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一種高純度7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的制備方法

文檔序號(hào):3567480閱讀:286來源:國(guó)知局
專利名稱:一種高純度7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及抗菌素頭孢美唑鈉、頭孢米諾鈉、頭孢替坦、頭孢拉宗等藥物合成過程 的重要醫(yī)藥中間體,即7-a氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯(簡(jiǎn)稱7-MAC) 的制備方法。
背景技術(shù)
目前,國(guó)內(nèi)外應(yīng)用于規(guī)模化生產(chǎn)、制備7-a氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基頭
孢烷酸芐酯的方法主要是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為母體,在3-位上與l-甲基-5巰基
四氮唑進(jìn)行縮合反應(yīng),再與硫氯甲烷反應(yīng),并通過二苯基重氮甲烷反應(yīng)生成芐酯基將羧基 保護(hù)起來,最后7-位上通過甲氧基化試劑作用下,加上甲氧基的方法進(jìn)行7-a氨基7-甲
氧基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸節(jié)酯,即7-MAC的生產(chǎn)。 現(xiàn)有制備7-MAC的技術(shù)工藝都忽視了一個(gè)重要雜質(zhì)的存在,即7-a氨基7_甲 硫基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯(簡(jiǎn)稱雜質(zhì)A),且該雜質(zhì)A所占比例較大,約為 0. 2% 0. 5% (HPLC),由于該雜質(zhì)與7-MAC有極其相似的化學(xué)性質(zhì),但是其不具有抑菌活 性,在應(yīng)用7-MAC制備頭孢菌素時(shí)會(huì)隨7-MAC—起參與到合成頭孢菌素后續(xù)步驟的反應(yīng)中, 影響后續(xù)產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo),繼而導(dǎo)致最終的抗菌素藥品質(zhì)量不達(dá)標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的特點(diǎn)主要是將制備的7-MAC過程中存在的最重要的副產(chǎn)物雜質(zhì)7-a氨 基7-甲硫基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸節(jié)酯,即雜質(zhì)A減小到0.05X (HPLC)以下,以滿 足某些頭孢抗菌素在制備過程的后續(xù)反應(yīng)更順利進(jìn)行,將雜質(zhì)A對(duì)頭孢抗菌素如頭孢美唑 鈉、頭孢米諾鈉等終產(chǎn)品質(zhì)量的影響降到最小,提高產(chǎn)品純度。 雜質(zhì)A,即7-a氨基7_甲硫基_3_甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的分子式為
<formula>formula see original document page 3</formula> 7-MAC制備過程中生成雜質(zhì)A的副反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理可能是7_硫胺_3_甲基四氮 唑硫甲基頭孢烷酸芐酯在催化劑的作用下,C7-位的硫胺發(fā)生重排反應(yīng),C7-位H與C7-a 位N原子連接形成氨基,而甲硫基直接上到C7-位,阻礙了 C7-位甲氧基的形成,從而使主反應(yīng)受到影響。由于雜質(zhì)A的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)與主產(chǎn)物7-MAC極其相近,后處理過程無法去除, 更可以與7-MAC同時(shí)參與合成頭孢菌素的各種反應(yīng),導(dǎo)致頭孢菌素產(chǎn)品的純度偏低。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)以7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯為 起始原料,通過甲氧基化試劑作用下,在7-位上加上甲氧基,同時(shí)使生成雜質(zhì)A的副反應(yīng)降 到最小。 其化學(xué)方程式為
<formula>formula see original document page 4</formula>
7-硫胺-3-甲基四唑硫甲基頭孢酸芐酯 基-3-甲基四唑硫甲基頭孢酸芐酯 這種高純度7-a氨基7_甲氧基_3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的制備方法,
其特征包括以下步驟 1、甲氧基化試劑的制備 a.將10 20重量份的三氯化鋁加入到150 220重量份的甲醇和10 25重量
份的極性溶劑組成的混合溶劑中,升溫到25 4(TC后,在攪拌狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng); b.上述反應(yīng)10 40分鐘后,調(diào)整反應(yīng)液的pH在2. 0 4. O,然后在攪拌狀態(tài)下
繼續(xù)反應(yīng)20 45分鐘后制得甲氧基化試劑溶液備用; 2、7-MAC的制備 a.將30 48重量份的7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯加入到500 850重量份的二氯甲烷中,攪拌均勻后再加入25 32重量份的三苯基膦,然后在3 7°C 、 攪拌狀態(tài)下反應(yīng); b.上述反應(yīng)10 30分鐘后,加入已制備好的甲氧基化試劑溶液,然后在-2
