專利名稱：二氯芐醇在制備局部治療炎癥的制劑中的應(yīng)用和含它的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氯芐醇(特別是2，4-二氯芐醇)在制備用于局部治療炎癥的制劑方面的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有二氯芐醇(包括2，4-二氯芐醇)的抗炎制劑，該制劑呈軟膏、乳膏、溶液或凝膠的形式供皮膚和/或粘膜上的局部應(yīng)用。
已知可應(yīng)用2，4-二氯芐醇(下文稱為2，4-DCBA)作為殺細(xì)菌劑和/或殺真菌劑以抗多種細(xì)菌和真菌，包括酵母菌、霉菌、皮膚中的真菌，以及一些革蘭氏陽(yáng)性茵和革蘭氏陰性菌。例如，已知在抗菌錠劑中將2，4-DCBA與其它殺細(xì)菌劑組合應(yīng)用已有30多年歷史了。
2，4-DCBA也已成功地作為抗微生物劑用于治療口腔和咽喉中的感染，在抗菌皮膚制劑中用于輕微割傷和擦傷的消毒和治療，以及在足用乳膏/洗劑中用于治療真菌。
美國(guó)專利No.3 123 528公開(kāi)了用于口腔的藥物制劑，它包括2，4-DCBA和藥物上可接受的稀釋劑或載體。該組合物尤其包括口腔洗劑、牙膏、軟錠劑、錠劑、洗劑、滴耳劑，這些組合物被用于消除耳、咽喉和皮膚中由細(xì)菌和真菌引起的感染。如果需要的話，該組合物還可包含水楊醇(鄰羥基芐醇)，它是一種局部麻醉劑，摻入它是為了賦予口腔用組合物的殺細(xì)菌和麻醉效果。
歐洲專利申請(qǐng)No.161 898公開(kāi)了潔牙劑組合物(包括牙乳膏和牙凝膠)，它包含治療蝕斑(細(xì)菌覆蓋層)的殺細(xì)菌劑(如2，4-DCBA)。
此外，美國(guó)專利No.4 167 583公開(kāi)了用于人和動(dòng)物的皮膚消毒的抗微生物組合物，該組合物尤其可以含有二氯芐醇(如2，4-DCBA)。該組合物還可用于外科用器械和設(shè)備的消毒。該組合物特別適合手的消毒，例如手術(shù)場(chǎng)合中。
WO 95/26134公開(kāi)一種供表面上應(yīng)用的組合物，例如裝置或儀器、敷料、手套、避孕套的表面或皮膚表面，所述組合物包括一種使所謂的刺激物去活化的藥劑和一種有效地防止該刺激物-去活化劑與所述表面結(jié)合的物質(zhì)。提及將抗微生物劑(包括2，4-DCBA)作為刺激物-去活化劑的實(shí)例。
WO 92/1811公開(kāi)了抗微生物劑(例如，2，4-DCBA)在制備用于治療由微生物幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)引起的胃病的制劑方面的應(yīng)用。
WO 96/32934公開(kāi)了一種包括2，4-DCBA和戊基間甲酚的組合物在制備用于治療或預(yù)防HIV病毒感染的藥劑方面的應(yīng)用。
EP 0 733 357公開(kāi)了呈觸變膠體形式的局部藥物制劑，該制劑除了活性組分外還含有2～15％膠態(tài)二氧化硅、水和任選地一種或多種賦形劑。作為活性組分的實(shí)例，提及非甾族的抗炎劑和抗細(xì)菌劑/抗生素。例如，提及含2，4-DCBA的制劑。
此外，已知可應(yīng)用2，4-DCBA以防例如下列物品中細(xì)菌/真菌的生長(zhǎng)化妝品，盥洗室用物品(包括洗發(fā)劑和抗蝕斑牙膏)，家用物品，織物，木材，皮貨，紙等。
本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn)，即二氯芐醇(尤其是2，4-DCBA)對(duì)炎癥具有意外良好的效果。
