專利名稱：含有殺真菌劑和磷脂的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合物，例如體用或發(fā)用清洗產(chǎn)品，尤其是香波，其中含有一種或多種抑制真菌麥角固醇生物合成的殺真菌劑作為第一活性組分、一種合成的兩性磷脂作為第二活性組分并充當(dāng)表面活性劑、以及已知的體用或發(fā)用清洗產(chǎn)品載體組分。發(fā)明背景已知的藥物香波例如有酮康唑香波，這種酮康唑香波是以2％的制劑上市，并且在局部施用后對(duì)頭皮屑和脂溢性皮炎顯示出有益的效果。由Rosenberg等人在US-4,569,935中公開的酮康唑?qū)εＦぐ_和脂溢性皮炎的局部治療十分有效。US-5,456,851中公開的酮康唑香波具有較佳的美容特性，例如發(fā)泡性和調(diào)理性，并且對(duì)降解作用具有可接受的穩(wěn)定性，使其能夠被配制為含有2％以下的活性組分。具有皮脂調(diào)節(jié)作用的Elubiol香波已由WO-93/18743公開。一些去頭皮屑制劑含有煤焦油、硫化硒或1-氧-2-巰基吡啶鹽(例如1-氧-2-巰基吡啶鋅或鈉)作為活性成分。WO-96/29045一般性公開了用于治療脂溢性皮炎所致頭皮屑的上述細(xì)胞毒性素成分和殺真菌劑的混合物；具體公開了將一種含有1.8％煤焦油的未確定組合物與一種含有2％酮康唑的未確定溶液聯(lián)合應(yīng)用。WO-96/29983公開了一些柔和的含水洗滌劑組合物，該組合物含有約4至約12％(重量)的陰離子表面活性劑、相對(duì)于每1重量份所述陰離子表面活性劑至少約0.75重量份的兩性表面活性劑以及11種所列出的治療劑中的一種或多種。
US-4,209,449(EP-0,013,713)公開了具有突出的發(fā)泡性、粘附性、潤濕性、清洗性、洗滌力、抗靜電性和乳化特性的合成兩性磷脂。該專利敘述了可以從美國新澤西Paterson的Mona工業(yè)公司得到許多市售的合成兩性磷脂，產(chǎn)品名為磷脂PTC(椰油酰氨基丙基磷脂?；鵓G-二甲基氯化銨)、磷脂EFA(亞油酰氨基丙基磷脂?；鵓G-二甲基氯化銨)、磷脂PTS(硬脂酰氨基丙基磷脂?；鵓G-二甲基氯化銨)。
含有去頭皮屑劑的先有技術(shù)香波制品是如此配制的在功效和可耐受性之間達(dá)到最佳的平衡；藥物香波中活性成分的濃度應(yīng)使盡可能多的使用者得到有效的治療而對(duì)盡可能少的使用者產(chǎn)生不利的效果。然而仍有一定數(shù)量的病人不能從使用現(xiàn)有技術(shù)的香波制品中受益，或是因?yàn)樗麄儾荒軐?duì)此治療產(chǎn)生反應(yīng)，或是甚至由于他們不能耐受以特定的藥物香波進(jìn)行的治療。
對(duì)特定的藥物香波不起反應(yīng)的人數(shù)會(huì)很高(酮康唑高達(dá)30％；硫化硒高達(dá)40％)。因此，急需能令更大部分使用者有效地去除頭皮屑的新香波；即一種與先有技術(shù)香波制品相比，對(duì)其不起反應(yīng)的人數(shù)更少的新香波。
另一方面，患頭皮屑或脂溢性皮炎的病人，以及藥物香波的批準(zhǔn)機(jī)構(gòu)，對(duì)這一類香波所要滿足的標(biāo)準(zhǔn)提出了日益嚴(yán)格的要求。在這些標(biāo)準(zhǔn)中，最重要的是不能由于治療導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化，副作用的發(fā)生率最低，進(jìn)一步降低刺激性、瘙癢和脫皮(粘連性和松弛性脫皮)等癥狀；改進(jìn)的美容可接受性，尤其是良好的清洗特性，沒有氣味或惡臭，不污染衣物，還有全面調(diào)理性(干濕梳理性能)。頭皮屑和脂溢性皮炎經(jīng)常會(huì)伴隨產(chǎn)生大量或過量油脂或皮脂，對(duì)其具有益效果的組合物明顯會(huì)令頭皮屑治療更進(jìn)一步。
至此，為滿足以上迫切需要，多數(shù)的工作都側(cè)重于改進(jìn)香波基質(zhì)。然而，仍需要增加藥物香波的可耐受性/可接受性，即，希望新香波能更好地被應(yīng)用此產(chǎn)品的更大比例的病人所耐受。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及組合物，如體用或發(fā)用清洗產(chǎn)品，特別是香波，其中含有一種或多種可抑制真菌麥角固醇生物合成的殺真菌劑作為第一活性組分、一種合成的兩性磷脂作為第二活性組分，以及已知的體用和發(fā)用清洗產(chǎn)品組分作為載體，或者基本由或由以上成分組成。在以下描述中，本發(fā)明將以香波為例加以說明，但很明顯，本領(lǐng)域技術(shù)人員可將本發(fā)明的混合物用于其它體用或發(fā)用清洗組合物。
