專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種頭孢唑林鈉無(wú)菌原料藥的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種頭孢唑林鈉的制備方法，具體是關(guān)于頭孢唑林鈉無(wú)菌原料藥的制備方法。頭孢唑林鈉的化學(xué)名稱(chēng)為(6R,7R)-3-[[(5-曱基-1，3，4-p塞二唑-2-基)硫]曱基]-7-[(1H-四唑-l-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-碌u雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.O]辛-2-烯-2-曱酸鈉鹽，英文名稱(chēng)為Cefazolinsodiumsalt;Ancef;Kefzol;Zolicef,英文化學(xué)名稱(chēng)為5—Thia—l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacid,3-[[(5-methyl_l，3，4-thiadiazol-2-yl)ttiio]methyl]-8-oxo-7-[(1H-tetrazol-l-ylacetyl)amino]-,monosodiumsalt,(6R，7R)-,分子式，C14H13N8Na04S3，分子量476,48，CA登記號(hào)27164-46-1，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式頭孢唑啉鈉為第一代頭孢菌素，抗菌譜廣。除腸球菌屬、耐曱氧西林葡萄球菌屬外，本品對(duì)其他革蘭陽(yáng)性球菌均有良好抗菌活性，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對(duì)本品高度敏感。白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、李斯特菌和梭狀芽胞桿菌對(duì)本品也甚壽丈感。本品對(duì)部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但對(duì)金葡菌的抗菌作用較差。傷寒桿菌、志賀菌屬和奈瑟菌屬對(duì)本品敏感，其他腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌耐藥。產(chǎn)酶淋球菌對(duì)本品耐藥；流感嗜血桿菌僅中度敏感。頭孢唑啉鈉適用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌，革蘭氏陰性菌如葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌變形桿菌等引起的感染。尿道.感染腎盂炎、膀胱炎。膽道感染膽管炎、膽嚢炎。呼吸道感染支氣管炎、細(xì)菌性肺炎。婦產(chǎn)科感染子宮感染、盆腔和乳房膿腫。耳鼻喉科感染中耳炎、乳竇炎、咽炎、竇炎。外傷、皮膚和軟組織感染，嚴(yán)重感染和敗血癥。由于本品對(duì)各類(lèi)感染均有較高療效，并且價(jià)格低廉，頭孢唑啉至今仍是臨床上一
背景技術(shù)：
：4個(gè)重要的抗感染藥物，仍占有廣闊的市場(chǎng)。在現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)中，頭孢唑林鈉的來(lái)源主要由頭孢唑林在溶劑體系下成鹽、析晶所得。如萬(wàn)平等在"頭孢唑啉鈉和頭孢哌酮鈉結(jié)晶的制備"(現(xiàn)代食品與藥品雜志，2006,6(16),p44-45.)中釆用碳酸氬鈉固體，調(diào)溫至25—30。C后加入丙酮進(jìn)行析晶的方法。陳艷榮等在"頭孢唑啉鈉合成工藝改進(jìn)"(現(xiàn)代食品與藥品雜志，2006,6(16)，p44-45.)中采用加入碳酸氫鈉固體,在調(diào)溫至25—30。C撹拌lh，微孔薄膜過(guò)濾，濾液降溫至5—10。C,加入丙酮析晶的方法。胡昌勤等在"一種具有螯合結(jié)晶水合物的頭孢菌素及其制備方法"(CN03123813.0)中先將頭孢唑啉懸浮在蒸餾水中，在20。C下攪拌至pH7.O左右，室溫下加入溶劑如異丙醇、丙酮等析晶的方法制備頭孢唑啉鈉。MartinWolfgangDR在"Processforthepr印arationofcefazolinsodiumsalt"(DE3911321)中將頭孢峻林懸浮在水中釆用1NNa0H調(diào)節(jié)pH8.5,活性炭脫色，維持溶液濃度30_40%再用乙2享析晶過(guò)夜的工藝。BonfantiGlovanni在"Methodforproducingpurecrystallineproducts."(EP273156)中合成出來(lái)的頭孢唑林鈉在乙醇一水的混合溶劑中進(jìn)行析晶，降至(TC，析晶4h,過(guò)濾，在真空5(TC下干燥。成品的殘余水分在:;..2%。王靜康等在"五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)及晶體分子組裝制備方法"(CN200510016123.5)先加入一定量的溶劑和水中，再加入頭孢唑啉酸和石友酸氫鈉、>碳酸鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉、異辛酸鈉等固體，并加熱至50。C左右，控制pH4-9左右至反應(yīng)溶液澄清，再加入有機(jī)溶劑進(jìn)行析晶的方法。