炎癥是從外部對(duì)細(xì)胞或組織引起損傷的結(jié)果。這類損傷可通過(guò)對(duì)人和動(dòng)物皮膚的化學(xué)影響和/或物理影響而引起。物理影響的實(shí)例有打擊、熱、冷、輻射和電擊；化學(xué)影響的實(shí)例有與酸、堿和過(guò)敏原接觸。炎癥還可由微生物作用于皮膚而引起，這不同于感染，感染是微生物侵襲人體或動(dòng)物體的結(jié)果。
換言之，炎癥是一種由外部引起的對(duì)皮膚或組織的影響而導(dǎo)致的防御機(jī)制。癥狀可能是下列的一種或多種疼痛、表面溫度升高、腫脹、紅斑，以及功能(如咀嚼效能)的降低或停止。
因此，本發(fā)明涉及二氯芐醇(尤其是2，4-DCBA)在制備用于局部治療炎癥的制劑方面的應(yīng)用。
已證明低濃度的2，4-DCBA的應(yīng)用對(duì)皮膚和粘膜沒(méi)有刺激性(炎性)效果。已這樣研究了對(duì)皮膚的反應(yīng)，通過(guò)將它在丙二醇中的溶液在敷料下直接敷到豚鼠胃部達(dá)4～5小時(shí)。高達(dá)1％的濃度未引起或引起很小的損傷，但更高的濃度引起炎癥。
盡管2，4-DCBA在水中的溶解度很有限，但該物質(zhì)可被有效地?fù)饺牒w系。它在有機(jī)溶劑中的溶解性良好。
當(dāng)治療炎癥時(shí)，二氯芐醇(優(yōu)選是2，4-DCBA)可呈軟膏、乳膏、凝膠或溶液的形式被施用到皮膚或粘膜上。
為了使所述活性化合物(二氯芐醇，2，4-DCBA)發(fā)揮最佳效果，重要的是將它長(zhǎng)時(shí)間保持在炎性部位。為此，可有利地應(yīng)用生物粘著劑，所述生物粘著劑是能結(jié)合生物材料(包括蛋白質(zhì)、細(xì)胞或組織)的物質(zhì)。所以可將生物粘著劑定義為能粘著生物材料并保持粘著達(dá)給定的一段時(shí)間的化合物。當(dāng)生物材料是粘膜時(shí)，則它是一種粘膜粘著材料。呈聚合物形式的粘膜粘著材料一般能形成水凝膠。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將所述活性化合物與一種或多種物質(zhì)組合，該物質(zhì)在治療部位提供二氯芐醇的控制釋放和/或長(zhǎng)時(shí)間保留。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，將所述活性化合物與一種或多種生物粘著材料組合。
生物粘著材料的實(shí)例包括水膠體，例如羧甲基纖維素鈉、卡波帕爾(Carbopol)、黃蓍膠、刺梧桐樹(shù)膠、藻酸鈉、明膠、甲基纖維素和阿拉伯樹(shù)膠。
生物粘著材料的特征在于它們是具有親水性官能團(tuán)的大分子有機(jī)親水膠體，其中所述官能團(tuán)能與例如生物材料上的相應(yīng)官能團(tuán)形成氫鍵。當(dāng)分子量增大到100000道爾頓以上時(shí)，該生物粘著材料的強(qiáng)度隨之增大。
如前所述，通過(guò)應(yīng)用生物粘著劑，就可延長(zhǎng)活性劑在吸附/吸收表面上的保留時(shí)間。許多不同類的生物粘著材料(天然的和合成的)可被用于控制活性劑的釋放。
已證實(shí)化合物2，4-DCBA可有效地抗各種皮膚病，包括瘙瘁和牛皮癬。此外，已證實(shí)該化合物可有效地治療蟲咬/叮(炎性病)。
本發(fā)明還涉及用于局部治療炎癥的制劑，該制劑可施用到皮膚和/或粘膜上，并且該制劑含有作為活性組分的二氯芐醇。
在所述制劑的一個(gè)實(shí)施方案中，除了活性組分外，它還包括生物粘著增稠劑和水。