兩種不同作用的去頭皮屑劑的混合物具有兩點(diǎn)顯著優(yōu)于僅含有其中任意一種活性組分的先有技術(shù)香波制品的長處。其一，對(duì)本發(fā)明香波產(chǎn)生反應(yīng)的頭皮屑或脂溢性皮炎患者的比例增加。其二，某些混合物具有協(xié)同作用，因而可以降低其中一種或兩種不同類型的活性成分的濃度，因此能增加產(chǎn)品的可耐受性?，F(xiàn)在依次討論每類組分。
此后討論的許多組分都以制劑形式(如水溶液)而非以純化合物形式市售。組分在制備本發(fā)明制劑時(shí)的用量通常以％(w/w)的形式表示，并且是指所用的市售產(chǎn)品的量，而非純品的量。
抑制真菌麥角固醇生物合成的抗真菌劑優(yōu)選是一種唑類化合物、一種烯丙胺類化合物，或其混合物。優(yōu)選的唑類化合物選自酮康唑、益康唑、elubiol、咪康唑、依他康唑、氟康唑、及其混合物。優(yōu)選的烯丙胺類化合物選自特比萘芬、萘替芬及其混合物。唑類化合物最優(yōu)選酮康唑、益康唑、elubiol，因?yàn)樗鼈儗?duì)皮膚尤其是頭皮的正常菌叢的損害最小。尤其優(yōu)選酮康唑和elubiol，因?yàn)楫?dāng)它們與一種磷脂(參見以下所述)聯(lián)合使用時(shí)，可對(duì)皮膚真菌產(chǎn)生相互的協(xié)同效應(yīng)。在本發(fā)明的組合物中，抗真菌劑的有效量在約0.1％至約2％(w/w)范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.5％至約1％(w/w)。如將進(jìn)一步解釋的，在此范圍的下限，可能必須采取特殊的預(yù)防措施以保證在儲(chǔ)存過程中不會(huì)因抗真菌化合物的降解作用而使香波失效。高于所指出的濃度并不能進(jìn)一步改善對(duì)病情的治療作用，并且從總體看，弊大于利。
第二活性組分是一種具有下式的合成兩性磷脂或其混合物
其中，R代表一個(gè)直鏈的飽和、單不飽和或多不飽和C7-19烴基；X代表1、2或3，并且X+Y＝3。因此基團(tuán)R-(C＝O)-代表直鏈的飽和、單不飽和或多不飽和C8-20羧酸的?；鶜埢?；這些酸例如辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、10-十一碳烯酸、十二烷酸(月桂酸)、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕櫚酸)、十六碳烯酸、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、9-十八碳烯酸(油酸)、9，12-十八碳二烯酸(亞油酸)、9，12，15-十八碳三烯酸(亞麻酸)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸)和5，8，11，14-二十碳四烯酸(花生四烯酸)。磷脂的用量范圍為約0.04％至10％(w/w)，并優(yōu)選約0.25％至2％(w/w)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易地認(rèn)識(shí)到特定磷脂形式的性質(zhì)會(huì)對(duì)以％(w/w)計(jì)的用量產(chǎn)生影響。優(yōu)選的磷脂是這樣一些種類，其中R-(C＝O)-代表硬脂酸、油酸或椰子脂肪酸(它是月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸的混合物)的酰基殘基。US-4,209,449公開了磷脂及其制備?？梢詮乃鰧＠氖茏屓嗣绹聺晌鱌aterson的Mona工業(yè)公司處得到市售的一些磷脂，如磷脂PTC(椰油酰氨基丙基磷脂?；鵓G-二甲基氯化銨)、磷脂EFA(亞油酰氨基丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化銨)、磷脂SV(棕櫚酰氨基丙基磷脂?；鵓G-二甲基氯化銨)、磷脂PTS(硬脂酰氨基丙基磷脂?；鵓G-二甲基氯化銨)。
磷脂PTC是最優(yōu)選的第二活性組分，它是一種固體含量為47％的淡黃色透明液體形式的含水制劑，當(dāng)在50/50 2-丙醇/水中稀釋到10％時(shí)pH約為7。
