專利名稱：：一種含有頭孢米諾的抗感染藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，一種含有頭孢米諾的抗感染藥物組合物，由頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸組成，還涉及其制備方法。2
背景技術：
：頭孢米諾鈉(Cefminoxsodium)是由日本Meiji公司研制開發(fā)的新一代頭孢菌素，現(xiàn)在我國已有生產(chǎn)，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有廣譜抗菌活性，特別對大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、流感嗜血桿菌、變形桿菌及脆弱擬桿菌有很強的抗菌作用。適用于肺炎、咽喉炎及泌尿道感染等炎癥。頭孢米諾鈉的臨床用量大，療效確切，市場前景好。頭孢米諾鈉上市的供靜脈注射給藥的劑型為無菌分裝制品。無菌分裝制品生產(chǎn)環(huán)境要求較高，由于頭孢米諾鈉原料不穩(wěn)定，尤其在水溶液中極不穩(wěn)定，其溶于輸液時容易降解，產(chǎn)生不溶物；而且頭孢米諾鈉通過腎臟清除，臨床研究證實在腎功能損傷的患者中，頭孢米諾鈉的清除率明顯下降，容易造成體內(nèi)蓄積，加重了對腎臟的損害，因此，在臨床應用過程中，帶來安全性問題。產(chǎn)品穩(wěn)定性和腎毒性問題，限制了本品的廣泛應用，盡管許多廠家在生產(chǎn)過程中加入大量穩(wěn)定劑，用于改善藥品穩(wěn)定性，但效果仍不盡人意。因此，研制頭孢米諾鈉的具有高穩(wěn)定性和低腎毒性的藥物組合物，成為頭孢米諾鈉在治療感染類疾病時必須解決的問題。3
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，提供一種抗感染的藥物組合物，通過頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04與精氨酸聯(lián)合應用，使頭孢米諾鈉的穩(wěn)定提高，便于貯存和應用，同時減輕腎毒性，提高臨床應用安全性。本發(fā)明的另一目的是提供頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04與精氨酸的組合物的制備方法。本發(fā)明的技術方案如下—種抗感染藥物組合物，該藥物組合物由頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸組成，其中頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為100:0.110:1IO，所述的組合物用注射用溶劑溶解后溶液的pH值為68;優(yōu)選頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為100:0.15:15;進一步優(yōu)選頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為100:1:5。上述藥物組合物制成注射劑，優(yōu)選制成無菌分裝制品。本發(fā)明藥物組合物的無菌分裝制品的制備方法，包括以下步驟精密稱取頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸無菌粉末；將頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸置于無菌容器中，使用混粉機械進行無菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。為解決因頭孢米諾鈉不穩(wěn)定，使頭孢米諾鈉無菌分裝制品儲存和應用中保持穩(wěn)定。發(fā)明人經(jīng)過多次試驗，發(fā)現(xiàn)制劑中存在的少量雜質，是引起頭孢米諾鈉水解的重要原因，而頭孢米諾鈉水解引起pH值下降，更加速了頭孢米諾鈉的水解，本發(fā)明將頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04聯(lián)合應用組成藥物組合物，Na2HP04/NaH2P04使制劑的pH值控制在6-8之間，使頭孢米諾鈉保持穩(wěn)定。精氨酸在本發(fā)明中起到利尿作用。其能增加血容量，并促進前列腺素I2分泌，從而擴張腎血管，增加腎血流量包括腎髓質血流量。腎小球入球小動脈擴張，腎小球毛細血管壓升高，皮質腎小球濾過率升高。由于輸注精氨酸后腎小管液流量增加，當與頭孢米諾鈉聯(lián)合應用時，頭孢米諾鈉在腎小管內(nèi)濃度下降，對腎臟毒性減小，而且經(jīng)腎臟排泄加快。