頭孢唑林衍生物及其制備方法、口服抗生素制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢唑林衍生物及其制備方法和口服抗生素制劑。該頭孢唑林衍生物分子結(jié)構(gòu)式為下述（Ⅰ），其制備方法包括制備頭孢唑林母核與頭孢唑林酸的低溫反應(yīng)物混合溶液和對(duì)所述低溫反應(yīng)物溶液加熱進(jìn)行縮合反應(yīng)的步驟。該口服抗生素制劑含有該結(jié)構(gòu)式為下述（Ⅰ）的頭孢唑林衍生物。本發(fā)明的頭孢唑林衍生物具有頭孢唑林藥物活性的同時(shí)，具有合適的脂水分配系數(shù)，適合于腸胃道給藥。其中制備方法反應(yīng)條件易控，工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)物得率高?？诜股刂苿┧幮Ш?，使用方便安全，且能有效降低抗生素濫用的發(fā)生率，同時(shí)擴(kuò)寬了國(guó)內(nèi)對(duì)口服性抗生素選擇的范圍。
【專(zhuān)利說(shuō)明】頭孢唑林衍生物及其制備方法、口服抗生素制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于抗生素藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說(shuō)是涉及一種頭孢唑林衍生物及其制備方法和一種口服抗生素制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]感染性疾病是臨床上最常見(jiàn)的一類(lèi)疾病，是引起患者死亡的最常見(jiàn)的原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織1997年報(bào)告，患感染性疾病死亡的人數(shù)高達(dá)各類(lèi)原因死亡人數(shù)總和的33.3%。在我國(guó)，由于人口總數(shù)的迅猛增長(zhǎng)、老齡化進(jìn)程的加速、免疫抑制宿主的增加和積累，以及生態(tài)環(huán)境的惡化、人口流動(dòng)的增加、社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不平衡，加上災(zāi)荒的頻繁發(fā)生，以及廣大的農(nóng)村人口和仍還很落后的醫(yī)療保鍵系統(tǒng)，危害人民健康的主要疾病仍是由各種致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致殘和死亡的主要原因。一些已經(jīng)消失和接近消失的感染性疾病開(kāi)始死灰復(fù)燃，新的病原體和新的感染性疾病不斷地被發(fā)現(xiàn)，我國(guó)正面臨著感染性疾病的新威脅。抗感染藥是人類(lèi)與感染性疾病作斗爭(zhēng)的有力武器，其數(shù)量最大、種類(lèi)最多、發(fā)展最快，并且這方面藥物的市場(chǎng)需求歷來(lái)十分旺盛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，抗感染類(lèi)藥物的銷(xiāo)售額占世界藥品銷(xiāo)售額的15%左右，僅次于心血管類(lèi)藥物。在我國(guó)，抗感染藥占整個(gè)藥品銷(xiāo)售14%左右的市場(chǎng)份額，在所有藥品類(lèi)型中名列第一。
[0003]從發(fā)達(dá)國(guó)家的抗生素用藥發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，口服制劑將是臨床用藥的發(fā)展方向。在抗菌領(lǐng)域，國(guó)際市場(chǎng)上的口服用藥的份額要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于注射用藥，而且對(duì)于抗生素口服還可以有效降低抗生素濫用的發(fā)生率。因此，口服抗生素在各國(guó)得到了大力度的臨床推廣。美國(guó)自20世紀(jì)90年代以后逐步推廣口服類(lèi)抗生素部分代替注射用抗生素，使得兒童的抗生素耐藥現(xiàn)象較80年代以前明顯降低。在國(guó)內(nèi)，受抗生素藥品監(jiān)管政`策限售、限用、限價(jià)的“三限”政策的影響，隨著臨床應(yīng)用抗生素的規(guī)范化，臨床終端倡導(dǎo)合理用藥(經(jīng)濟(jì)用藥、序貫療法等)需求的帶動(dòng)以及“新農(nóng)合、城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)”普及的推動(dòng)。近幾年來(lái)，頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢克肟、頭孢他美酯等口服抗生素原料藥產(chǎn)銷(xiāo)量和進(jìn)出口量進(jìn)入了快速增長(zhǎng)的通道。新修訂的國(guó)家醫(yī)保目錄中的口服頭孢類(lèi)抗生素達(dá)到了8個(gè)(頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢克洛、頭孢地尼、頭孢克肟)。因此，未來(lái)國(guó)內(nèi)抗生素的市場(chǎng)一定會(huì)向國(guó)際市場(chǎng)逐步靠攏，口服藥增容勢(shì)在必行。
