本發(fā)明涉及化學合成技術領域,具體涉及一種(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的制備方法。
背景技術:
左乙拉西坦是比利時UCB公司開發(fā)的第二代乙酰膽堿激動劑,用于治療局限性及繼發(fā)性全身癲癇病,是一種具有預防癲癇發(fā)生的抗癲癇藥物,于2000年4月獲得美國FDA批準在美國上市。該藥物抗癲癇作用明顯,具有良好的耐受性,副作用小,口服易吸收,生物利用度高,且不與其它抗癲癇藥物相互作用,作為抗癲癇藥物被廣泛使用,其化學名稱:(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,化學結構式如下:
目前,左乙拉西坦的合成方法已經有很多文獻報道,美國專利US4696943報道了兩種合成方法,一種方法是以(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽為起始原料,與4-氯丁酰氯或4-溴丁酸甲酯?;螅龠M行烷基化反應得到左乙拉西坦,該方法中使用季銨鹽類的相轉移催化劑,具有基因毒性;另一種方法是用手性α-苯乙胺拆分外消旋左乙拉西坦酸,得到(S)-左乙拉西坦酸后進行酯化,氨解得到左乙拉西坦,該方法中需要用到苯作為拆分溶劑,苯被列為一類溶劑,危害性較大,不符合原料藥生產的要求。
中國專利CN101624362,以蛋氨酸為起始原料,經過脫硫甲基化,酯化,氨解,酰胺化及分子內縮合成環(huán)反應得到左乙拉西坦,中國專利CN101550100,以L-蘇氨酸為起始原料,經過酯化,鹵代,脫鹵,?;?,環(huán)合等步驟制備得到左乙拉西坦,這些方法步驟較長,收率較低,并且使用氯化亞砜,雷尼鎳,鈀碳,銠碳等貴金屬催化劑,生產成本和三廢都比較高,不適合工業(yè)化生產。
中國專利CN201210069026,以(S)-2-氨基丁酸為起始原料,先與4-氯丁酰氯進行烴化反應,再與氯甲酸乙酯或者氯甲酸甲酯進行酰化反應,然后通過氨解,在相轉移催化劑的存在下進行環(huán)合反應得到左乙拉西坦,該方法步驟較長,副反應較多,單步收率均較低,不適合工業(yè)化生產,雖然在最后一步烷基化反應中,提到使用聚乙二醇作為相轉移催化劑進行反應,但專利中使用弱堿進行環(huán)合,這基本得不到產物。
技術實現要素:
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足,提供一種左乙拉西坦的制備方法,避免使用具有基因毒性的季銨鹽類催化劑,用該方法生產的左乙拉西坦更加安全,可靠。
為解決以上技術問題,本發(fā)明采取的一種技術方案是:
一種左乙拉西坦的制備方法,包括以下步驟:
(1)在惰性溶劑中,在強堿和催化劑的存在下使(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽和4-氯丁酰氯進行反應,反應溫度保持在-15℃~15℃之間,反應時間在5~8小時,制得左乙拉西坦粗品;
(2)將左乙拉西坦粗品通過從有機溶劑或有機溶劑混合物中結晶或重結晶進行純化,即得目標產物;
其中,催化劑選自聚乙二醇、十二烷基苯磺酸鈉、甜菜堿、十二烷基甜菜堿、十六烷基甜菜堿、十八烷基甜菜堿中的一種或多種。
優(yōu)選地,催化劑選用聚乙二醇,聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一種或多種。
優(yōu)選地,催化劑與(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽的重量比為1~20:100。
優(yōu)選地,強堿選用氫氧化鉀,(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽與氫氧化鉀的摩爾比為1:4~8。
優(yōu)選地,惰性溶劑選自二氯甲烷或乙腈。
優(yōu)選地,步驟(2)中的有機溶劑選自C1~C4醇、乙酸乙酯、C3~C6酮,結晶溶劑與左乙拉西坦粗品重量比為5~10:1。
由于以上技術方案的采用,本發(fā)明與現有技術相比具有如下優(yōu)點:
本發(fā)明左乙拉西坦的制備方法以(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽為起始原料,以聚乙二醇代替季銨鹽類催化劑,經過酰化,環(huán)合反應合成左乙拉西坦,工藝中避免了在原料藥中引入基因毒性雜質的風險,有利于工業(yè)化生產,只用該方法得到的左乙拉西坦,收率達到75%以上,單雜小于0.05%,異構體小于0.02%。
