專利名稱：五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)及晶體分子組裝制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)及晶體分子組裝制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢唑林鈉(Cefazolin Sodium)，全稱為(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，化學(xué)式為C14H14N8O4S3，其五水合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如圖1所示，為白色或近白色結(jié)晶性粉末，分子量566.57，理論含水量15.9％；易溶于水、微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于異丙醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷與乙酸乙酯；無固定熔點(diǎn)，分解溫度為193±2℃。
頭孢唑林鈉為第一代廣譜頭孢抗菌素，除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外，本品對(duì)其他革蘭陽性球菌均有良好抗菌活性，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對(duì)本品高度敏感。白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、李斯特菌和梭狀芽胞桿菌對(duì)本品也甚敏感。本品對(duì)部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但對(duì)金葡菌的抗菌作用較差。傷寒桿菌、志賀菌屬和奈瑟菌屬對(duì)本品敏感，其他腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌耐藥。產(chǎn)酶淋球菌對(duì)本品耐藥，流感嗜血桿菌僅中度敏感。隨著人民群眾生活水平和國(guó)產(chǎn)化生產(chǎn)水平的提高，近年來頭孢唑林鈉的需求量不斷增加。
目前已知頭孢唑林鈉存在4種晶型，分別稱之為α晶型、β晶型、γ晶型和無定型，其中α晶型頭孢唑林鈉以針狀結(jié)晶存在，比旋度為-20°～-25°，吸收系數(shù)(E1cm1％)為272～292。USP4,104,470描述了一水合頭孢唑林鈉的制備方法，USP4,146,971描述了易溶頭孢唑林鈉晶體的制備方法。USP4,898,937描述了將頭孢唑林鈉放置于潮濕的環(huán)境中，以得到α晶型的頭孢唑林鈉。上述方法不適合用于大生產(chǎn)，且得到的產(chǎn)品易脫水轉(zhuǎn)為其它晶型。
CN1513854A描述了螯合頭孢唑林鈉的制備方法。該發(fā)明的實(shí)施案例1-5、6-8分別描述了從頭孢唑林酸經(jīng)過成鹽反應(yīng)后，調(diào)節(jié)pH值，以異丙醇溶劑或混合溶劑制備螯合頭孢唑林鈉的方法。上述溶劑指的是異丙醇或異丙醇+丙酮、異丙醇+二氯甲烷、異丙醇+乙酸乙酯等。在該發(fā)明上述實(shí)施案例中，螯合頭孢唑林鈉的制備均包括以下步驟1)頭孢唑林酸成鹽反應(yīng)；2)pH值調(diào)節(jié)；3)溶媒的加入。該發(fā)明專利存在以下問題1)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；2)得到產(chǎn)品粒度小，實(shí)踐證明該發(fā)明中上述案例中得到的產(chǎn)品平均粒度為15微米左右；3)該發(fā)明中上述案例中得到的螯合頭孢唑林鈉晶體為單斜晶體，空間群為P21。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)及晶體分子組裝制備方法。
本發(fā)明的五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)是分子中含有5個(gè)水分子，正交晶系，空間群為C222(1)，其中鈉離子與頭孢唑林分子以配位鍵結(jié)合。
本發(fā)明的五水頭孢唑林鈉是一個(gè)鈉離子與兩個(gè)頭孢唑林分子中的N3和四個(gè)水分子的氧形成六配位體。
按照紅外分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVC)測(cè)定，本發(fā)明的五水頭孢唑林鈉的紅外吸收光譜在3432(±5)cm-1、3287(±5)cm-1、1761(±5)cm-1、1667(±5)cm-1、1599(±5)cm-1、1540(±5)cm-1、1389(±5)cm-1、1239(±5)cm-1和1184(±5)cm-1等處有特征吸收峰，pH值為4.8～6.3，含水量為13.0～16.0％；DSC圖譜升溫速率為5℃min-1表明，該品有兩個(gè)脫水峰，脫水溫度93(±5)℃和98(±5)℃，頭孢唑林鈉無熔化吸熱峰就直接分解，分解溫度193(±5)℃，分解熱-56(±5)kJ/mol。如圖2所示五水頭孢唑林鈉的X-射線粉末衍射譜圖顯示，在4.8、5.8、6.3、11.6、13.5、14.9、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6、20.0、20.8、21.4、27.3、29.5(2θ/℃)等處有特征峰。