在溶劑體系下成鹽析晶所得頭孢唑啉鈉溶劑殘留和水分含量均高，收率較低,因此生產(chǎn)成本居高不下。目前報(bào)導(dǎo)的頭孢唑啉鈉干燥的方法有凍干法、減壓干燥法和噴霧干燥法。如王保麗等的頭孢唑啉鈉噴干法成鹽工藝初探(黑龍江醫(yī)藥1997,6(10)，p341-342.)中采用噴霧干燥法成鹽，該方法不用溶劑，操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低。由于頭孢唑林鈉熱不穩(wěn)定性，采用該工藝干燥時(shí)，上板溫度127。C左右，下板溫度72。C左右，所得結(jié)晶型式為非結(jié)晶型，水分為2%左右。缺點(diǎn)水分較高，干燥時(shí)局部溫度高，有關(guān)物質(zhì)偏高，聚合物也將隨著溫度的增高而增加。MichaelBornstein和MichaelD.Cise在"Methodofpreparingarapidlydissolvingpowderofsterilecrystallinecefazolinsodiumforparenteraladministration"(US4146971)中合成出來(lái)的頭孢唑林鈉在乙醇一水的混合溶-劑中進(jìn)行凍干，先在3h緩慢將溶液降至-l(TC，然后迅速降至-3(TC,并保持lh，升溫至10。C升華乙醇與水，最后升溫至25。C,出箱。成品的殘余水分在2%左右，5乙醇為0.4%。但這些干燥工藝需要特殊的凍干機(jī)，能同時(shí)凍干水和溶劑，否則容易損壞機(jī)器。另夕卜，BornsteinMichael和CaroneSandraM.在"Methodofpreparingsterileessentiallyamorphouscefazolinforreconstituti()nforparenteraladministration"(US4002748)中合成出來(lái)的頭孢哇林鈉在濃度10-25%,無(wú)菌過(guò)濾，預(yù)凍-50°C，真空度小于lOOmmHg,升溫至1(TC,最后升溫至35。C，出箱。成品的殘余水分不大于6%。CiseMichaelD.在"Methodofpreparingstablesterileampoulesofcrystallinecephalosporinsforparenteraladministration"(US4104391)中合成出來(lái)的頭孢峻林鈉在濃度15-40%,無(wú)菌過(guò)濾，先將溶液迅速降至-15°C,并保持3h，真空度最大為lm礎(chǔ)g,最后升溫至5(TC，出箱。成品的殘余水分不大于6%。山崎浩在"醫(yī)藥品O凍結(jié)乾燥方法"(JP61-68412)中將頭孢唑林鈉溶于注射用水中，配制濃度28%，先將溶液在lh內(nèi)降至-10。C,再在2h內(nèi)降至-30。C,后在3h、150Torr下減壓升溫至13。C并恒溫干燥14h，出箱。這些工藝均是以水為溶劑進(jìn)行凍干得到無(wú)定型頭孢唑林鈉，但是其凍干曲線(xiàn)只能保證制品的水分達(dá)到6%左右，存在一定的技術(shù)缺陷。據(jù)中國(guó)藥品生物制品;險(xiǎn)定所的楊利紅和胡昌勤在"固體狀態(tài)下頭孢唑林鈉的晶體轉(zhuǎn)變分析"(藥物分析雜志，2005,25(6),p666-669)中表明，目前USP、EP、BP和中國(guó)藥典等各國(guó)現(xiàn)行版藥典中僅收載有無(wú)定型頭孢唑林鈉，僅日本藥局方從l4版起同時(shí)收載有無(wú)定型和結(jié)晶型頭孢唑林鈉。由于環(huán)境中的水分子直接參與頭孢菌素的降解反應(yīng)，對(duì)無(wú)定型頭孢唑林鈉，維持其低水分狀態(tài)是保證其產(chǎn)品穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，探討如何保證產(chǎn)品含水量的穩(wěn)定，對(duì)保證頭孢唑林鈉產(chǎn)品的穩(wěn)定性具有重要意義。頭孢唑林鈉和頭孢唑林在溶解性能方面的存在明顯差異，如頭孢唑林鈉在水中易溶(中國(guó)藥典2005版標(biāo)準(zhǔn))，而頭孢唑林在水中幾乎不溶，若反應(yīng)不完全，則頭孢唑林鈉的澄清度很難小于l號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液。由頭孢唑林和堿制備頭孢唑林鈉時(shí)，若pH和溫度較高則有利于反應(yīng)的完成，但容易引起有關(guān)物質(zhì)、pH和聚合物偏高，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的質(zhì)量。據(jù)福建省藥品檢驗(yàn)所鄭麗莉等在"頭孢唑啉鈉澄清度考察初探"(海峽藥學(xué)，1997,1(9),p48-49.)的統(tǒng)計(jì)研究中,日本、意大利、西班牙幾個(gè)廠家的澄清度存在差異，有的在溶解即刻均表現(xiàn)為澄清，繼而發(fā)生不同狀況的變化，有的產(chǎn)生針狀結(jié)晶，有的變?yōu)槟z狀，有的變?yōu)樾鯛畛恋淼?。但是澄清度將影響注射或輸液時(shí)安全性的重要指標(biāo)。采用本專(zhuān)利的方法，與國(guó)內(nèi)外相同樣品同時(shí)進(jìn)行;險(xiǎn)測(cè)時(shí)，澄清度遠(yuǎn)小于l號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，且放置時(shí)間較長(zhǎng)。