專利名稱：7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體，具體涉及第三代抗菌素頭孢米諾鈉藥物的母 核即7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫甲基頭孢烷酸鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫甲基頭孢烷酸鈉是合成頭孢米諾的母 核，頭孢米諾鈉是第三代頭孢抗菌素，本品與(3-內(nèi)酰胺抗生素作用點(diǎn)青霉素結(jié) 合蛋白有很強(qiáng)的親和性，能抑制細(xì)胞壁的生物合成，并能結(jié)合于肽多糖，抑制 肽多糖與脂蛋白結(jié)合而促進(jìn)溶菌。此外，本品還能與革蘭陰性菌特有的外膜脂 蛋白的二氨基庚二酸結(jié)合，在短時(shí)間內(nèi)顯示其很強(qiáng)的雙重殺菌作用。頭孢米諾 鈉臨床應(yīng)用于敏感菌所致的下列感染l.呼吸道感染；2.泌尿道感染；3.腹內(nèi) 感染(包括膽道感染、腹膜炎等)；4.泌尿、生殖系統(tǒng)感染；5.敗血癥。
目前，頭孢米諾鈉(7-曱氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫曱基頭孢烷酸鈉) 均采用韓國(guó)工藝，即釆用7-ACA全合成方法，即從7-ACA —TMACA —上保護(hù)中間 體—7cx-甲氧基—7-BAMCA —米諾鈉。其中重要中間體7-曱氧-7-氯乙酰氨基 -3-曱基四唑硫甲基頭孢烷酸鈉的制備采用此法7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基 四唑硫曱基頭孢烷酸千酯加入二氯甲烷，在一定的反應(yīng)溫度下加入預(yù)先配置好 的苯甲醚和無(wú)水三氯化鋁混合物的催化劑，保溫反應(yīng)，水解脫千酯。但該反應(yīng) 工藝所使用的無(wú)水三氯化鋁極易吸潮，易變質(zhì)，主反應(yīng)結(jié)束后需水解過量的三 氯化鋁，水解過程中放熱，溫度不易控制，形成的鋁鹽導(dǎo)致分層困難，后處理 較復(fù)雜，不利于工業(yè)生產(chǎn)，且頭孢米諾鈉的重量收率僅為68 71%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種新的7-曱氧-7-氯乙酰M-3-曱基四唑硫曱基頭孢烷酸鈉即頭孢米諾中間體的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，這種7-曱氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫曱基頭孢烷 酸鈉的制備方法其特征在于它包括以下步驟
a. 在50 70重量4分的苯酚類化合物溶劑中依次加入20 40重量份的7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四哇石克甲基頭孢烷酸芐酯和3 5重量份的三氟乙 酸后，在攪拌狀態(tài)下于10 4 0 'C進(jìn)行反應(yīng)；
b. 上述反應(yīng)的7-曱氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫曱基頭孢烷酸千酯殘 留《1°/。時(shí)，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，調(diào)解反應(yīng)液pH到7. 0 8. 0后形成形成 含溶劑苯酚類的有機(jī)相和含7-曱氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸 鈉的水相；
c. 取上述水相，在其中加入乙酸乙酯，攪拌混勻后用鹽酸調(diào)pH到1. 0 2. 0， 7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫甲基頭孢烷酸鈉反應(yīng)生成7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫曱基頭孢烷酸，攪拌5 15分鐘后靜置分相，7-甲氧 -7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸在有機(jī)相，再于分離出的水相中加 入乙酸乙酯萃取，然后收集萃取后的有機(jī)相；
d. 將上述萃取后的有機(jī)相干燥后，于干燥物中加入乙醇和異丙醇組成的 混合液，攪拌使干燥物完全溶解；
e. 向上述溶解物中加入9 13重量份異辛S吏鈉和35 52重量份異丙醇組 成的混合液，然后在20 35。C下反應(yīng)3小時(shí)，再冷卻至(TC以下保溫3小時(shí)后
結(jié)晶、過濾、干燥制得成品。
所述苯酚類化合物最好選用鄰甲苯酚、間甲苯酚、對(duì)甲苯酚中的一種或多種。
所述乙醇和異丙醇混合液中乙醇和異丙醇體積比為l : 2 3。
所述異辛酸鈉和異丙醇混合液中異辛酸鈉和異丙醇的重量份數(shù)比為1: 4 6。 所述鹽酸的重量百分比濃度為10~15%。本發(fā)明反應(yīng)機(jī)理是用三氟乙酸脫去7-曱氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫甲 基頭孢烷酸千酯的千酯基。其化學(xué)反應(yīng)方程式為
本發(fā)明取得的技術(shù)進(jìn)步由于采用本發(fā)明工藝，取消了原工藝兩步反應(yīng) 即三氯化鋁催化劑的制備和主反應(yīng)結(jié)束后水解過量的三氯化鋁。同時(shí)，7-曱氧 -7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫曱基頭孢烷酸節(jié)酯的水解采用加入三氟乙酸在苯 酚類溶劑中反應(yīng)脫千酯水解，反應(yīng)條件溫和，易控制，便于工業(yè)化生產(chǎn)。7-甲 氧_7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫曱基頭孢烷酸鈉的析出采用先養(yǎng)晶后結(jié)晶，產(chǎn) 品晶型好便于離心和干燥，晶體析出完全。本工藝不但縮短了工藝流程，簡(jiǎn)化 了操作，使重量收率從現(xiàn)有的68 71%提高到75-80%,極大提高了企業(yè)的經(jīng)濟(jì) 效益。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。 實(shí)施例1:
a. 在絕對(duì)干燥潔凈的容器中依次加入65Kg對(duì)曱苯酚溶劑、30Kg 7-曱氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫曱基頭孢烷酸節(jié)酯和4Kg三氟乙酸后，在攪拌狀態(tài)下 于3 0 °C進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)中液相跟蹤反應(yīng)殘留；