第一和第二活性組分的用量優(yōu)選使它們?cè)谝种破つw真菌、尤其與頭皮屑和脂溢性皮炎有關(guān)的真菌的生長方面產(chǎn)生相互的協(xié)同效應(yīng)，所述真菌即為秕糠狀鱗斑霉(卵瓶形酵母)及其它真菌，如與皮膚真菌病、雜色糠疹及類似疾病有關(guān)的表皮癬菌屬、小孢子菌屬、毛癬菌屬真菌。根據(jù)所述活性組分的性質(zhì)和所針對(duì)的菌種決定第一和第二活性組分用量的比例。具體說，預(yù)計(jì)第一和第二活性組分(抗真菌劑2-巰基吡啶氧化物)的重量比可以在約5∶1至約1∶150，尤其在約2∶1至約1∶25。例如，如已提及的，當(dāng)酮康唑和elubiol與磷脂聯(lián)合使用時(shí)，尤其在使用類似的用量如重量比約為2∶1至1∶25時(shí)，尤其在重量范圍為約1∶20時(shí)，可對(duì)真菌尤其是秕糠狀鱗斑霉產(chǎn)生相互的協(xié)同效應(yīng)。
可以用已知的香波基質(zhì)方便地配制本發(fā)明的香波。已知的香波組分含有一或多種表面活性劑、發(fā)泡劑、增稠劑、防腐劑、抗氧劑，和足以使香波具有約為4-10的pH值的酸或堿或緩沖劑。一種組分可以有兩種或更多種作用，如表面活性劑和發(fā)泡劑，或抗氧劑和緩沖劑。
適用于本發(fā)明香波的表面活性劑可以選自C14-16烯基磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、三乙醇胺月桂基硫酸鹽、月桂基醚硫酸鈉、椰油酰氨基丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂酰胺二乙醇酰胺、椰油酰氨基丙基甜菜堿、月桂基二甲基甜菜堿、椰油二甲基丙磺基甜菜堿、椰油基肌氨酸鈉、油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、椰油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、月桂基醚磺基琥珀酸二鈉、椰油兩性羧基甘氨酸鹽(cocoamphocarboxy-glycinate)、油酰氨基單乙醇酰胺磺基琥珀酸二鈉、甘氨酸胺、丙酸胺、磺基甜菜堿胺，及其混合物。優(yōu)選適用于本發(fā)明的香波的是兩種或更多種不同的表面活性劑的混合物，尤其是月桂基醚硫酸鈉和椰油基肌氨酸鈉；或月桂基醚硫酸鈉和月桂基醚磺基琥珀酸二鈉；或月桂基硫酸鈉、月桂基醚硫酸鈉、三乙醇胺月桂基硫酸鹽和椰油酰氨基丙基甜菜堿。在本發(fā)明的香波中，表面活性劑的總量可以從約36％至55％(w/w)。優(yōu)選兩性表面活性劑的重量少于表面活性劑總量的15％。
在以上及以后的說明中，術(shù)語“MEA”代表一種具有下式的單乙醇酰胺RCO-NH-CH2CH2-OH，術(shù)語“DEA”代表具有下式的二乙醇酰胺RCO-N(CH2CH2-OH)2，術(shù)語“TEA”代表三乙醇胺，術(shù)語“MIPA”代表一種具有下式的單異丙醇酰胺RCO-NH-CH2-CHOH-CH3；其中每個(gè)RCO基團(tuán)是脂肪酸殘基，如一個(gè)C13-19烷基羰基或C13-19烯基羰基。
適用于本發(fā)明香波的發(fā)泡劑(促泡劑和穩(wěn)定劑)可以選自包括椰油酰胺基單乙醇酰胺、椰油酰胺基二乙醇酰胺、油酰胺基單乙醇酰胺、油酰胺基二乙醇酰胺及其混合物的一組脂肪酸單-和二-鏈烷醇酰胺。發(fā)泡劑的用量可以是約1-10％(w/w)，優(yōu)約選2-6％(w/w)，尤其優(yōu)選約4-5％(w/w)。這些組分一般還對(duì)制劑有增稠效果。
適用于本香波的防腐劑是皮膚可接受的防腐劑，如EDTA四鈉或EDTA二鈉、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、羥苯甲酸丁酯、羥苯甲酸乙酯、咪唑烷基脲、苯氧基乙醇、Quaternium15、檸檬酸，優(yōu)選其混合物。EDTA四鈉和EDTA二鈉及檸檬酸也可以起螯合劑的作用。