具體實施方式
以下結合具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明。應理解,這些實施例是用于說明本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點,而本發(fā)明不受以下實施例的范圍限制。實施例中采用的實施條件可以根據具體要求做進一步調整,未注明的實施條件通常為常規(guī)實驗中的條件。
實施例1:在乙腈中由(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽制備左乙拉西坦粗品
氮氣保護,室溫下將(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽70g加入到600ml乙腈中,攪拌冷卻至0℃,加入粉末氫氧化鉀115g,接著再加入10.5g聚乙二醇400溶于100ml乙腈所得的溶液,在劇烈攪拌下,0℃滴加4-氯丁酰氯78g溶于100ml乙腈所得的溶液,反應5小時后,再加入粉末氫氧化鉀30g,兩小時后過濾,減壓蒸發(fā)濾液,將剩余物95g溶于130ml甲苯中,并保持45分鐘,過濾所生成的混合物,減壓蒸發(fā)濾液,得到左乙拉西坦粗品78g,收率92%。
實施例2:在乙腈中由(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽制備左乙拉西坦粗品
氮氣保護,室溫下將(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽150g加入到1300ml乙腈中,攪拌冷卻至0℃,加入粉末氫氧化鉀246g,接著再加入30g聚乙二醇400溶于220ml乙腈所得的溶液,在劇烈攪拌下,0℃滴加4-氯丁酰氯167g溶于220ml乙腈所得的溶液,反應5小時后,再加入粉末氫氧化鉀64.2g,兩小時后過濾,減壓蒸發(fā)濾液,將剩余物205g溶于280ml甲苯中,并保持45分鐘,過濾所生成的混合物,減壓蒸發(fā)濾液,得到左乙拉西坦粗品169g,收率93%。
實施例3:在二氯甲烷中由(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽制備左乙拉西坦粗品
氮氣保護,室溫下將(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽100g加入到860ml二氯甲烷中,攪拌冷卻至0℃,加入粉末氫氧化鉀162.3g,接著再加入10g聚乙二醇400溶于145ml二氯甲烷所得的溶液,在劇烈攪拌下,0℃滴加4-氯丁酰氯111.4g溶于145ml二氯甲烷所得的溶液,反應5小時后,再加入粉末氫氧化鉀42.8g,兩小時后過濾,減壓蒸發(fā)濾液,將剩余物135.7g溶于185ml甲苯中,并保持45分鐘,過濾所生成的混合物,減壓蒸發(fā)濾液,得到左乙拉西坦粗品115.3g,收率94%。
實施例4:在二氯甲烷中由(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽制備左乙拉西坦粗品
氮氣保護,室溫下將(S)-2-氨基-丁酰胺鹽酸鹽200g加入到1720ml二氯甲烷中,攪拌冷卻至0℃,加入粉末氫氧化鉀324.6g,接著再加入30g聚乙二醇400溶于290ml二氯甲烷所得的溶液,在劇烈攪拌下,0℃滴加4-氯丁酰氯222.8g溶于290ml二氯甲烷所得的溶液,反應5小時后,再加入粉末氫氧化鉀85.6g,兩小時后過濾,減壓蒸發(fā)濾液,將剩余物271.4g溶于甲苯370ml中,并保持45分鐘,過濾所生成的混合物,減壓蒸發(fā)濾液,得到左乙拉西坦粗品225.6g,收率92%。
實施例5:左乙拉西坦的精制
在反應瓶中加入丙酮150g,乙酸乙酯150g,左乙拉西坦粗品40g,加熱至回流,攪拌30分鐘,降溫至-20℃析晶8小時,抽濾,濾餅丙酮浸洗,濕品40℃真空干燥,得到左乙拉西坦32g,精制收率:80%,純度99.99%,手性99.99%。
以上對本發(fā)明做了詳盡的描述,實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想,其目的在于讓熟悉此領域技術的人士能夠了解本發(fā)明的內容并據以實施,并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據本發(fā)明精神實質所作的等效變化或修飾,都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。