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。實施例本發(fā)明組合物無菌粉針的制備處方1頭孢米諾鈉500gNa2HP040.4gNaH2P040.lg精氨酸50g共制備1000支處方2頭孢米諾鈉1000Na2HP040.3gNaH2P049.了g精氨酸10g共制備1000支處方3頭孢米諾鈉2000gNa2HP0480gNaH2P04120g精氨酸200g共制備1000支處方4頭孢米諾鈉500gNa2HP04lgNaH2P041.5精氨酸5g_共制備1000支處方5頭孢米諾鈉1000gNa2HP048gNaH2P042_精氨酸50g_共制備1000支處方6頭孢米諾鈉2000gNa2HP04250gNaH2P04150_精氨酸100g_共制備1000支制備方法按處方精密稱取頭孢米諾鈉、Na2HP04、NaH2P04和精氨酸無菌粉末，粉碎，將頭孢米諾鈉、Na2HP04、NaH2P04和精氨酸置于無菌容器中，使用混粉機械進行無菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。本發(fā)明藥物組合物制成的頭孢米諾鈉的無菌分裝制品較現(xiàn)上市的頭孢米諾鈉溶解后穩(wěn)定性明顯提高，腎毒性降低，保證了臨床應用安全、有效，便于長期貯藏。以下通過實驗例進一步說明本發(fā)明的有益效果，但不應理解為對本發(fā)明的限制。實驗例1頭孢,米i若鈉溶液穩(wěn)定件的考察供試品樣品1，上市頭孢米諾鈉無菌粉針；樣品2，本發(fā)明的組合物，取自實施例1處方2;樣品3，本發(fā)明的組合物，取自實施例1處方4;樣品4，本發(fā)明的組合物，取自實施例1處方5。(l)pH值對頭孢米諾鈉穩(wěn)定性的影響實驗方法模擬臨床常規(guī)用藥濃度，配制濃度為5mg/mL的頭孢米諾鈉與氯化鈉輸液的配伍溶液，置生化培養(yǎng)箱(25±2°C)內(nèi)，于第0、l、2、4、6、8h觀察溶液外觀并測定pH值，同時吸取上述溶液，稀釋成濃度為25iig/mL的稀溶液，以水為空白，于272nm波長處測定吸收度，計算頭孢米諾鈉的含量，并以Oh的含量為100%，計算其他時間點的相對含量，結果見表l。表1頭孢米諾鈉溶液不同時間段的pH值和穩(wěn)定性考察時間(h)樣品lpH值/含量(％)樣品2pH值/含量(％)樣品3pH值/含量(％)樣品4pH值/含量(％)04.75/100.006.00/100.006.70/100.007.50/100.0014.75/99.586.00/100.036.70/100.017.51/99.9724.72/98.865.98/99.866.67/100.007.49/99.9244.70/98.355,96/99.876.64/99.967.49/99.9064.68/97.655.97/99.856.64/99.987.47/99.8784.67/97.535.96/99.866.62/99.957.48/99.61結論通過上述試驗結果可以看出，市售的頭孢米諾鈉樣品配制成注射液08小時含量變化相對較大，本發(fā)明的組合物在08小時頭孢米諾鈉含量變化只有微小變化。證明本發(fā)明藥物組合物的穩(wěn)定性比上市的頭孢米諾鈉有很大提高，從而增強注射用藥的安全性。(2)加速試驗考察頭孢米諾鈉穩(wěn)定性方法分別將樣品在高溫40°C、相對濕度75%±5%條件下4個月，進行加速試驗考察，其結果見表2。結論加速試驗結果表明，在照度為45001x的可調(diào)光照箱中光照4個月，樣品l有關物質有所增加，性狀無明顯變化，含量有所減少，樣品2、3、4性狀、有關物質和含量均無明顯變化；與上市的頭孢米諾鈉(樣品1)相比本發(fā)明組合物(樣品2、3、4)在高濕條件下具良有好的穩(wěn)定性，有關物質無明顯增加。實驗結果表2加速試驗結果時間樣品性狀酸度有關物質(％)含量(％)l月樣品1白色粉末4.751.3798.5樣品2白色粉末6.001.3499.5樣品3白色粉末6.701.01跳l樣品4白色粉末7.501.4999.72月樣品1白色粉末4.751.4197.2樣品2白色粉末6.111.3399.5樣品3白色粉末6.681.0399.9樣品4白色粉末7.491.5099.53月樣品1白色粉末4.622.2496.7樣品2白色粉末5.981.3899.2樣品3白色粉末6.681.1199.1樣品4白色粉末7.461.5498.94月樣品1白色粉末4.602.6795.0樣品2白色粉末5.981.4699.0樣品3白色粉末6.681.2499.0樣品4白色粉末7.461.5498.7實驗例2腎清除率考察(1)實驗準備新西蘭家兔，雌雄各半，體重約2.5kg，實驗前2周注射面瘟疫苗，雌6雄兔分窩，常規(guī)飼養(yǎng)。