如US-5,456,851公開的，當(dāng)酮康唑或任何其它抗菌劑的濃度在以上所述范圍的下限時(shí)，加入仔細(xì)控制量的選自以下物質(zhì)的抗氧化劑丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、維生素C、和N-乙?；?半胱氨酸，會(huì)在50℃長達(dá)13周的加速老化期間，有效地防止香波中的酮康唑或其它唑類化合物的降解以使之穩(wěn)定，此老化試驗(yàn)被認(rèn)為可預(yù)示在環(huán)境溫度下儲(chǔ)存2年內(nèi)的性能。認(rèn)為有效的穩(wěn)定化作用是在儲(chǔ)存過程中損失的活性組分少于約10％。已發(fā)現(xiàn)BHT或BHA的比例在約0.01％至1％(w/w)的范圍內(nèi)最有效。大于此量的比例不能在13周的加速老化期中同樣有效地穩(wěn)定酮康唑，但如果延長加速老化期使之長于13周，更大用量的BHT或BHA將會(huì)更有效，因?yàn)锽HT或BHA自身也易發(fā)生降解。然而，政府管理機(jī)構(gòu)及制藥和化妝品行業(yè)充分認(rèn)可了在50℃長達(dá)13周的穩(wěn)定性試驗(yàn)足以用于預(yù)測室溫下長達(dá)2年的正常儲(chǔ)存期間的產(chǎn)品穩(wěn)定性。同樣重要的是，出于對(duì)安全因素的考慮(將皮膚過敏的可能性降至最低)，希望使用盡可能少量的BHT或BHA。
由于香波使用者希望香波稍粘稠，經(jīng)常在制劑中加入一種或多種增稠劑使香波在室溫下具有4000至9000mPa.s的粘度。適宜的增稠劑是一種丙烯酸聚合物或多元羧酸，如CarbopolTM1342或CarbopolTM1382，在制備過程的最后加入氫氧化鈉或氯化鈉而使其變稠。其它適宜的增稠劑是以上所述的發(fā)泡劑，優(yōu)選椰油酰胺單乙醇酰胺。
香波還可以含有一種或多種選自以下物質(zhì)的珠光劑二硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯及其混合物，濃度為0.0％至2％；一或多種植物提取物，如蘆薈、山菊油、樺木、墨角藻、龍膽草、人參、金縷梅屬植物、山楂、kina、檸檬、旱金蓮、迷迭香、茶樹等植物的提取物，濃度為0.0％至5％；維生素類，如維生素E(生育酚)及其衍生物，如生育酚乙酸酯、泛酰醇等，濃度為0.0％至3％；合成或天然的抗炎劑，如沒藥醇，濃度為0％至5％；濃度為0％至2％的芳香劑；及一種或多種著色劑。
香波還可以含有0.0％至10％的調(diào)理劑，如季化羥乙基纖維素-7、季化羥乙基纖維素-10或一種類似的陽離子季銨化聚合物，如季銨化硅酮聚合物。其它硅酮化合物如聚烷基硅氧烷、聚烷基芳香基硅氧烷、聚醚硅氧烷共聚物及其混合物也是適合的。此處有用的聚烷基硅氧烷包括例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)。可以使用的聚烷基芳香基硅氧烷包括聚甲基苯基硅氧烷?？梢允褂玫木勖压柩跬楣簿畚锇ň垩醣楦男缘木鄱谆柩跬?。也可以使用環(huán)氧乙烷或環(huán)氧乙烷和氧化丙烯的混合物。優(yōu)選水不溶性者。此處最希望使用以上所述的硅氧烷聚合物的樹膠。這些硅氧烷聚合物樹膠與液體或流體相比是剛性的，它們具有約為200,000至1,000,000的高分子量，在25℃粘度約為100,000mPa.s至150,000,000mPa.s。優(yōu)選聚二甲基硅氧烷樹膠。這些樹膠在25℃下的粘度約為100,000mPa.s至150,000,000mPa.s。選擇用于此處的樹膠具有一定粘度，從而當(dāng)與PDMS流體混合時(shí)，樹膠和流體混合物的粘度落于此范圍中。這些PDMS流體用量為所述樹膠-流體混合物總重量的約50％至60％。本發(fā)明最優(yōu)選一種含有約40％至60％PDMS流體和約60％至40％PDMS樹膠的混合物。優(yōu)選的PDMS流體是25℃粘度約為350mPa.s的聚二甲基硅氧醚流體。
通常用皮膚可接受的酸、堿和緩沖劑調(diào)整本發(fā)明香波的pH。pH范圍為約4至10，但優(yōu)選約6.5至8，尤其優(yōu)選約6.9至7.4。
當(dāng)在大約中性pH(pH6至8)時(shí)，某些第一活性組分具有有限的溶解度。為保持這些活性成分均勻地分散于整個(gè)香波中，可以加入懸浮劑，如Avicel RC-591TM(羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素的混合物)。但是，某些香波基質(zhì)組分本身具有可觀的懸浮性能，因此在本發(fā)明的香波中加入特定的懸浮劑完全是任選的。
采用常規(guī)量的香波組分，如(a)36％至55％表面活性劑，(b)2％至6％發(fā)泡劑，(c)0.1％至2％抗真菌劑，(d)0.05％至2％磷脂，(e)0.2％至1.3％增稠劑，(f)0.01％至1％BHT或BHA，(g)足以延緩最終組合物的降解以保證足夠的儲(chǔ)藏期限的防腐劑，(h)足以達(dá)到所需pH范圍的酸、堿或緩沖劑，(i)適量的水加到100％(即，加入足量的水使總量達(dá)100％)。
