1.3,4-二芳基馬來酰亞胺衍生物,它是由通式(I)表示的化合物及其可藥用鹽:
其中,
n為0、2、3或4;
R1取代基獨(dú)立選自包括:-OR2、-O(CO)R2、-O(CO)OR2、-O(CH2)1~5OR2、-O(CH2)1~2O-、-O(CO)NR2R3、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-NR2(CO)OR3、-NR2(CO)NR3R4、-NR2SO2-低級(jí)烷基、-NR2SO2-芳基、-CONR2R3、-COR2、-SO3Na、-SO2NR2R3、S(O)0~2-芳基、-O(CH2)1~10COOR2、-O(CH2)1~10CONR2R3、氫、鄰-鹵代、間-鹵代、對(duì)-鹵代、鄰-低級(jí)烷基、間-低級(jí)烷基、對(duì)-低級(jí)烷基、芳基、-NO2、-OCF3、-CF3、-低級(jí)亞烷基-COOR2或-CH=CH-COOR2;
R2、R3和R4獨(dú)立選自:氫、低級(jí)烷基、芳基或芳基取代的低級(jí)烷基;
所述的低級(jí)烷基為C1~C6直鏈烷基或總碳數(shù)為C1~C6帶支鏈的烷基;
所述的低級(jí)亞烷基為C1~C6亞烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4-二芳基馬來酰亞胺衍生物,其特征在于,
n代表0、2、3或4,R1-代表-H、-SO3Na或-N(C2H5)2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,4-二芳基馬來酰亞胺衍生物,其特征在于,其選自以下任一化合物或其可藥用鹽或其藥學(xué)上可接受的載體:
3-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-3,3-二甲苯丙基)-4-(4-羥基苯基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(Ⅰ-1);
3-(4-(2-(二乙胺基)乙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-3,3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-2);
3-(4-(2-(二乙胺基)丙氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-3,3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-3);
3-(4-(2-(二乙胺基)丁氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-3,3-二苯基丙基)-1H-吡咯烷-2,5-二酮(I-4);
2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-3,3-二苯基丙基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯烷)苯氧基)乙磺酸鈉(I-5);
2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-3,3-二苯基丙基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯烷)苯氧基)丙磺酸鈉(I-6);
2-(4-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羥基-3,3-二苯基丙基)-2,5-二氧-2,5-二氫-1H-吡咯烷)苯氧基)丁磺酸鈉(I-7)。
4.權(quán)利要求1所述3,4-二芳基馬來酰亞胺衍生物的制備方法,其特征在于,它包括如下步驟:
(a)以化合物1為起始原料,室溫下經(jīng)過溴代反應(yīng)得到化合物2;化合物2與疊氮化鈉反應(yīng)得到化合物3;以甲醇和濃鹽酸為溶劑,通過常溫常壓下鈀碳催化氫化化合物3得到化合物4;
(b)以化合物5為起始原料,室溫下與LiOH經(jīng)水解反應(yīng)得到化合物6;
(c)步驟(a)制得的化合物4與步驟(b)制得的化合物6室溫下縮合得到化合物7;化合物7在三乙胺的作用下發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng),得到化合物8;化合物8在甲醇鈉催化下脫去保護(hù)基得到化合物9;化合物9在氫化鈉催化下氧化得到化合物10;
(d)以化合物11為起始原料,與溴代乙酸乙酯通過反應(yīng)得到二苯基中間體12;化合物12經(jīng)過LiAlH4還原得到中間體13;化合物13再與對(duì)甲苯磺酰氯經(jīng)過催化反應(yīng)得到中間體14;
(e)化合物14與步驟(c)制得的化合物10在K2CO3條件下反應(yīng)得到PMB保護(hù)的中間體15;15在硝酸鈰銨催化下脫保護(hù)基后得到化合物16(I-1);
(f)以K2CO3為堿,化合物16與不同長(zhǎng)度的碳鏈連接得到中間體17;化合物17與二乙胺連接,得到化合物I-2~I(xiàn)-4;化合物17與亞硫酸鈉反應(yīng),得到化合物I-5~I(xiàn)-7。
其中,
n代表0、2、3或4;
R1取代基選自包括:-OR2、-O(CO)R2、-O(CO)OR2、-O(CH2)1~5OR2、-O(CH2)1~2O-、-O(CO)NR2R3、-NR2R3、-NR2(CO)R3、-NR2(CO)OR3、-NR2(CO)NR3R4、-NR2SO2-低級(jí)烷基、-NR2SO2-芳基、-CONR2R3、-COR2、-SO3Na、-SO2NR2R3、S(O)0~2-芳基、-O(CH2)1~10COOR2、-O(CH2)1~10CONR2R3、氫、鄰-鹵代、間-鹵代、對(duì)-鹵代、鄰-低級(jí)烷基、間-低級(jí)烷基、對(duì)-低級(jí)烷基、芳基、-NO2、-OCF3、-CF3、-低級(jí)亞烷基-COOR2或-CH=CH-COOR2;
R2、R3、R4獨(dú)立選自:氫、低級(jí)烷基、芳基或芳基取代的低級(jí)烷基;
所述的低級(jí)烷基為C1~C6直鏈烷基或總碳數(shù)為C1~C6帶支鏈的烷基;
所述的低級(jí)亞烷基為C1~C6亞烷基。
5.權(quán)利要求1所述的3,4-二芳基馬來酰亞胺衍生物在制備治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或降低血漿膽固醇水平的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用,其特征在于,所述的3,4-二芳基馬來酰亞胺衍生物為通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽或其藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用,其特征在于,藥物劑型為片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑或注射液。