5t:、攪拌狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng); c.當(dāng)上述反應(yīng)中7-硫胺-3_甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的殘留< 1. 0%時(shí), 結(jié)束反應(yīng),調(diào)整pH在7. 0 9. 0后,經(jīng)萃取除雜、濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥得到7-MAC成品。
本發(fā)明取得的技術(shù)進(jìn)步 本發(fā)明工藝在甲氧基化試劑的制備過程中,增加使用乙腈、水等極性溶劑并通過 控制反應(yīng)液pH值在2. 0 4. 0時(shí),有利于主產(chǎn)物7-MAC的生成,使主反應(yīng)進(jìn)行更完全,將反 應(yīng)過程存在的副反應(yīng)的發(fā)生率降到最小;同時(shí)調(diào)整反應(yīng)結(jié)束時(shí)的pH值到7. 0 9. 0使萃 取除雜過程的效果更好,由此可控制產(chǎn)品中的雜質(zhì)A所占比例< 0. 05% (HPLC),進(jìn)而使利 用7-MAC為原料生產(chǎn)的后續(xù)產(chǎn)品純度可得到大幅提高現(xiàn)有工藝制備的7-MAC產(chǎn)品中雜質(zhì) A所占比例0. 2% 0. 5% (HPLC),致使后續(xù)產(chǎn)品中該雜質(zhì)參與反應(yīng)所得相應(yīng)雜質(zhì)所占比例 基本不變,導(dǎo)致頭孢美唑、頭孢米諾等終產(chǎn)品的總雜質(zhì)所占比例偏高,純度偏低,而本發(fā)明 工藝制備7-MAC雜質(zhì)A遺留到后續(xù)產(chǎn)品中的相對(duì)應(yīng)雜質(zhì)僅為0. 05%以下,保證了終產(chǎn)品的高純度。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 : 1、甲氧基化試劑的制備 a.將15kg的三氯化鋁加入到由150kg的甲醇和12kg乙醇(或12kg乙腈)組成 的混合溶劑中,升溫到35t:后,在攪拌狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng); b.上述反應(yīng)20分鐘后,在反應(yīng)液中加入12 20kg碳酸氫鈉固體,使反應(yīng)液的pH 在2. 0 4. O,然后在攪拌狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng)25分鐘后制得甲氧基化試劑溶液備用;
2. 7-MAC的制備 a.將40kg的7_硫胺_3_甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯加入到550kg的二氯甲
烷中,攪拌均勻后再加入30kg的三苯基膦,然后在3 7t:、攪拌狀態(tài)下反應(yīng); b.上述反應(yīng)10 30分鐘后,加入已制備好的甲氧基化試劑溶液,然后在-2
5t:、攪拌狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng); c.當(dāng)上述反應(yīng)中7-硫胺-3_甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的殘留< 1. 0%時(shí),
結(jié)束反應(yīng),然后加入5kg的碳酸氫鈉固體或碳酸氫鈉水溶液,以調(diào)整pH在7. 0 9. O,然后
攪拌20分鐘后經(jīng)萃取除雜、減壓濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥制得7-MAC成品。 實(shí)施例2 : 1、甲氧基化試劑的制備 a.將10kg的三氯化鋁加入到由200kg的甲醇和10kg純化水(或10kg乙二醇) 組成的混合溶劑中,升溫到35t:后,在攪拌狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng); b.上述反應(yīng)20分鐘后,在反應(yīng)液中加入12 20kg碳酸氫鈉固體,使反應(yīng)液的pH 在2. 0 4. O,然后在攪拌狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng)25分鐘后制得甲氧基化試劑溶液備用;
2、7-MAC的制備 a.將30kg的7_硫胺_3_甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯加入到500kg的二氯甲
烷中,攪拌均勻后再加入25kg的三苯基膦,然后在3 7t:、攪拌狀態(tài)下反應(yīng); b.上述反應(yīng)10 30分鐘后,加入已制備好的甲氧基化試劑溶液,然后在-2
5t:、攪拌狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng); c.當(dāng)上述反應(yīng)中7-硫胺-3_甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的殘留< 1. 0%時(shí),
結(jié)束反應(yīng),然后加入5 10kg的碳酸氫鈉固體或碳酸氫鈉水溶液,以調(diào)整pH在7. 0 9. 0,
然后攪拌20分鐘后經(jīng)萃取除雜、減壓濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥制得7-MAC成品。 實(shí)施例3 : 1、甲氧基化試劑的制備 a.將20kg的三氯化鋁加入到由220kg的甲醇和25kg乙醇(或25kg乙腈或25kg 純化水或25kg乙二醇)組成的混合溶劑中,升溫到35t:后,在攪拌狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng);
b.上述反應(yīng)20分鐘后,在反應(yīng)液中加入12 20kg碳酸氫鈉固體,使反應(yīng)液的pH 在2. 0 4. O,然后在攪拌狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng)25分鐘后制得甲氧基化試劑溶液備用;