實(shí)施例以下列出制備本發(fā)明香波的通用方法?？梢詮那懊娴拿枋龊鸵韵卤碇辛谐龅氖纠浞降贸龈鞣N組分的適宜用量。
在容器中加入Carbopol1342的1.64％儲(chǔ)液(制備方法為用Quadro分散器將粉狀聚合物均勻地分散，并將粉末通過真空裝置注入水流中)和去離子水，加熱到約70℃。加兩種表面活性劑(即月桂基醚硫酸鈉和椰油基肌氨酸鈉)，然后加入發(fā)泡劑椰油酰胺MEA和珠光劑(二硬脂酸乙二醇酯)，混合直至全部溶解。然后加入BHT，將混合物攪拌直至全部溶解。將溶液稍稍冷卻，隨后邊充分?jǐn)嚢柽吋尤肟拐婢鷦┙M分。(在稍酸性的pH條件下加入抗真菌劑以促進(jìn)溶解。)然后，將磷脂分散于混合物中并攪拌直至均勻分散。將混合物冷卻到約40℃，在此溫度下加入調(diào)理劑(季化羥乙基纖維素-7)、防腐劑Quaternium-15和EDTA四鈉、著色劑和芳香劑，并加入氯化鈉以使溶液增稠。用25％的氫氧化鈉水溶液將溶液的pH調(diào)到6.9-7.4，加入去離子水至最終體積?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的類似工藝制備相似的香波制劑。
用以上所述的一般方法，可以制備以下的本發(fā)明的香波制劑；此后的所有用量為重量份。
本發(fā)明的制劑適用于治療疾病如頭皮屑、脂溢性皮炎，控制牛皮癬，降低頭皮的油性或皮脂分泌物，及類似失調(diào)和不適。將這些制品按規(guī)則的時(shí)間間隔用于患處局部，具體說從至少每周一次到約每日一次。優(yōu)選在治療開始時(shí)較頻繁地使用，如，每周4-7次，在治療后期已觀察到理想效果并欲預(yù)防復(fù)發(fā)的情況下可以降低用藥頻率(如每周1或2次)。
實(shí)施例1用于正常頭發(fā)的香波制劑(含調(diào)理劑)組分(a)(b)月桂基醚硫酸鈉3030椰油基肌氨酸鈉1010椰油酰胺MEA 4 4酮康唑USP 0.5 1磷脂PTC 0.5 1二硬脂酸乙二醇酯 1.25 1.25季化羥乙基纖維素-71 1CarbopolTM1342 0.6 0.6EDTA四鈉 0.5 0.5香精油0.5 0.5氯化鈉0.3 0.3濃度為25％的氫氧化鈉 0.92 0.9丁基化羥基甲苯0.1 0.1quaternium-15 0.05 0.05著色劑0.001 0.001適量的去離子水加至100 100實(shí)施例2用于油性頭發(fā)的香波制劑(含調(diào)理劑)組分 (a)(b)(c)月桂基醚硫酸鈉 33.33 33.33 33.33椰油基肌氨酸鈉 11 11 11椰油酰胺MEA 4 4 4酮康唑USP 0.50.75 1.2
磷脂PTC 0.5 0.250.8二硬脂酸乙二醇酯 1.251.251.25季化羥乙基纖維素-7 0.6 0.6 0.6CarbopolTM1342 0.750.750.75EDTA四鈉 0.5 0.5 0.5香精油 0.5 0.5 0.5氯化鈉 0.3 0.3 0.3濃度為25％的氫氧化鈉 1.181.243 1.18丁基化羥基甲苯 0.1 0.1 0.1quaternium-150.050.050.05著色劑 0.0053 0.0053 0.0053適量的去離子水加至 100 100 100實(shí)施例3用于干性或受損頭發(fā)的香波制劑(含調(diào)理劑)組分(a) (b) (c)月桂基醚硫酸鈉 30 30 30椰油基肌氨酸鈉 10 10 10椰油酰胺MEA 4 4 4酮康唑USP0.750.331磷脂PTC 0.250.671二硬脂酸乙二醇酯 1.251.251.25季化羥乙基纖維素-7 5 5 5CorbopolTM1342 0.5 0.5 0.5EDTA四鈉 0.5 0.5 0.5香精油 0.5 0.5 0.5氯化鈉 0.4 0.4 0.3濃度為25％的氫氧化鈉 0.7333 0.733 1.19丁基化羥基甲苯 0.1 0.1 0.1quaternium-150.050.050.05著色劑 0.0018 0.0018 0.0018適量的去離子水加至 100 100 100
在以上實(shí)施例1-3給出的所有制劑中，可以稍改變氫氧化鈉的比例，以達(dá)到優(yōu)選的pH值6.9-7.4，可以改變鹽(NaCl)的比例以達(dá)到理想的粘度。根據(jù)改進(jìn)的方法制備的不加著色劑的制劑，有近于純白色的珠光樣外觀。
