志賀菌屬和奈瑟菌屬對本品敏感，其他腸桿菌科細菌、不動桿菌和銅綠假單胞菌耐藥。產(chǎn)酶淋球菌對本品耐藥；流感嗜血桿菌僅中度敏感。革蘭陽性厭氧菌和某些革蘭陰性厭氧菌對本品多敏感。五水頭孢唑林鈉適用于治療敏感細菌所致的支氣管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、肝膽系統(tǒng)感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。本品也可作為外科手術(shù)前的預防用藥。本品不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。對慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖異常者的療效較差。本品不宜用于治療淋病和梅毒。舒巴坦鈉又名青霉烷砜、青霉砜、舒巴克坦鈉。其化學名為(2S，5R)-3，3_ 二甲基_7_氧代_4_硫雜-I-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚燒-2-羧酸鈉-4,4-二氧化物。其結(jié)構(gòu)式如下
O O
V
€Η3 CH3
UCOONa
分子式C8HuiNO5S2Na分子量255.23舒巴坦鈉為不可逆的競爭性β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭陽性及陰性菌(除綠膿 桿菌外)所產(chǎn)生的β -內(nèi)酰胺酶均有抑制作用，與酶發(fā)生不可逆的反應后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性得到恢復。對金黃色葡萄球菌和多數(shù)革蘭陰性菌所產(chǎn)生的β_內(nèi)酰胺酶有很強的不可逆的競爭性抑制作用。目前由于抗菌藥不合理應用等原因，導致細菌耐藥日益增多。國內(nèi)外最新細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果表明，一至四代頭孢類抗菌素耐藥率均有上升。耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，分離自住院患者的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和變形桿菌對頭孢唑林耐藥率已達76. 2%,57. 5%和34.6%，較十年前增長了 10 20個百分點。因此有必要開發(fā)一種能夠顯著提高抗菌活性和/或顯著降低耐藥性的組合物。 目前本領(lǐng)域沒有任何文獻公開五水頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉的組合應用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗菌效果更好的組合物。具體而言，本發(fā)明提供包含五水頭孢唑林鈉和舒巴坦鈉的組合物，其能夠顯著降低抗生素的耐藥率。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)。在一個方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含五水頭孢唑林鈉和舒巴坦鈉。在優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述組合物中五水頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉的重量比為I : I 8 : I。更優(yōu)選地，所述組合物中五水頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉的重量比為I : I 2 : I。在另一方面，本發(fā)明還提供本發(fā)明組合物在制備抗菌藥物中的應用。所述藥物可用于抗革蘭氏陰性菌或革蘭氏陽性菌。
具體實施例方式本申請的發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，盡管五水頭孢唑林鈉與頭孢唑林鈉具有類似的結(jié)構(gòu)和活性，但將五水頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉組合應用獲得更為優(yōu)異的抗菌效果，并且顯著降低了耐藥率?？紤]到五水頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉的組合比頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉的組合的抗菌效果比大于五水頭孢唑林鈉與頭孢唑林鈉的抗菌效果比，該結(jié)果是出人意料的。此外，進一步通過對4種不同配比(I 1、2 1、4 1、8 I重量比)的五水頭孢唑林鈉和舒巴坦鈉組合物進行的體外抗菌作用研究顯示，五水頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉組合可以顯著提高五水頭孢唑林鈉對革蘭陰性桿菌的敏感性。并且，其中I : I與2 : I的配比對革蘭陰性球菌的殺菌作用明顯優(yōu)于五水頭孢唑林鈉的單獨用藥。下面通過實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不限于本發(fā)明。
實施例實施例II、試驗藥品五水頭孢唑林鈉批號20090601，效價93. 4%，深圳九新藥業(yè)有限公司產(chǎn)品；頭孢唑林鈉批號090415，效價92· 7%，市售產(chǎn)品；舒巴坦納批號0409_9706，效價86· 2%，中國藥品生物制品檢定所標準品；五水頭孢唑林鈉/舒巴坦鈉(I 1、2 1、4 1、8 I)；頭孢唑林鈉/舒巴坦鈉(I 1、2 1、4 1、8 I)； 2、試驗菌株2. I標準菌株大腸埃細菌ATCC25922，ATCC700603,金黃色葡萄球菌ATCC29213，肺炎鏈球菌ATCC49619。2. 2革蘭陰性菌93株，以nitrocefin測定是否產(chǎn)酶大腸埃希菌Escherichia coli(37 株)產(chǎn)酶大腸埃希菌(27株，)非產(chǎn)酶大腸埃希菌(10株)肺炎克雷伯菌Klebsiella Peumoniae(33S)產(chǎn)酶肺炎克雷伯菌(24株)非產(chǎn)酶肺炎克雷伯菌(9株)產(chǎn)酶陰溝腸桿菌Enterobacter cloacae (12 株)產(chǎn)酶奇異變形桿菌Proteus mirabilis (11株)2. 3革蘭陽性菌71株甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MSSA (22株)產(chǎn)酶MSSA (11 株)非產(chǎn)酶MSSA (11 株)產(chǎn)酶甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MRSA (8株)甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE (20株)產(chǎn)酶MSSE (10 株)非產(chǎn)酶MSSE (10 株)青霉素敏感肺炎鏈球菌Penicillin-Susceptibility Streptococcuspneumoniae (I I 株)化胺性鏈球菌Streptococcus pyogenes (10 株)每株細菌在試驗前都經(jīng)過平板轉(zhuǎn)活分純，以新鮮菌體用于試驗。每次實驗均用標準菌株作為敏感實驗質(zhì)控菌；用不含抗菌藥物的平皿做為試驗菌株生長對照。3、培養(yǎng)基與孵育條件葡萄球菌和腸桿菌科細菌在M-H培養(yǎng)基，35°C孵育16 20h ;鏈球菌屬在血培養(yǎng)基(M-H培養(yǎng)基中加入5%脫纖維羊血制成)上，35°〇5%0)2環(huán)境(CO2培養(yǎng)箱)中孵育20 24h。4、最低抑菌濃度(MIC)測定采用標準平皿二倍稀釋法?？咕幬餃y定濃度范圍256 0. 016mg/L。被試菌懸液用多點接種儀接種，每點接種量為104cfu。測定各抗菌藥物對各種致病菌的最低抑菌濃度。結(jié)果不同配比的五水頭孢唑林鈉/舒巴坦鈉、頭孢唑林鈉/舒巴坦鈉對93株臨床分離
致病菌的MIC結(jié)果(表I.)試驗結(jié)果如下表所示表I.五水頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉、頭孢唑林鈉與舒巴坦對革蘭陰性菌體外抗菌
活性
權(quán)利要求
1.組合物，其包含五水頭孢唑林鈉和舒巴坦鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于所述五水頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉的重量比為I : I 8 : I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述組合物，其特征在于所述五水頭孢唑林鈉與舒巴坦鈉的重量比為I : I 2 : I。
4.權(quán)利要求1-3之一所述的組合物在制備抗菌藥物中的應用。
5.如權(quán)利要求4所述的應用，其中所述抗菌藥物用于抗革蘭氏陰性菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種五水頭孢唑林鈉和舒巴坦鈉的組合物。與五水頭孢唑林鈉同頭孢唑林鈉的抗菌效果之比相比，本發(fā)明的組合具有更為優(yōu)異的抗菌活性和更低的耐藥率。
文檔編號A61P31/04GK102813657SQ20111017435
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月10日
發(fā)明者黃權(quán)華, 楊戰(zhàn)鏖, 秋暉, 戴麗君 申請人:深圳九新藥業(yè)有限公司