6總之,現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢唑林鈉的制備工藝普遍存在產(chǎn)品的水分偏高，其有關(guān)物質(zhì)、澄清度、pH和聚合物不易控制，有時(shí)會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品的質(zhì)量;有的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)成本過(guò)高，甚至需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，大生產(chǎn)困難。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢唑林鈉無(wú)菌原料藥的制備方法，解決現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中頭孢唑林鈉水分、澄清度不易控制以及有關(guān)物質(zhì)偏高的問(wèn)題。本發(fā)明是通過(guò)這樣的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，包括如下步驟步驟l、將頭孢唑林樣品懸浮在去離子水中，在攪拌、密閉容器中，減壓條件下采用含鈉離子的堿溶液進(jìn)行中和反應(yīng)，溶液澄清后繼續(xù)反應(yīng)15—12Crnin，pH控制到4.5—8.0。步驟2、反應(yīng)液在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行粗步過(guò)濾后，在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)夾.用0.22|im孩i孔濾膜或?yàn)V纟奉進(jìn)4亍無(wú)菌過(guò)濾；步驟3、濾液在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中倒入凍干容器中進(jìn)行冷凍干燥，凍干后進(jìn)行無(wú)菌包裝即得頭孢唑林鈉成品。上述的中和反應(yīng)中的含鈉離子堿溶液可選擇為NaOH、NaHC03、Na2C03、NaAC等水溶液。在頭孢唑林樣品的中和反應(yīng)過(guò)程中，也可以不加入去離子水中，直接將頭孢唑林樣品在攪拌、密閉容器中，減壓條件下與含鈉離子的堿溶液進(jìn)行中和反應(yīng)。在中和反應(yīng)溶液澄清透明時(shí)，可加入活性炭繼續(xù)攪拌。冷凍干燥的步驟濾液在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中倒入凍干容器中進(jìn)行冷凍干燥，控制凍干容器中溶液厚度為l.0—2.Ocm，將制品凍至-30—-55°C，保持1—5小時(shí)，抽真空，維持真空度在0—50Pa,升溫至40—55。C,保持5—12小時(shí)，凍干結(jié)束，出箱，并分碎，無(wú)菌包裝。上述工藝中，減壓操作是本發(fā)明的關(guān)鍵，可以保證在較低的溫度和FH值較小的情況下完全反應(yīng)，能夠保證產(chǎn)品的澄明度遠(yuǎn)小于l號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，顏色和有關(guān)物質(zhì)明顯低于現(xiàn)有的工藝。同時(shí)通過(guò)對(duì)凍干條件的優(yōu)化，產(chǎn)品的水分低于1.5%,優(yōu)于現(xiàn)有工藝?，F(xiàn)有技術(shù)主要存在顏色偏黃、澄清度不易控制，質(zhì)量不穩(wěn)定等工藝缺陷。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用在攪拌、密閉容器中，減壓條件下采用堿溶液在一定溫度條件下進(jìn)行中和反應(yīng)，經(jīng)粗步過(guò)濾后、無(wú)菌過(guò)濾、冷凍干燥后所得頭孢唑林鈉成品，該工藝能有效保證了頭孢唑林鈉的澄清度遠(yuǎn)小于l號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度7液，水分<1.5%,有關(guān)物質(zhì)最大雜質(zhì)可以小于O.3%，總雜質(zhì)可以小于l.5%，其他指標(biāo)可達(dá)到中國(guó)藥典2005版中頭孢唑林鈉無(wú)菌原料藥的純度要求。本發(fā)明方法簡(jiǎn)便，質(zhì)量穩(wěn)定，易于操作，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。圖1:實(shí)施例2所得頭孢唑林鈉有關(guān)物質(zhì)的HPLC圖譜圖2:對(duì)比實(shí)施例2所得頭孢唑林鈉有關(guān)物質(zhì)的HPLC圖譜具體實(shí)施例方式式限制本發(fā)明。實(shí)施例l將頭孢唑林5.0g懸浮在50ml去離子水中，在攪拌、密閉容器中，水浴恒溫45°C、減壓條件下(水泵壓力表指示為O.OlMpa)采用飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=4.5,溶液澄清透明，加入活性炭O.lg繼續(xù)攪拌脫色15min,濾布過(guò)濾除去活性炭后，濾液再用O.22jLim微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中倒入凍干盤(pán)中，控制溶液厚度為l.Ocm，將制品凍至-30。