實(shí)施例4磷脂PTC和酮康唑的混合物(含調(diào)理劑)組分百分含量純化水 44.30月桂基醚硫酸鈉 15.00月桂基硫酸鈉10.00三乙醇胺月桂基硫酸鹽12.00磷脂PTC 2.10酮康唑 1.00羥苯甲酸甲酯0.20羥苯甲酸丙酯0.05椰油酰胺MEA 5.00二硬脂酸乙二醇酯1.25季化羥乙基纖維素-7 3.00咪唑烷基脲 0.50椰油酰氨基丙基甜菜堿5.00檸檬酸 0.35香料0.25100.00實(shí)施例5磷脂PTC和Elubiol的混合物(含調(diào)理劑)組分 百分含量純化水 44.30月桂基醚硫酸鈉 15.00月桂基硫酸鈉 10.00三乙醇胺月桂基硫酸鹽 12.00
磷脂PTC 2.10elubiol 1.00羥苯甲酸甲酯 0.20羥苯甲酸丙酯 0.05椰油酰胺MEA 5.00二硬脂酸乙二醇酯 1.25季化羥乙基纖維素-7 3.00咪唑烷基脲 0.50椰油酰氨基丙基甜菜堿 5.00檸檬酸 0.35香料 0.25100.00在以上給出的實(shí)施例4和5的制劑中，可以稍改動(dòng)檸檬酸的比例，以達(dá)到優(yōu)選的pH值6.9-7.4。根據(jù)改進(jìn)的方法制備的制劑具有白色的珠光樣外觀。
實(shí)施例6酮康唑(2.1％)與磷脂PTC 2％和1％(w/w)的香波(無調(diào)理劑)酮康唑 2.100g2.100g磷脂PTC 2.000g1.000g咪唑烷基脲 0.200g0.200g月桂基醚磺基琥珀酸二鈉 15.000g 15.000g椰油酰胺DEA 2.000g2.000g水解laurdimonium 1.000g1.000g聚乙二醇120 1.000g1.000g香精 0.200g0.200g鹽酸 0.400g0.400g紅色赤蘚紅(FD&C No.40) 0.002g0.002g月桂基醚硫酸鈉 38.000g 38.000g氫氧化鈉 0.100g0.100g氯化鈉 0.500g0.500g適量的純化水加至 100g 100g
實(shí)施例7酮康唑和磷脂PTC之間對(duì)秕糠狀鱗斑霉的體外協(xié)同抑制作用包括9個(gè)秕糠狀鱗斑霉分離菌和雙倍稀釋的受試物的方格盤相互作用實(shí)驗(yàn)表明，受試物的混合物有高度協(xié)同作用。
將酮康唑溶于DMSO得到含量為2000μg/ml的儲(chǔ)液。用乙醇將磷脂PTC稀釋得到含量為2000μg/ml的儲(chǔ)液。以相同的溶劑制備每份受試物的6個(gè)稀釋3.162倍進(jìn)一步稀釋的一組稀釋液(稀釋倍數(shù)＝10的平方根，因此每個(gè)二次稀釋液是被稀釋了10倍)。然后將每組受試物的7個(gè)濃度都進(jìn)一步在水中稀釋至最終實(shí)驗(yàn)濃度的12倍。然后在平底塑料微量稀釋皿的孔中，用豎直排列的酮康唑稀釋物系列和水平排列的磷脂PTC稀釋物，制備各稀釋物的8×8方格盤矩陣。每孔含有每份受試物溶液10μl。在微量稀釋孔的一個(gè)附加的柱中，用移液管加入10μl僅含溶劑的對(duì)應(yīng)水稀釋液，作為不含化合物的對(duì)照。
從詹森研究基金會(huì)的細(xì)菌學(xué)和真菌學(xué)部的真菌保藏收集處得到本研究所用的有9個(gè)秕糠狀鱗斑霉分離菌的菌種組。所有的分離菌都是從臨床物質(zhì)中原始分離的，其中3個(gè)是在實(shí)驗(yàn)前9個(gè)月內(nèi)新分離的。將真菌保存在被Van Abbe，N.J.稱為“H.Dixon’s制劑”的改良培養(yǎng)基中進(jìn)行的再次培養(yǎng)中(頭皮屑的研究，J.Soc.Cosmetic Chemists15，609-630，1964)。此培養(yǎng)基含有(每1000ml水)麥芽提取物(Difco)36g；真菌蛋白胨(Oxoid)6g；細(xì)菌牛膽汁(Bacto-oxgall)(Difco)20g；吐溫40(Merck)10ml；甘油(Difco)2.5ml；細(xì)菌瓊脂(Difco)20g。也可以不用瓊脂而作為一個(gè)液體培養(yǎng)基使用。將瓊脂培養(yǎng)基及液體培養(yǎng)基在100℃高壓滅菌5分鐘。
將Dixon液體培養(yǎng)基置于試管中，試管與水平位置成5°角，以20rpm持續(xù)旋轉(zhuǎn)，在30℃培養(yǎng)2天制備實(shí)驗(yàn)用接種物。將液體培養(yǎng)基以分光光度法標(biāo)定，使其530nm處的OD值均為1.0。以瓊脂平皿計(jì)數(shù)表示，這些懸浮液平均含有2×106細(xì)胞/ml。將真菌在Dixon液體培養(yǎng)基中稀釋500倍形成含有3-10×105CFU/ml的懸浮液。