本發(fā)明的五水頭孢唑林鈉晶體分子組裝制備方法如下在帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)盛有1-20份的溶劑，加入1份摩爾配比約1∶1的頭孢唑林酸和鈉鹽，并加熱至反應(yīng)溶液澄清，連續(xù)攪拌20-60分鐘，調(diào)節(jié)pH值為4-9。待反應(yīng)完全后，將液體轉(zhuǎn)移至帶夾套的結(jié)晶器中，控制水浴降溫，加晶種或自發(fā)出晶后，養(yǎng)晶0.5-4小時(shí)。優(yōu)選的降溫區(qū)間控制為70-0℃，過程中緩慢加入5-15份的溶析劑。
所述溶劑為丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙醚或乙酸乙酯、醋酸丁酯、水的一種或它們的混合物，溶劑中水分含量大于15％。
所述的鈉鹽為碳酸鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、三水合醋酸鈉、異辛酸鈉、甲醇鈉、碳酸氫鈉或乙醇鈉的一種或它們的混合物。
所述的溶析劑為含氧脂肪烴衍生物或其混合物。主要包括脂肪酸、脂肪醇或酮類以及兩種或多種溶劑的混合物。脂肪酸為甲酸或乙酸等；脂肪醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；酮類為丙酮、異丁酮或甲基乙基酮。溶析劑優(yōu)選乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、異丁酮或乙酸等。優(yōu)選的二元混合溶劑包括甲醇和異丙醇、丙酮和乙醇、丙酮和乙酸、異丁酮和異丙醇、正丙醇和甲酸等，其比例為20∶1到1∶20，優(yōu)選10∶1到1∶10。
本發(fā)明所提供的五水頭孢唑林鈉晶體分子組裝制備的后處理過程包括過濾、洗滌、干燥等。用洗滌劑洗滌產(chǎn)品。洗滌后產(chǎn)品在通風(fēng)或真空條件下干燥，干燥時(shí)間0.5-8小時(shí)，干燥溫度5-80℃，最終得到五水頭孢唑林鈉產(chǎn)品。
所述的洗滌劑是含氧脂肪烴衍生物或其混合物。主要包括脂肪酸、脂肪醇或酮類以及兩種或多種溶劑的混合物。脂肪酸為甲酸或乙酸等；脂肪醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；酮類為丙酮、異丁酮或甲基乙基酮。
本發(fā)明所得到的五水頭孢唑林鈉粒度可調(diào)，且粒度分布集中，表面光潔，產(chǎn)品流動(dòng)性好，結(jié)晶度高，穩(wěn)定性好，溶解速度快。


圖1五水頭孢唑林鈉分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式；圖2五水頭孢唑林鈉X-射線粉末衍射譜圖；圖3五水頭孢唑林鈉分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；圖4五水頭孢唑林鈉晶胞沿a軸方向堆積圖；圖5五水頭孢唑林鈉產(chǎn)品掃描電鏡照片(放大100倍)。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)例具體解釋本發(fā)明實(shí)施例1本實(shí)施例說明晶體結(jié)構(gòu)確證的方法。本發(fā)明所得的五水頭孢唑林鈉晶體為無色透明針狀，X-射線單晶衍射實(shí)驗(yàn)用晶體大小為0.46×0.16×0.07mm。用Rigaku Rapid-II面探測(cè)儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，MoKa輻射，石墨單色器，管壓50kV，管流90mA，ω掃描，掃描范圍為chi＝45°，phi＝30°，ω從130°掃描至190°；chi＝45°，phi＝180°，ω從0°掃描至159°，回?cái)[角度為3°，間隔為3°，總計(jì)攝取73幅圖像，獨(dú)立衍射點(diǎn)為3165個(gè)，可觀察點(diǎn)(＞2sigma(I))為4566個(gè)。
在計(jì)算機(jī)上用直接法(SHELXS-97)解析晶體結(jié)構(gòu)，從攝取的圖上獲得原子位置，使用差值傅立葉法獲得其它非氫原子，并修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判別原子種類，用幾何計(jì)算法和差值傅立葉法聯(lián)合計(jì)算獲得氫原子位置，可靠因子R＝8.16，最終每一個(gè)不對(duì)稱單位化學(xué)計(jì)量式為C14H13O4N8S35H2O，含有6個(gè)水位置，共計(jì)5個(gè)水分子。