在所述制劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，它包括0.05～2wt％、優(yōu)選約1wt％的二氯芐醇，0.1～10wt％、優(yōu)選約2wt％的生物粘著材料，以及90～99wt％、優(yōu)選約97wt％的水。
由于該新制劑既能消毒、抗炎又能解痛，所以當(dāng)它呈潔牙劑組合物的形式應(yīng)用于口腔時(shí)，它適用于治療多種疾病和解痛，例如牙周病，拔牙后長(zhǎng)出的智牙周圍的炎癥，用于自身不能充分保持牙衛(wèi)生的病人的口腔預(yù)防性消毒，牙周膿腫，修復(fù)術(shù)引起的粘膜上的褥瘡，真菌感染，以及用于治療干槽癥(這是一種拔牙后可能引起的很疼的病)中暴露的骨表面。
所述潔牙劑組合物可根據(jù)增稠劑(生物粘著劑)的含量被配制成口腔洗劑或牙凝膠。當(dāng)潔牙劑組合物被配制成牙凝膠時(shí)，則增稠劑與水一起形成凝膠相，其中分散了未溶解的活性劑(如2，4-DCBA)粒子。
下面參照如下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。實(shí)施例1臨床測(cè)試了本發(fā)明的制劑對(duì)口腔炎癥的效果。
為了臨床研究，制備了呈三種變體形式的制劑，該制劑含有2，4-DCBA(Myracid SP)、羧甲基纖維素鈉Ph.Eur.和Aqua purificata Ph.Eur.口腔洗劑1.2，4-二氯芐醇(Myacid SP)5g2.羧甲基纖維素鈉Ph.Eur. 0.9g3.Aqua purificata Ph.Eur. 994.1g牙凝膠(稀的)1.2，4-二氯芐醇(Myacid SP)1％2.羧甲基纖維素鈉Ph.Eur. 2％3.Aqua purificata Ph.Eur. 97％
上述百分?jǐn)?shù)都以wt％表示。牙凝膠(稠的)1.2，4-二氯芐醇(Myacid SP) 1％2.羧甲基纖維素鈉Ph.Eur. 4％3.Aqua purificata Ph.Eur. 95％上述百分?jǐn)?shù)都以wt％表示。
將所述兩種凝膠變體裝填入具有直腸尖的管中以便利給患者施用。將口腔洗劑分配在配有附屬劑量杯的瓶?jī)?nèi)。
由五名私人牙醫(yī)使接受試驗(yàn)的患者恢復(fù)健康。
應(yīng)用所述凝膠治療的含括準(zhǔn)則(inclusion criteria)患有口腔炎癥的年齡超過(guò)18歲的患者，這些患者沒(méi)有對(duì)常規(guī)治療產(chǎn)生反應(yīng)。另外，要求各個(gè)患者是實(shí)施該治療的牙醫(yī)的固定患者。
除外準(zhǔn)則(exclusion criteria)專門接受急癥治療的患者。年齡在18歲以下的患者。
用所述三種制劑變體對(duì)患者的治療包括部分地由牙醫(yī)進(jìn)行局部應(yīng)用，部分地由患者自己配制該制劑在家里應(yīng)用。
約有60名患者參加了該試驗(yàn)，其中41名回答了分發(fā)的調(diào)查表(見(jiàn)調(diào)查表1)。
大多數(shù)患者感到與所述病癥(要給他們治療的病癥)有關(guān)的疼痛。
試驗(yàn)結(jié)果是，39名患者注意到了所述制劑的有益效果。就大多數(shù)患者而言，幾乎立即產(chǎn)生了該效果，而對(duì)于其余患者來(lái)說(shuō)，該效果產(chǎn)生于的第一天的過(guò)程中。但2名患整體牙周病的患者沒(méi)能感覺(jué)到效果。在治療期間或治療之后，沒(méi)有患者報(bào)道不適反應(yīng)。