將接種用培養(yǎng)基100μl加到已含有被稀釋的受試物的微量稀釋孔中。將平皿用膠紙封閉，并在30℃培養(yǎng)5天。然后除去膠紙，借助微皿讀數(shù)儀測定以490mm光吸收表示的生長濁度。對(duì)于受試物的每種組合，平行測定9個(gè)微皿，每皿接種一種不同的秕糠狀鱗斑霉分離菌。第十盤只接種Dixon液體培養(yǎng)基，作為OD讀數(shù)的陰性對(duì)照。
借助于計(jì)算機(jī)電子數(shù)據(jù)表模板，將每個(gè)含有受試物組合的微皿孔的OD490以陰性對(duì)照皿的光吸收進(jìn)行校正，以接種秕糠狀鱗斑霉的8個(gè)無受試物的陽性對(duì)照孔的平均OD490的百分率表示。結(jié)果表示在一8×8矩陣中，生長抑制為25％對(duì)照或低于25％對(duì)照時(shí)自動(dòng)加陰影表示。以這種方式，兩個(gè)受試物之間無相互作用將顯示為圖形右下方的一個(gè)暗矩形，協(xié)同作用將顯示為圖形右下方的一個(gè)倒“L”形，拮抗作用將顯示為一個(gè)向著圖形左上方的矩形延伸。從方格盤的結(jié)果，將單獨(dú)或與其它化合物組合的實(shí)驗(yàn)化合物的最低濃度計(jì)為最小抑制濃度(MIC)，按下式計(jì)算每個(gè)化合物的相對(duì)抑制濃度(FIC)MIC(單獨(dú)化合物)/MIC(有第二化合物存在時(shí)的化合物)化合物沒有相互作用，兩個(gè)FIC的總和為1.0；化合物有協(xié)同作用，總和＜1.0；化合物有拮抗作用，總和＞1.0。
磷脂PTC得到了表明可能的協(xié)同作用的明顯陽性的結(jié)果。酮康唑與磷脂PTC組合物對(duì)9個(gè)秕糠狀鱗斑霉分離菌的體外相對(duì)抑制濃度(FIC)的總和為秕糠狀鱗斑霉分離菌編號(hào) FICB393870.63B458360.63B458380.63B580470.13B582000.63B589680.63J95-0821 0.13J95-0822 1J95-1435 1協(xié)同作用的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過可能是偶然出現(xiàn)的單稀釋效應(yīng)。因此進(jìn)一步研究了磷脂PTC與酮康唑的混合物對(duì)9個(gè)分離菌被測組的活性，但在濃度系列中采用較小的稀釋倍數(shù)(2倍)。酮康唑和磷脂PTC組合物對(duì)9個(gè)秕糠狀鱗斑霉分離菌的體外相對(duì)抑制濃度(FIC)的總和為秕糠狀鱗斑霉分離菌編號(hào) FICB39387 0.38B45836 0.38B45838 0.16B58047 0.38B58200 0.19B58968 0.38J95-08210.38J95-08220.75J95-14350.38此結(jié)果明確地證實(shí)兩種實(shí)驗(yàn)化合物確實(shí)能在體外與酮康唑協(xié)同作用于秕糠狀鱗斑霉。
權(quán)利要求
1.一種體用或發(fā)用清洗組合物，其中含有(a-1)作為第一活性組分的一種或多種能抑制真菌麥角固醇生物合成的殺真菌劑，(a-2)作為第二活性組分的合成兩性磷脂，(b)作為載體的已知的體用或發(fā)用清洗產(chǎn)品組分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中抑制真菌麥角固醇生物合成的抗真菌劑是一種選自以下物質(zhì)的唑類化合物酮康唑、益康唑、elubiol、咪康唑、依他康唑、氟康唑或其混合物，或是一種選自以下物質(zhì)的烯丙胺類化合物特比萘芬、萘替芬或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中的磷脂具有下式
其中R代表一個(gè)直鏈的飽和、單不飽和或多不飽和C7-19烴基；X代表1、2或3，并且X+Y＝3；或者是這些化合物的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的組合物，其中第一和第二活性組分的用量能對(duì)秕糠狀鱗斑霉的生長產(chǎn)生相互的協(xié)同抑制效應(yīng)。