五水頭孢唑林鈉的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖如圖3所示，晶態(tài)下一個(gè)不對(duì)稱單位中含有一個(gè)頭孢唑林分子和5個(gè)水分子及2個(gè)鈉離子(每個(gè)鈉離子的占位度為0.5)，晶態(tài)下的頭孢唑林分子排列成一個(gè)隧道式空腔，水分子和鈉離子存在于空腔之內(nèi)，鈉離子分別與兩個(gè)頭孢唑林分子中的N3(N3’)兩個(gè)氮原子及O1W(O1W’)和O2W(O2W’)四個(gè)水分子形成6配位的六角雙錐體，使得O1W，O2W在晶態(tài)下較為穩(wěn)定，另一個(gè)鈉與O3W和O6W之間有弱鍵作用，頭孢唑林和水分子及水分子之間以氫鍵聯(lián)系，維系分子晶態(tài)下的穩(wěn)定排列，如圖4所示，分子沿a軸方向堆積圖。
五水頭孢唑林鈉的X-射線粉末衍射譜圖如圖2所示。
實(shí)施例2將100ml乙醇加入帶夾套的玻璃反應(yīng)器中，同時(shí)加入頭孢唑林酸10.0g和乙醇鈉2g，攪拌，使其反應(yīng)完全，調(diào)節(jié)終點(diǎn)pH值為4.0，抽濾至帶夾套的結(jié)晶器內(nèi)，開動(dòng)攪拌20分鐘，水浴冷卻降溫，在60℃左右加入晶種，結(jié)晶器內(nèi)出現(xiàn)混濁，養(yǎng)晶0.5小時(shí)。緩慢加入5倍體積異丙醇和丙酮(丙酮體積分率為5％)。
抽濾，甲醇洗滌，干燥4小時(shí)，干燥溫度30℃，得五水頭孢唑林鈉。
其中乙醇可用丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、異丙醇、丁醇、乙醚或乙酸乙酯、醋酸丁酯、水代替。
實(shí)施例3將5ml異丙醇和5ml水加入帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)，加入10g頭孢唑林酸和1.2g左右碳酸鈉加入，一起攪拌，并加熱至50℃，至溶液澄清，控制終點(diǎn)pH值為9，直接抽濾至玻璃結(jié)晶器內(nèi)，開動(dòng)攪拌，降溫至33℃左右加入晶種，溶液出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶1小時(shí)，加入15倍的無水乙醇。然后降溫至5-15℃，恒溫1小時(shí)。
抽濾，用乙醇洗滌濾餅，干燥8小時(shí)，干燥溫度5℃。得五水頭孢唑林鈉。
其中異丙醇和水可用甲醇和異丙醇、丙酮和乙醇、丙酮和乙酸、異丁酮和異丙醇、正醇和甲酸代替。
實(shí)施例4將10ml乙醇和50ml二氯甲烷加入帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)，同時(shí)加入5g頭孢唑林酸和0.9g醋酸鈉，一起攪拌，至溶液澄清，控制終點(diǎn)pH值為7.4，直接抽濾至玻璃結(jié)晶器內(nèi)，開動(dòng)攪拌，攪拌60分鐘，滴加約20ml異丙醇和甲醇(甲醇含量3％)的混合液，溶液出現(xiàn)渾濁，養(yǎng)晶4小時(shí)，再加入10倍體積的異丙醇和甲醇。
抽濾，將濾餅用乙酸洗滌，干燥0.5小時(shí)，干燥溫度80℃，得五水頭孢唑林鈉。
其中乙酸可用甲酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、異丁酮或甲基乙基酮代替。
本發(fā)明公開和提出五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)及晶體分子組裝制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改變?cè)?、工藝參?shù)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的產(chǎn)品和方法已通過較佳實(shí)施例子進(jìn)行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和產(chǎn)品進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)，其特征是分子中含有5個(gè)水分子，正交晶系，空間群為C222(1)，其中鈉離子與頭孢唑林分子以配位鍵結(jié)合。
2.如權(quán)利要求1所述的一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)，其特征是該晶體按照紅外分光光度法測(cè)定，在3432(±5)cm-1、3287(±5)cm-1、1761(±5)cm-1、1667(±5)cm-1、1599(±5)cm-1、1540(±5)cm-1、1389(±5)cm-1、1239(±5)cm-1和1184(±5)cm-1處有特征吸收峰，產(chǎn)品pH值為4.8～6.3，水分含量13.0～16.0％，DSC測(cè)定有兩個(gè)脫水峰，脫水溫度93(±5)℃和98(±5)℃，無熔化吸熱峰就直接分解，分解溫度195(±5)℃，分解熱-56(±5)kJ/mol，X-射線粉末衍射譜圖在4.8、5.8、6.3、11.6、13.5、14.9、15.9、17.4、18.7、19.0、19.6、20.0、20.8、21.4、27.3、29.5(2θ/℃)處有特征峰。