實驗前進行臨床健康檢查，確認臨床健康者即為實驗兔，分為健康對照組和造模組。(2)病理模型復制動物于實驗前21h，以1.5mL/kg劑量皮下分點注射1%高氯化汞，觀察臨床癥狀。24h后心臟采血，分離血清，用于血清尿素氮(BUN)測定。(3)臨床癥狀與病理剖檢變化家兔注射高氯化汞后主要表現(xiàn)為精神沉郁，反應遲鈍，食欲減退。采血后將其剖檢，可見腎臟表面顏色變淡，呈土黃色，水腫，切面外翻，腎皮質有嚴重出血，腎臟脂肪囊水腫，出血。膀胱內(nèi)膜靠近頸部有散出的出血點。肝臟稍腫大，局部表面顏色淡黃，邊緣變鈍，切面外翻，液體較多，其他臟器未見到異常變化。(4)血清尿素測定健康對照組與造模組的血清尿素氮(BUN)測定值分別為(30.23±6.52)mg/dL和(186.36±23.46)mg/dL(n=6))。經(jīng)t檢驗，血清BUN在兩組之間存在非常顯著差異(P〈0.01)，說明高氯化汞可引起家兔腎功能嚴重損害。2)動物分組及處理實驗動物分為健康家兔本發(fā)明組合物用藥組(選自處方l)(簡稱A組)、腎功能損害家兔本發(fā)明組合物用藥組(選自處方1)(簡稱B組)、健康家兔上市頭孢米諾鈉用藥組(簡稱C組)、腎功能損害家兔上市頭孢米諾鈉用藥組(簡稱D組)，每組6只。各組家兔禁食12h后，稱重，用37t:溫水灌腸(40mL/kg)，從耳緣靜脈注射4%戊巴比妥鈉(0.50.6mL/kg)，麻醉后背位交叉固定。靜脈注入5%氯化鈉葡萄糖注射液50mL(按體重不同有±10mL的增減)，作膀胱插管，觀察尿量，待其穩(wěn)定后，收集空白血及空白尿。耳緣靜注測試藥物(150mg/kg)，定時集尿及取血，記錄尿量及pH，用高效液相色譜分別測定血漿及尿中頭孢米諾鈉。實驗結果與討論藥物靜脈注射后，每隔20min采靜脈血，測出^時的血漿濃度(P》，同樣，再測出另一時間(t2)時的(P》，求出平均血漿濃度(Pt卜J，計算腎清除率(CL):Ptl—12=(P「P2)/2.3031og(P乂P》CL=(U.V)卜2/Pt卜t2式中(U.V)卜2表示在采集Pi和P2兩份血樣期間，每單位時間尿中排出的藥物量。表5各組家兔的頭孢米諾鈉腎清除率數(shù)據(jù)平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與A組相比較*p<0.Ol，與C組相比較#p<0.01。表中數(shù)據(jù)顯示，比較健康對照組與腎功能損傷組的腎清除率，本發(fā)明組合物的兩組數(shù)值相似，而上市頭孢米諾鈉在腎功能損傷家兔中的清除率明顯降低。說明本發(fā)明組合物能夠明顯提高頭孢米諾鈉清除率，減少了頭孢米諾鈉積聚，提高了用藥安全性。權利要求一種抗感染藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由頭孢米諾鈉、Na2HPO4/NaH2PO4和精氨酸組成，其中頭孢米諾鈉∶Na2HPO4/NaH2PO4∶精氨酸為100∶0.1～10∶1～10，所述的組合物用注射用溶劑溶解后溶液的pH值為6～8。2.如權利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為ioo:o.i5:i5。3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為ioo:i:5。4.如權利要求13任一項所述的藥物組合物，其特征在于，制成注射劑。5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，制成無菌分裝制品。6.如權利要求5所述的無菌分裝制品的制備方法，包括以下步驟精密稱取頭孢米諾Na2HP04/NaH2P04和精氨酸無菌粉末；過篩；將頭孢米諾、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸置于無菌容器中，使用混粉機械進行無菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，公開了一種含有頭孢米諾的抗感染藥物組合物，還涉及該藥物組合物的制備方法，及其在制備治療感染類疾病的藥物中的應用，通過頭孢米諾鈉、Na2HPO4/NaH2PO4和精氨酸的組合解決了現(xiàn)有技術中頭孢米諾鈉易水解，貯藏和臨床配藥后不穩(wěn)定的問題，本發(fā)明藥物組合物性質穩(wěn)定、貯藏方便，增強了臨床用藥安全性。文檔編號A61K47/02GK101780087SQ20091000126公開日2010年7月21日申請日期2009年1月16日優(yōu)先權日2009年1月16日發(fā)明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請人:深圳四環(huán)醫(yī)藥有限公司;海南四環(huán)心腦血管藥物研究院有限公司