除了應(yīng)用所述凝膠治療口腔中的炎癥之外，一些患者還應(yīng)用該凝膠治療蜂螯傷和蚊叮傷后的皮膚炎癥，接觸性變態(tài)反應(yīng)，機(jī)械的/物理的創(chuàng)傷和各種化學(xué)作用。治療這些疾病時(shí)，所述制劑也顯示出有益效果(見(jiàn)調(diào)查表2)。
實(shí)施該治療的牙醫(yī)認(rèn)為所述制劑容易施用并具有良好的粘著能力。牙醫(yī)應(yīng)用了所述凝膠治療口中和咽喉中的炎癥。所有類型的炎癥都顯出陽(yáng)性反應(yīng)，不但在疼痛、紅斑、腫脹、發(fā)熱方面，而且在減弱的功能如減弱的咀嚼效果方面。至于創(chuàng)傷，證實(shí)所述凝膠具有顯著治愈效果。
基于臨床試驗(yàn)結(jié)果和牙醫(yī)自己的觀察報(bào)告，可總結(jié)出所述凝膠極為適合治療炎癥。由于例如機(jī)械創(chuàng)傷的愈合是由該制劑促使的，所以減小了繼發(fā)性感染的危險(xiǎn)性。
該制劑的解痛效果在治療炎癥中有很大價(jià)值。這既可應(yīng)用于物理方面，還可很好地應(yīng)用于精神方面，因?yàn)楫?dāng)適應(yīng)/調(diào)節(jié)新的假體時(shí)沒(méi)有例如疼痛則具有很大的重要性。在這類場(chǎng)合中，問(wèn)題通常是粘膜的刺激(炎癥)，還可能形成創(chuàng)傷，因此，患者由于疼痛而不愿應(yīng)用假體，這就通常導(dǎo)致下面骨結(jié)構(gòu)變化或牙移位形式的后果，這些情況下它是適應(yīng)部分假體的問(wèn)題。調(diào)查表1對(duì)患者的調(diào)查表(41名患者)在最近一次看牙醫(yī)前你自己感到什么癥狀？疼痛34(83％)一顆或多顆牙齒是“松的” 4(10％)咀嚼困難6(15％)刷牙時(shí)出血 7(17％)牙床、舌等疼痛 6(15％)口角疼痛3(7％)例如腭有燒灼感 3(7％)其它不適¤ 7(17％)¤干牙槽炎(alveolitis sicca)5名患者，念珠菌屬(candida)感染2名患者你是否感到用口腔洗劑或牙凝膠治療的效果？是39(95％)否2(5％)如果你感到治療效果的話，那么在開(kāi)始治療后多久產(chǎn)生該效果？幾乎立即32(78％)在第一天的過(guò)程中 7(17％)在治療過(guò)程中的后來(lái)時(shí)間2(5％)¤¤在第一周的過(guò)程中在應(yīng)用口腔洗劑或牙凝膠的治療期間或治療之后你是否感到不適？是1(2％)¤否40(98％)¤味道不好！我主要是用什么治療的口腔洗劑8(20％)牙凝膠 15(37％)通過(guò)大量等量藥劑18(44％)調(diào)查表2皮膚炎癥的治療(這些數(shù)字表示人數(shù)，不管同一名使用者應(yīng)用了該制劑多少次)蚊叮8蜜蜂螫 3蚤咬1曬傷2熱濕疹 1接觸性變態(tài)反應(yīng) 3牛皮癬 2丹毒1痤瘡2指甲的炎癥 3割傷3爐子或熱板的燒傷3總計(jì)32所有的人都報(bào)告了有益效果實(shí)施例2為了證實(shí)實(shí)施例1中臨床研究2，4-DCBA的抗炎效果所提到的結(jié)果，進(jìn)行了對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。
該實(shí)驗(yàn)研究的目的是測(cè)定2，4-DCBA抗由12-O-十四烷酰-佛波醇-13-醋酸酯(TPA)引起的小鼠耳內(nèi)慢性、中毒性皮炎的抗炎效果。