C,保持l小時(shí)，抽真空，維持真空度在0—10Pa，升溫至4(TC,保持5小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，無(wú)菌包裝，得頭孢唑林鈉5.2g。收率99.0%,(理論值5.25g),水分為O.9%,以千燥品計(jì)含量為99.5%;有關(guān)物質(zhì)為單一雜質(zhì)為O.29%，總雜質(zhì)為1.48%;pH='U6;顏色〈2號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〈1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液；聚合物為O.014%。實(shí)施例2將頭孢唑林2500g在攪拌、密閉容器中，水浴恒溫35。C、減壓條件下(水泵壓力表指示為O.082Mpa)采用8W友酸氬鈉溶液中和至p^5.4,溶液澄清透明，繼續(xù)恒溫反應(yīng)30min,反應(yīng)液在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)用鈦棒過(guò)濾除去活性炭后，濾液在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中用O.22jum^L孔濾膜過(guò)濾，所得濾液倒入凍干盤(pán)中，控制溶液厚度為2.Ocm，將制品凍至-4(TC，保持3小時(shí)，抽真空，維持真空度在20—35Pa，后升溫至5(TC，保持5小時(shí)，再維持真空度在0—10Pa恒溫4h，凍干結(jié)束。出箱，*分碎，無(wú)菌包裝，得頭孢唑林鈉2586g。收率98.5%,(理論值2625g),水分為l.1%,以干燥品計(jì)含量為99.9%;有關(guān)物質(zhì)為單一雜質(zhì)為O.12%,總雜質(zhì)為O.96%;pH=5.14;顏色〈2號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〈1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液；聚合物為G.Gl%。實(shí)施例3將頭孢唑林2500g在攪拌、密閉容器中，水浴恒溫30。C、減壓條件下(水泵壓力表指示為O.062Mpa)采用l。/。氫氧化鈉溶液中和至pH-8.0，溶液澄清透明，加入活性炭65g繼續(xù)攪拌脫色120min,反應(yīng)液在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)用鈦棒過(guò)濾除去活性炭后，濾液再在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中用O.22jum;f敖孔濾膜過(guò)濾，所得濾液倒入凍干盤(pán)中，控制溶液厚度為1.5cm，將制品凍至-35。C,保持9小時(shí)，再維持真空度.在0—10Pa恒溫3h,抽真空，維持真空度在20—35Pa進(jìn)行升華,后升溫至50。G,保持12小時(shí)，凍千結(jié)束。出箱，粉碎，無(wú)菌包裝，得頭孢唑林鈉2520g。收率S6.0%,(理論值2625g)，水分為1.0%,以干燥品計(jì)含量為99.4%;有關(guān)物質(zhì)為單一雜質(zhì)為O.21%,總雜質(zhì)為1.46%;pH=6.23;顏色〈2號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〈1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液；聚合物為O.012%。實(shí)施例4將頭孢唑林IOOg在攪拌、密閉容器中，水浴恒溫28。C、減壓條件下(水泵壓力表指示為O.10Mpa)采用飽和碳酸鈉溶液中和至p1^5.8,溶液澄清透明，繼續(xù)恒溫反應(yīng)30min,反應(yīng)液經(jīng)濾才奉過(guò)濾后，濾液在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中用O.22Mm微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液倒入凍干盤(pán)中，控制溶液厚度為l.5cm,將制品凍至-45°C,保持2小時(shí)，抽真空，維持真空度在20—35Pa進(jìn)行升華，后升溫至45。C,保持10小時(shí)，凍千結(jié)束。出箱，粉碎，無(wú)菌包裝，得頭孢唑林鈉100g。收率95.2%，(理論值105g),水分為l.2%,以干燥品計(jì)含量為99.2%;有關(guān)物質(zhì)為單一雜質(zhì)為O.29%,總雜質(zhì)為l.34%;pH=5.91;顏色〈2號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〈1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液；聚合物為O.011%。實(shí)施例5將頭孢唑林100g懸浮在100ml去離子水中，在攪拌、密閉容器中，水浴恒溫l(TC、減壓條件下(水泵壓力表指示為O.02Mpa)采用8%碳酸氫鈉溶液*和至pH=5.2,溶液澄清透明，加入活性炭17.5g繼續(xù)攪拌脫色30min,反應(yīng)液在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)用濾棒過(guò)濾除去活性炭后，濾液在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中用O.22jum微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液倒入凍干盤(pán)中，控制溶液厚度為2.Ocm，將制品凍至-55°C,保持3小時(shí)，抽真空，維持真空度在20—35Pa進(jìn)行升華，后升溫至4(TC,保持12小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，無(wú)菌包裝，得頭孢唑林鈉99g。