[0004]但目前在國(guó)內(nèi)，臨床上應(yīng)用的頭孢抗生素絕大部分是注射用藥，2012年樣本醫(yī)院口服用頭孢類(lèi)的僅10種(頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢克肟、頭孢他美酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢特侖酯、頭孢布烯、頭孢地尼)，還有3種既可口服也可注射品種(頭孢拉定、頭孢泊肟、頭孢呋辛)，急需要開(kāi)發(fā)新的口服品種以提供新的用藥選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種可口用藥的頭孢唑林衍生物及其制備方法，以解決現(xiàn)有抗生素大多為水溶性且采用注射用藥的技術(shù)問(wèn)題。
[0006]本發(fā)明的另一目的在于提供一種該頭孢唑林衍生物的口服抗生素制劑。[0007]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0008]一種頭孢唑林衍生物，其分子結(jié)構(gòu)式為下述(I ):
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢唑林衍生物，其分子結(jié)構(gòu)式為下述(I):
2.一種頭孢唑林衍生物的制備方法，包括如下步驟: 將頭孢唑林母核與頭孢唑林酸溶解于有機(jī)反應(yīng)溶劑中后降溫至低于5°C，再加入縮合劑，得到反應(yīng)物混合溶液； 將所述反應(yīng)物混合溶液升溫至20~30°C進(jìn)行縮合反應(yīng)，直至反應(yīng)結(jié)束；再加入冰水進(jìn)行沉淀，固液分離，純化處理，得到如下分子結(jié)構(gòu)式(I )的所述頭孢唑林衍生物:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢`唑林衍生物的制備方法，其特征在于:溶解有所述頭孢唑林母核與頭孢唑林酸的反應(yīng)溶劑降溫后的溫度為0°C ;和/或?qū)⑺龇磻?yīng)物混合溶液升溫至25 °C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的頭孢唑林衍生物的制備方法，其特征在于:所述頭孢唑林母核與頭孢唑林酸的摩爾比為1: (I~1.2)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的頭孢唑林衍生物的制備方法，其特征在于:所述頭孢唑林母核與縮合劑的摩爾比為1:(1.05~1.2)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的頭孢唑林衍生物的制備方法，其特征在于:所述縮合劑為1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、O-(7-氮雜苯并二氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎗六氟磷酸鹽、O-(苯并三氮唑-1-基)-二 (二甲胺基)碳鎗六氟磷酸鹽、O-(苯并三氮唑-1-基)-二 (二甲胺基)碳鎗四氟硼酸鹽、O- (N- 丁二酰亞胺基)-二 (二甲胺基)碳鎗四氟硼酸鹽中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的頭孢唑林衍生物的制備方法，其特征在于:所述縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的頭孢唑林衍生物的制備方法，其特征在于:所述純化處理是將經(jīng)固液分離所得的濾餅用pH為7~8的堿性溶液洗滌，再將洗滌后的所述濾餅用三氯甲烷溶解，通過(guò)二氧化硅層析柱分離得到所述頭孢唑林衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢唑林衍生物的制備方法，其特征在于:所述堿性溶液為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鈉中的至少一種的溶液。
10.一種口服抗生素制劑，其特征在于:其含有有效量的如權(quán)利要求1所述的頭孢唑林衍生物或如權(quán)利要求2~9任一所述的頭孢唑林衍生物制備方法制備的頭孢唑林衍生物。
【文檔編號(hào)】C07D501/06GK103755728SQ201310724742
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2013年12月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月24日
【發(fā)明者】黃權(quán)華, 蔣雄杰, 張遠(yuǎn)杏, 蘇軍權(quán), 吳海華 申請(qǐng)人:深圳華潤(rùn)九新藥業(yè)有限公司