3.一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)的晶體分子組裝制備方法，其特征是在帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)盛有1-20份的溶劑，將1份摩爾配比約1∶1的頭孢唑林酸和鈉鹽加入；并加熱至反應(yīng)溶液澄清，連續(xù)攪拌20-60分鐘，調(diào)節(jié)pH值為4-9，待反應(yīng)完全后，將液體轉(zhuǎn)移至帶夾套的結(jié)晶器中，水浴降溫，加晶種或自發(fā)出晶后，養(yǎng)晶0.5-4小時(shí)，緩慢滴加5-15份的溶析劑，再經(jīng)過濾、洗滌劑洗滌、干燥后，得到五水頭孢唑林鈉產(chǎn)品。
4.如權(quán)利要求3所述的一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)的晶體分子組裝制備方法，其特征是所述的溶劑為水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙醚、乙酸乙酯、水或醋酸丁酯的一種或它們的混合。
5.如權(quán)利要求3所述的一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)的晶體分子組裝制備方法，其特征是所述的鈉鹽為碳酸鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、三水合醋酸鈉、異辛酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉或乙醇鈉的一種或它們的混合。
6.如權(quán)利要求3所述的一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)的晶體分子組裝制備方法，其特征是所述的溶析劑是含氧脂肪烴衍生物或其混合物，包括脂肪酸、脂肪醇或酮類以及兩種或多種溶劑的混合物，脂肪酸為甲酸或乙酸；脂肪醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；酮類為丙酮、異丁酮或甲基乙基酮，溶析劑為乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、異丁酮或乙酸。
7.如權(quán)利要求6所述的一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)的晶體分子組裝制備方法，其特征是所述的二元混合溶析劑是甲醇和異丙醇、丙酮和乙醇、丙酮和乙酸、異丁酮和異丙醇或正丙醇和甲酸，其比例為20∶1到1∶20。
8.如權(quán)利要求3所述的一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)的晶體分子組裝制備方法，其特征是洗滌劑是含氧脂肪烴衍生物或其混合物，包括脂肪酸、脂肪醇或酮類以及兩種或多種溶劑的混合物，脂肪酸為甲酸或乙酸；脂肪醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；酮類為丙酮、異丁酮或甲基乙基酮。
9.如權(quán)利要求3所述的一種五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)的晶體分子組裝制備方法，其特征是洗滌后的結(jié)晶產(chǎn)品在通風(fēng)或真空條件下干燥0.5-8小時(shí)，干燥溫度5-80℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)及晶體分子組裝制備方法。五水頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)是分子中含有5個(gè)水分子，正交晶系，空間群為C222(1)，其中鈉離子與頭孢唑林分子以配位鍵結(jié)合。五水頭孢唑林鈉晶體分子組裝制備方法是在帶夾套的反應(yīng)器內(nèi)盛有溶劑，加入頭孢唑林酸和鈉鹽，并加熱至反應(yīng)溶液澄清，連續(xù)攪拌，調(diào)節(jié)pH值，待反應(yīng)完全后，將液體轉(zhuǎn)移至帶夾套的結(jié)晶器中，加晶種或自發(fā)出晶，控制降溫，緩慢加入溶析劑。本發(fā)明所得到的五水頭孢唑林鈉粒度可調(diào)且粒度分布集中，產(chǎn)品流動(dòng)性好，表面光潔，結(jié)晶度高，穩(wěn)定性好，溶解速度快。
文檔編號(hào)C07D501/02GK1793147SQ20051001612
公開日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2005年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月16日
發(fā)明者王靜康, 錢昱昕, 張美景, 武潔花, 楊戰(zhàn)鏖 申請(qǐng)人:天津大學(xué), 深圳九新藥業(yè)有限公司