收率94.3%,(理論值105g)，水分為l.1%，以干燥品計(jì)含量為99.1%;有關(guān)物質(zhì)為0.15°/。，總雜質(zhì)為O.89%;pH=5.11;顏色〈2號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〈1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液；聚合物為O.011%。對(duì)比實(shí)施例l將頭孢唑林IOOg在攪拌、密閉容器中，水浴恒溫30。C下采用8。/。碳酸氬鈉溶液中和至pH-5.4，溶液澄清透明，繼續(xù)恒溫反應(yīng)30min,反應(yīng)液在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行粗步過(guò)濾后，濾液再在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中用0.22jan^效孔濾膜過(guò)濾，所得濾液倒入凍干盤(pán)中，控制溶液厚度為2.Ocm,將制品凍至-4(TC，保持3小時(shí)，抽真空，維持真空度在20—35Pa進(jìn)行升華，后升溫至50。C,保持9小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，無(wú)菌包裝，得頭孢唑林鈉102g。收率97.1%，(理論值105g),水分為1.3°/。，以干燥品計(jì)含量為98.9%;有關(guān)物質(zhì)為單一雜質(zhì)為O.26%，總雜質(zhì)為1.43%;pH=5.I4;顏色〈2號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〉2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液；聚合物為O.012%。由于樣品澄清度不合格，對(duì)制得的頭孢唑林鈉樣品進(jìn)行了以下處理。繼續(xù)反應(yīng)取上述頭孢唑林鈉樣品20g,加去離子水200ml充分?jǐn)嚢枞芙猓谒『銣?(TC下用8。/。碳酸氬鈉溶液調(diào)節(jié)至p^7.0,溶液澄清透明，繼續(xù)恒溫反應(yīng)60min,反應(yīng)液用0.22jum纟效孔濾膜過(guò)濾，所得濾液倒入凍干盤(pán)中，控制溶液厚度為2.0cm,采用上述相同的凍干曲線(xiàn)，得頭孢唑林鈉19g。收率95.W,PH=6.28;顏色<2號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〉2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液。重結(jié)晶取上述頭孢唑林鈉樣品20g，加去離子水20ml充分?jǐn)嚢枞芙?，緩慢加?0ml的無(wú)水乙醇至體系澄清，反應(yīng)液用O.22jum;f敖孔濾膜過(guò)濾，所得濾液緩慢降溫至5。C析晶lh后，樣品放置在冰箱冷藏室中過(guò)夜析晶，抽濾，濾餅在45。C下干燥4-8h,得樣品17.2g，pH=5.21;顏色〈2號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〉2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液?；钚蕴棵撋∩鲜鲱^孢唑林鈉樣品20g,加去離子水80ml充分?jǐn)嚢枞芙猓谒『銣?(TC下加入活性炭3g攪拌60min,反應(yīng)液進(jìn)4于粗步過(guò)濾后，用C.22jim微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液倒入凍干盤(pán)中，控制溶液厚度為2.Ocm，采用上述相同的凍干曲線(xiàn)，得頭孢唑林鈉18g。收率90.0%,pH=5.28;顏色〈2號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〉2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液。經(jīng)過(guò)以上三種后續(xù)處理后，樣品的澄清度仍然不合格。對(duì)比實(shí)施例2將頭孢唑林酸100g在攪拌、密閉容器中，水浴恒溫55。C下釆用8。/。碳酸氳鈉10溶液中和至pl^5.4，溶液澄清透明，繼續(xù)恒溫反應(yīng)30min，反應(yīng)液在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行粗步過(guò)濾后，濾液再在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中用0.22jLim微孔濾膜過(guò)濾，所得濾液倒入凍干盤(pán)中，控制溶液厚度為2.Ocm,將制品凍至-40。C,保持3小時(shí)，抽真空，維持真空度在20—35Pa進(jìn)行升華，后升溫至5(TC,保持9小時(shí)，凍干結(jié)束。