2、7-MAC的制備 a.將48kg的7_硫胺_3_甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯加入到850kg的二氯甲烷中,攪拌均勻后再加入32kg的三苯基膦,然后在3 7t:、攪拌狀態(tài)下反應(yīng); b.上述反應(yīng)10 30分鐘后,加入已制備好的甲氧基化試劑溶液,然后在-2
5t:、攪拌狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng); c.當(dāng)上述反應(yīng)中7-硫胺-3_甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的殘留< 1. 0%時(shí), 結(jié)束反應(yīng),然后加入5 10kg的碳酸氫鈉固體或碳酸氫鈉水溶液,以調(diào)整pH在7. 0 9. 0, 然后攪拌20分鐘后經(jīng)萃取除雜、減壓濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥制得7-MAC成品。
實(shí)施例4 :本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以10kg乙醇、10kg乙腈的混合溶劑代 替12kg乙醇。 實(shí)施例5 :本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以8kg乙腈、10kg水的混合溶劑代替 12kg乙醇。 實(shí)施例6 :本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以10kg水、llkg乙二醇的混合溶劑代 替12kg乙醇。 實(shí)施例7 :本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以10kg乙醇、14kg乙二醇的混合溶劑 代替12kg乙醇。 實(shí)施例8 :本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以8kg乙醇、10kg水的混合溶劑代替 12kg乙醇。 實(shí)施例9 :本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是以10kg乙腈、14kg乙二醇的混合溶劑 代替12kg乙醇。
權(quán)利要求
一種高純度7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的制備方法,其特征包括以下步驟(1).甲氧基化試劑的制備a.將10~20重量份的三氯化鋁加入到150~220重量份的甲醇和10~25重量份的極性溶劑組成的混合溶劑中,升溫到25~40℃后,在攪拌狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng);b.上述反應(yīng)10~40分鐘后,調(diào)整反應(yīng)液的pH在2.0~4.0,然后在攪拌狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng)20~45分鐘后制得甲氧基化試劑溶液;(2).7-MAC的制備a.將30~48重量份的7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯加入到500~850重量份的二氯甲烷中,攪拌均勻后再加入25~32重量份的三苯基膦,然后在3~7℃、攪拌狀態(tài)下反應(yīng);b.上述反應(yīng)10~30分鐘后,加入已制備好的甲氧基化試劑溶液,然后在-2~5℃、攪拌狀態(tài)下繼續(xù)反應(yīng);c.當(dāng)上述反應(yīng)中7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的殘留<1.0%時(shí),結(jié)束反應(yīng),調(diào)整pH在7.0~9.0后,經(jīng)萃取除雜、濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥制得7-MAC成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的高純度7-a氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐 酯的制備方法,其特征是所述極性溶劑為乙醇、乙腈、水、乙二醇中的一種或其中任意兩種 的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度7-MAC的制備方法,將三氯化鋁加入到甲醇和極性溶劑組成的混合溶劑中,升溫后在攪拌狀態(tài)下反應(yīng)制得甲氧基化試劑溶液,將7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯加入到二氯甲烷中,攪拌后再加入三苯基膦,然后攪拌下反應(yīng)10~30分鐘,加入甲氧基化試劑溶液,在-2~5℃、攪拌下繼續(xù)反應(yīng),當(dāng)7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯殘留<1.0%時(shí),經(jīng)濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥制得成品。在甲氧基化試劑制備過程中,通過增加使用極性溶劑并控制pH值,有利于主產(chǎn)物生成,副反應(yīng)發(fā)生率降到最小,同時(shí)調(diào)整結(jié)束時(shí)的pH使萃取除雜過程的效果更好,使成品中雜質(zhì)7-α氨基7-甲硫基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯所占比例<0.05%,使后續(xù)產(chǎn)品純度大幅提高。
文檔編號(hào)C07D501/18GK101792455SQ20101012536
公開日2010年8月4日 申請(qǐng)日期2010年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月17日
發(fā)明者劉星, 張曉光, 李慶占, 殷芳, 祁振海, 黃瑞明 申請(qǐng)人:河北九派制藥有限公司
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