本發(fā)明涉及一種制備高純度甲磺酸伊馬替尼中間體的方法，尤其涉及一種4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

甲磺酸伊馬替尼是由瑞士諾華制藥開發(fā)的首個分子靶向治療的抗癌藥物，是慢性粒細(xì)胞白血病的一線治療藥物。

下述式（Ⅰ）是4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)式，其為制備甲磺酸伊馬替尼的一個關(guān)鍵中間體，

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式（Ⅰ）化合物的制備方法大都由下述式（Ⅱ）化合物和下述式（Ⅲ）化合物通過縮合、再水解、成鹽制得，反應(yīng)式如下：

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其中Y為COOCH3、COOH或CN，X為Cl或Br；式（Ⅱ）化合物與式（Ⅲ）化合物合成式（Ⅳ）化合物的過程中，容易產(chǎn)生下述式（Ⅳa）的二聚體雜質(zhì)化合物，

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式（Ⅳa）化合物經(jīng)過水解后生成雜質(zhì)，該雜質(zhì)為下述式（Ⅰa）化合物，此雜質(zhì)用普通的方法難以去除，易存在于最終產(chǎn)品中，

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專利WO2013008242為一種制備高純度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽的方法，其技術(shù)內(nèi)容為：正丁醇中加入4-溴甲基苯甲酸、碳酸鉀，緩慢滴入N-甲基哌嗪正丁醇溶液，保溫反應(yīng)12小時，加入水分層，雜質(zhì)式（Ⅰa）化合物在水層，水層用正丁醇再萃取，合并有機(jī)層然后用異丙醇氯化氫溶液酸化得到產(chǎn)品式（Ⅰ）化合物，純度為98～99%，再用加入到氫氧化鈉水溶液中溶解、加濃鹽酸酸化的方法提純，純化后的純度99%以上，雜質(zhì)式（Ⅰa）化合物含量大于0.15%。其缺陷在于：1、產(chǎn)品收率過低，按照其實施例提供數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)雜質(zhì)式（Ⅰa）化合物含量大于0.15重量%時，收率只有35%～49%（以4-溴甲基苯甲酸計）；2、由于雜質(zhì)式（Ⅰa）化合物含量大于0.15重量%，難以滿足制備高品質(zhì)甲磺酸伊馬替尼的要求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種成品中雜質(zhì)式（Ⅰa）化合物含量小于0.05重量%的高純度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為，一種4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽的制備方法，其包括如下步驟：

（1）、將4-甲基哌嗪加入到正丁醇中，再在20～40℃加入對氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃進(jìn)行保溫反應(yīng)，中控對氯甲基苯甲酸含量小于1%反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液通過減壓濃縮蒸出多余的4-甲基哌嗪和正丁醇，剩余物中加入對氯甲基苯甲酸重量1～3倍的水，再用濃鹽酸中和pH=1～2，再加入對氯甲基苯甲酸重量8～12倍的甲醇，再升溫至50～65℃溶解，然后降溫至0～10℃析晶，過濾得固體結(jié)晶，固體結(jié)晶用對氯甲基苯甲酸重量1～2倍的甲醇洗滌，再在50～60℃干燥得粗品；

（2）、將上述制得的粗品加入到對氯甲基苯甲酸重量2～5倍的水中，升溫至50～60℃攪拌溶解，然后2～5小時內(nèi)滴加甲醇、乙醇或者異丙醇，甲醇、乙醇或者異丙醇的滴加量為對氯甲基苯甲酸重量的10～15倍，滴畢，緩慢降溫至0～10℃析出白色固體，過濾得白色固體，白色固體在50～60℃烘干得成品4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的優(yōu)點(diǎn)是：

（1）、產(chǎn)品收率較高，大于70%以上。

（2）、產(chǎn)品質(zhì)量好，成品純度≥99.5%，雜質(zhì)式（Ⅰa）化合物在成品中的含量小于0.05重量%，其可用于制備高品質(zhì)甲磺酸伊馬替尼。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。

例1、（1）、將500克4-甲基哌嗪加入到500克正丁醇中，再在25～35℃分批加入169.5克對氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃進(jìn)行保溫反應(yīng)，中控對氯甲基苯甲酸含量小于1%反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)液通過減壓濃縮蒸出多余的正丁醇和多余的4-甲基哌嗪，剩余物中加入300克水，再用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=1～2，再加入1660克甲醇，升溫至60℃，然后再降溫至0～5℃，析出白色結(jié)晶，過濾得固體結(jié)晶，固體結(jié)晶用200克甲醇洗滌，再在55℃干燥得粗品260克，收率84.6%，純度99%，雜質(zhì)（Ⅰa）化合物含量0.15%；

（2）、將上述制得的粗品加入到520克水中，加熱至60℃溶解，3小時內(nèi)緩慢滴加2080克乙醇，滴完后緩慢降溫至0～5℃，析出大量白色固體，過濾得白色固體，白色固體在55℃烘干后得高純度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽Ⅰ228.8克，純度99.6%，總收率74.4%，雜質(zhì)（Ⅰa）化合物含量0.042%。

例2、（1）、將550克4-甲基哌嗪加入到800克正丁醇中，再在25～35℃分批加入169.5克對氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃進(jìn)行保溫反應(yīng)，中控對氯甲基苯甲酸含量小于1%反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)液通過減壓濃縮蒸出多余的正丁醇和多余的4-甲基哌嗪，剩余物中加入300克水，再用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=1～2，再加入1660克甲醇，升溫至60℃，然后再降溫至0～5℃，析出白色結(jié)晶，過濾得固體結(jié)晶，固體結(jié)晶用200克甲醇洗滌，再在55℃干燥得粗品250克，收率81.4%，純度99.1%，雜質(zhì)（Ⅰa）化合物含量0.13%；

（2）、將上述制得的粗品加入到500克水中，加熱至60℃溶解，3小時內(nèi)緩慢滴加2080克甲醇，滴完后緩慢降溫至0～5℃，析出大量白色固體，過濾得白色固體，白色固體在55℃烘干后得高純度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽Ⅰ220.0克，純度99.8%，總收率71.6%，雜質(zhì)（Ⅰa）化合物含量0.032%。

例3、（1）、將500克4-甲基哌嗪加入到600克正丁醇中，再在25～35℃分批加入169.5克對氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃進(jìn)行保溫反應(yīng)，中控對氯甲基苯甲酸含量小于1%反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)液通過減壓濃縮蒸出多余的正丁醇和多余的4-甲基哌嗪，剩余物中加入300克水，再用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=1～2，再加入1640克甲醇，升溫至60℃，然后再降溫至0～5℃，析出白色結(jié)晶，過濾得固體結(jié)晶，固體結(jié)晶用200克甲醇洗滌，再在55℃干燥得粗品258克，收率84%，純度99.1%，雜質(zhì)（Ⅰa）化合物含量0.12%；

（2）、將上述制得的粗品加入到516克水中，加熱至60℃溶解，3小時內(nèi)緩慢滴加2060克異丙醇，滴完后緩慢降溫至0～5℃，析出大量白色固體，過濾得白色固體，白色固體在55℃烘干后得高純度4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽Ⅰ225.0克，純度99.7%，總收率73.2%，雜質(zhì)（Ⅰa）化合物含量0.035%。