在發(fā)現(xiàn)小鼠適合耳刺激研究后，將小鼠選擇作為試驗(yàn)對(duì)象。
應(yīng)用丙酮作為試驗(yàn)物質(zhì)2，4-DCBA的載體，丙酮作為常規(guī)物質(zhì)用于所述這類小鼠耳試驗(yàn)。
在本研究開(kāi)始時(shí)，應(yīng)用體重為19～22g的24只雌性小鼠。將這些小鼠關(guān)在可滲透空氣的動(dòng)物籠內(nèi)，室溫是24℃+/-3℃％，相對(duì)空氣濕度是55％+/-15％，每小時(shí)更換空氣10次。室內(nèi)照明遵循24小時(shí)循環(huán)12小時(shí)亮、12小時(shí)暗。例如，從6點(diǎn)到18點(diǎn)保持光亮。
將所述小鼠分組放入面積為810cm2的聚碳酸酯籠內(nèi)。每周至少三次地清潔這些籠子并替換墊層。該墊層是鋸屑。定期進(jìn)行分析以測(cè)定任何污染。
所述小鼠可自由接近呈“altromin-1314”丸形式的食物和裝水的瓶子，水中加有鹽酸使pH值為2.5。
定期檢查該固體和液體食物是否被污染。
隨機(jī)將所述小鼠分成4組，并進(jìn)行尾標(biāo)記。
這些組和動(dòng)物編號(hào)如下組 處理動(dòng)物編號(hào)顏色標(biāo)記1 天然對(duì)比組1～6白色2 炎癥對(duì)比組7～12 藍(lán)色3 試驗(yàn)物質(zhì) 13～18 綠色4 陽(yáng)性對(duì)比組19～24 紅色第1 組既未給予TPA又未給予2，4-DCBA。
第2組 用TPA引起炎癥，但未用2，4-DCBA治療。
第3組 是真正的試驗(yàn)組，用TPA引起炎癥，再用2，4-DCBA治療。
第4組 是陽(yáng)性對(duì)比組，用TPA引起炎癥，然后用已知的抗炎物質(zhì)戊酸倍他米松治療。
應(yīng)注意，包括第4組只是為了闡明該研究模型的有效性。所以，目的不是比較2，4-DCBA與已知高效的抗炎戊酸倍他米松的效果。
在第1、3、5、7和9天用0.1ml TPA溶液(0.1mg/ml)在第2～4組小鼠的左耳中誘導(dǎo)，從而引起中毒性炎癥。第8、9、10和11天分別用2，4-DCBA(每只耳0.1ml該1％溶液)和對(duì)比制劑(每只耳0.1ml)在左耳上一天兩次地治療第3和4組小鼠。
在第11天治療后6小時(shí)，用螺旋測(cè)微計(jì)測(cè)量小鼠左耳的耳朵厚度。在第12天重復(fù)測(cè)量。同時(shí)測(cè)量第1和2組小鼠左耳的耳朵厚度。將所有小鼠的左耳與右耳比較，以確定是否存在紅斑，該紅斑是通過(guò)TPA處理而引起的，接著用2，4-DCBA和所述對(duì)比物質(zhì)治療或者根本未治療(如第1和2組)。在第12天測(cè)定小鼠的體重并與第1天的體重比較。這樣獲得的結(jié)果見(jiàn)于表1。
計(jì)算了所有4組小鼠左耳的厚度平均值，再應(yīng)用SAS-程序(6.12版本)對(duì)厚度測(cè)量結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。表2中列出的結(jié)果表明，在最后一次測(cè)量中，第2組小鼠和第3組小鼠以及第4組小鼠的耳朵厚度存在統(tǒng)計(jì)上顯著的差異(p＜0.05)。
通過(guò)檢測(cè)耳朵紅斑，發(fā)現(xiàn)與第2組的小鼠相比，第3組的小鼠在第12天表現(xiàn)出耳朵紅斑的減少。