b. 當(dāng)上述反應(yīng)主反應(yīng)物7-曱氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫曱基頭孢烷 酸卡酯殘留小于1%時(shí)，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯IOO升，用重量百分比濃度為 2%的碳酸鈉溶液調(diào)反應(yīng)液的pH到7. 0 8. 0,然后攪拌約15分鐘，靜置后反應(yīng)液形成有機(jī)相和水相；
c. 取上述水相，在其中加入180升乙酸乙酯，攪拌半小時(shí)至完全混勻后用 重量百分比濃度為10%的鹽酸調(diào)pH到1. 0 2. 0，攪拌10分鐘后靜置分相，再 于分離出的水相中加入150升乙酸乙酯萃取，然后收集萃取后的有機(jī)相；
d. 將上述萃取后的有機(jī)相在外溫《55。C、 -0. 09真空度下濃縮干燥后，于 干燥物中加入34. 6升乙醇和104升異丙醇組成的混合液后，攪拌使干燥物完全
e. 在20分鐘內(nèi)于上述溶解物中加入9. 4Kg異辛酸鈉和38升異丙醇組成的 混合液，然后在20 35。C下反應(yīng)3小時(shí)，7-曱氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫 曱基頭孢烷酸反應(yīng)生成鈉鹽析出大量晶體，養(yǎng)晶3小時(shí)，再冷卻至(TC以下保 溫3小時(shí)后結(jié)晶、過濾、干燥制得7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四哇硫甲基頭 孢烷酸鈉即頭孢米諾中間體成品。
實(shí)施例2:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以65Kg間甲苯酚代替65Kg對(duì) 曱苯酚溶劑。
實(shí)施例3:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以65Kg鄰曱苯酚代替65Kg對(duì) 甲苯酚溶劑。
實(shí)施例4:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以35Kg鄰曱苯酚和30Kg對(duì)曱 苯酚混合溶劑代替65Kg對(duì)甲苯酚溶劑。
實(shí)施例5:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以20Kg鄰曱苯酚和45Kg對(duì)曱 苯酚混合物代替65Kg對(duì)甲苯酚溶劑。
實(shí)施例6:本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以45Kg鄰曱苯酚和20Kg對(duì)甲 苯酚混合物代替65Kg對(duì)曱苯酚溶劑。
權(quán)利要求
1. 一種7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸鈉的制備方法，其特征在于它包括以下步驟a. 在50～70重量份的苯酚類化合物溶劑中依次加入20～40重量份的7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯和3～5重量份的三氟乙酸后，在攪拌狀態(tài)下于10～40℃進(jìn)行反應(yīng)；b. 上述反應(yīng)的7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯殘留≤1％時(shí)，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，調(diào)解反應(yīng)液pH到7.0～8.0后形成有機(jī)相和水相；c. 取上述水相，在其中加入乙酸乙酯，攪拌混勻后用鹽酸調(diào)pH到1.0～2.0，攪拌5～15分鐘后靜置分相，再于分離出的水相中加入乙酸乙酯萃取，然后收集萃取后的有機(jī)相；d. 將上述萃取后的有機(jī)相干燥后，于干燥物中加入乙醇和異丙醇組成的混合液，攪拌使干燥物完全溶解；e. 向上述溶解物中加入9～13重量份異辛酸鈉和35～52重量份異丙醇組成的混合液，然后在20～35℃下反應(yīng)3小時(shí)，再冷卻至0℃以下保溫3小時(shí)后結(jié)晶、過濾、干燥制得成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-曱基四唑硫曱基頭孢 烷酸鈉的制備方法，其特征在于所述苯酚類化合物溶劑選用鄰甲苯酚、間曱苯 酚、對(duì)曱苯酚中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所迷的7-曱氧-7-氯乙酰氨基_3-曱基四唑硫曱基頭孢 烷酸鈉的制備方法，其特征在于所述乙醇和異丙醇混合液中乙醇和異丙醇體積 比為1 : 2 3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫曱基頭孢 烷酸鈉的制備方法，.其特征在于所述異辛酸鈉和異丙醇混合液中異辛酸鈉與異 丙醇的重量份數(shù)比為1: 4 6。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所迷的7-曱氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫曱基頭孢 烷酸鈉的制備方法，其特征在于所述鹽酸的重量百分比濃度為10 15°/。。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸鈉的制備方法，它包括以下步驟在苯酚類化合物溶劑中依次加入7-甲氧-7-氯乙酰氨基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯和三氟乙酸后進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)殘留小于1％后向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，調(diào)反應(yīng)液pH后形成有機(jī)相和水相，取水相在其中加入乙酸乙酯，攪拌混勻后調(diào)pH、靜置分相、收集萃取后的有機(jī)相，濃縮干燥，加入乙醇和異丙醇混合液，攪拌溶解后加入異辛酸鈉和異丙醇混合液，反應(yīng)冷卻后過濾、干燥制得成品。本發(fā)明工藝取消了采用三氯化鋁催化劑的制備工藝，同時(shí)水解采用加入三氟乙酸在溶劑鄰甲苯酚、間甲苯酚或?qū)妆椒又蟹磻?yīng)脫芐酯水解，不但縮短了工藝流程，簡(jiǎn)化了操作，而且收率提高到75～80％。
文檔編號(hào)C07D501/36GK101423523SQ20081008008
公開日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者潔 劉, 張國(guó)軍, 權(quán)奇哲, 祁振海, 趙翠然, 黃瑞明 申請(qǐng)人:河北九派制藥有限公司