5.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的一種組合物，其中第一活性組分的用量為約0.1％至2％(w/w)，第二活性組分的用量為約0.04％至10％(w/w)，后者的量以磷脂的重量表示。
6.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的組合物，該組合物被制成香波。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的香波，其中已知的香波組分包括一種或多種表面活性劑、發(fā)泡劑、足量的能使最終組合物在室溫下具有4,000至9,000mPa.s粘度的增稠劑、防腐劑、抗氧化劑、足以使香波的pH在約4-10范圍內(nèi)的酸或堿或緩沖劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的香波，該香波含有選自以下一組物質(zhì)的一種或多種表面活性劑C14-16烯基磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基醚硫酸鈉、椰油酰氨基胺丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂酰胺二乙酰胺、椰油酰氨基丙基甜菜堿、月桂基二甲基甜菜堿、椰油二甲基丙磺基甜菜堿、椰油基肌氨酸鈉、油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、椰油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、月桂基醚磺基琥珀酸二鈉、椰油兩性羧基甘氨酸鹽(cocoamphocarboxy-glycinate)、油酰氨基單乙醇酰胺磺基琥珀酸二鈉、甘氨酸胺、丙酸胺、磺基甜菜堿胺，及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的香波，其中的發(fā)泡劑選自由椰油酰胺基單乙醇酰胺、椰油酰胺基二乙醇酰胺、油酰胺基單乙醇酰胺、油酰胺基二乙醇酰胺及其混合物組成的一組脂肪酸單-或二-鏈烷醇酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的香波，其中的抗氧化劑是丁基化羥基甲苯或丁基化羥基苯甲醚，用量為約0.01至1％(w/w)。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的香波，該香波還含有調(diào)理劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的香波，該香波還含有一種或多種選自二硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯及其混合物的珠光劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的香波，該香波還含有一種或多種芳香劑以及一種或多種著色劑。
14.一種制備上述任一權(quán)利要求所述的香波制劑的方法，該方法包括以下步驟(a)將增稠劑和去離子水的溶液加熱，(b)將表面活性劑、發(fā)泡劑和任選的珠光劑與(a)的溶液混合，(c)將BHT與(b)的溶液混合，(d)將殺真菌劑與(c)的溶液混合，(e)將磷脂分散于(d)的混合物中，(f)使(e)的懸浮液稍冷卻，將其與防腐劑、用于增稠至所需粘度的氯化鈉和任選的調(diào)理劑、芳香劑和著色劑混合，(g)向(f)的溶液中加入酸、堿或緩沖劑使pH達(dá)4-10，(h)向(g)的溶液中加入去離子水至100％。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合物,例如體用或發(fā)用清洗產(chǎn)品,尤其是香波,其中含有作為第一活性組分的一種或多種能抑制真菌麥角固醇生物合成的殺真菌劑、作為第二活性組分并充當(dāng)表面活性劑的合成兩性磷脂以及作為載體組分的已知的體用或發(fā)用清洗產(chǎn)品。
文檔編號(hào)A61K8/33GK1242696SQ98801521
公開日2000年1月26日 申請(qǐng)日期1998年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月14日
發(fā)明者R·C·A·恩布雷赫特, F·C·奧德斯, P·R·G·德東克爾 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司