通過(guò)測(cè)量小鼠的體重，可見(jiàn)只有第1組小鼠在試驗(yàn)期間增重了。發(fā)現(xiàn)其余的組體重減輕了，第3組體重減輕最小。最4組體重減輕的量比第3組高4倍(參見(jiàn)表3)。
表1<
>(+)表示與第2組相比紅斑的減少表2
各字母所屬的平均值存在顯著差異(p＜0.05)S.D.＝標(biāo)準(zhǔn)偏差N＝動(dòng)物數(shù)表3第1天和第12天的總重量
>
權(quán)利要求
1.二氯芐醇在制備用于局部治療炎癥的制劑方面的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述二氯芐醇是2，4-二氯芐醇。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，將二氯芐醇與一種或多種物質(zhì)組合，該物質(zhì)在治療部位提供二氯芐醇的控制釋放和/或長(zhǎng)時(shí)間保留。
4.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，將二氯芐醇與一種或多種生物粘著材料組合。
5.權(quán)利要求3～4的應(yīng)用，其特征在于，所述生物粘著材料選自水膠體，例如羧甲基纖維素鈉、卡波帕爾、黃蓍膠、刺梧桐樹(shù)膠、藻酸鈉、明膠、甲基纖維素和阿拉伯樹(shù)膠。
6.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述制劑是為皮膚或粘膜上應(yīng)用而配制的。
7.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述制劑是為口內(nèi)和/或外部應(yīng)用而配制的。
8.用于局部治療炎癥的制劑，其特征在于，它含有作為活性成分的二氯芐醇、優(yōu)選是2，4-二氯芐醇。
9.權(quán)利要求8的制劑，其特征在于，除了所述活性成分外，它還包括生物粘著增稠劑和水。
10.權(quán)利要求9的制劑，其特征在于，它包括0.05～2wt％、優(yōu)選約1wt％的二氯芐醇，0.1～10wt％、優(yōu)選約2wt％的生物粘著材料，以及90～99wt％、優(yōu)選約97wt％的水。
11.權(quán)利要求9～10的制劑，其特征在于，所述生物粘著增稠劑選自水膠體，例如羧甲基纖維素鈉、卡波帕爾、黃蓍膠、刺梧桐樹(shù)膠、藻酸鈉、明膠、甲基纖維素、阿拉伯樹(shù)膠，優(yōu)選是羧甲基纖維素鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氯芐醇在制備用于局部治療炎癥的制劑方面的應(yīng)用以及用于該目的的制劑。已知可應(yīng)用二氯芐醇(2,4－DCBA)作為抗細(xì)菌和真菌的治療劑,即作為消毒劑。但本發(fā)明意外地證明了:二氯芐醇(優(yōu)選是2,4－二氯芐醇)還適用于治療炎癥。本發(fā)明還涉及用于局部治療炎癥、含有二氯芐醇(優(yōu)選是2,4－二氯芐醇)的制劑,該制劑可呈軟膏、乳膏、凝膠或溶液的形式被施用到皮膚或粘膜上。于是,結(jié)果證明該制劑有效地抗多種炎癥,包括皮膚病(例如瘙癢和牛皮癬),蟲咬/叮等。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1243437SQ98801761
公開(kāi)日2000年2月2日 申請(qǐng)日期1998年1月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月9日
發(fā)明者H·霍爾曼, A·M·派德森 申請(qǐng)人:拜福丹公司