出箱，粉碎，無(wú)菌包裝，得頭孢唑林鈉101g。收率96.2°/，(理論值105g),水分為1.4%,以干燥品計(jì)含量為94.5%;有關(guān)物質(zhì)為單一雜質(zhì)為2.04%，總雜質(zhì)為4.50%;pH=5.14;顏色〈4號(hào)黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液，澄清度〈1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液；聚合物為0.042%。樣品質(zhì)量很差。小結(jié)由于頭孢唑林鈉易溶于水，而頭孢唑林不溶于水。若不減壓進(jìn)行中和反應(yīng)，反應(yīng)不完全易引起產(chǎn)品的澄清度遠(yuǎn)大于l號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液，其澄清度不合格的樣品再繼續(xù)加堿反應(yīng)或重結(jié)晶提純，仍不能改善澄清度指標(biāo)；若提高反應(yīng)溫度，如55。C可以充分反應(yīng)，樣品可以澄清度〈1號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液的指標(biāo)，但有關(guān)物質(zhì)明顯超標(biāo)，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的質(zhì)量。權(quán)利要求1.一種頭孢唑林鈉無(wú)菌原料藥的制備方法，包括如下步驟a)將頭孢唑林樣品懸浮在去離子水中，在攪拌、密閉容器中，溫度10—45℃，減壓條件下與含鈉離子的堿溶液進(jìn)行中和反應(yīng)，溶液澄清后繼續(xù)攪拌反應(yīng)15—120min，pH控制到4.5—8.0；b)反應(yīng)液在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行過(guò)濾后，在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)采用0.22μm微孔濾膜或?yàn)V棒進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾；c)濾液在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中倒入凍干容器中進(jìn)行冷凍干燥。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)去離子水的加水量占頭孢唑林鈉的0—10倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)中和反應(yīng)溫度為28-35。C。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)減壓條件為0.OlmPa一O.lmPa。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)中含鈉離子的堿溶液為NaOH、Na跳、^20)3或NaAC的水溶液。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)中和反應(yīng)pH控制到5.2-5.8。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)中，在中和反應(yīng)溶液澄清后加入活性炭。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行的過(guò)濾采用濾紙、濾布或《太一奉過(guò)濾.9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟c)中冷凍干燥的步驟為濾液在局部百級(jí)的無(wú)菌區(qū)中倒入凍干容器中進(jìn)行冷凍干燥，控制凍干容器中溶液厚度為1.0—2.Ocm，凍至-30—-55°C,保持1—5小時(shí)，抽真空，維持真空度在0—50Pa,升溫至40—55°C，保持5—12小時(shí)，凍干結(jié)束，出箱，粉碎，無(wú)菌包裝。全文摘要本發(fā)明提供了一種頭孢唑林鈉無(wú)菌原料藥的制備方法，其步驟為將頭孢唑林懸浮在去離子水中，在攪拌、密閉容器中，減壓條件下采用含鈉離子的堿溶液進(jìn)行中和反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)粗濾和無(wú)菌過(guò)濾后凍干得到頭孢唑林鈉無(wú)菌原料藥。本發(fā)明解決了現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中頭孢唑林鈉澄清度、水分不易控制以及有關(guān)物質(zhì)偏高的技術(shù)難題，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。文檔編號(hào)C07D501/00GK101463040SQ20071009315公開(kāi)日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年12月18日優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日發(fā)明者黎劉,劉永紅,戈楊申請(qǐng)人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司