本發(fā)明涉及一種福多司坦結(jié)晶的制備方法，屬于結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

福多司坦（Fudosteine）的化學(xué)名為(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羥丙基硫代)丙酸，分子式為C₆H₁₃NO₃S, 分子量為179.24，CAS號為13189-98-5，白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，在水中易溶，在乙酸中微溶，在乙醇中幾乎不溶。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示。

福多司坦是由日本三菱制藥株式會社和SS制藥株式會社聯(lián)合研發(fā)上市的一種新型祛痰藥品。其對呼吸疾病患者氣管中杯狀細胞的形成及巖藻粘蛋白的產(chǎn)生有較好的抑制作用，具有良好的鎮(zhèn)咳、化痰的作用。福多司坦由于具有藥效強，副作用小，適應(yīng)癥廣，市場潛力大等優(yōu)點，被廣泛用于治療支氣管哮喘、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺結(jié)核、塵肺、肺氣腫等慢性呼吸系統(tǒng)疾病。

福多司坦的制備主要是通過L-半胱氨酸與3-鹵-1-丙醇或丙烯醇等化合物的反應(yīng)來實現(xiàn)，該法得到的福多司坦粗品由于質(zhì)量較差，通常需要經(jīng)過結(jié)晶精制過程才能滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)。目前，福多司坦的精制常采用冷卻結(jié)晶或溶析結(jié)晶方式。上述結(jié)晶方式雖然原理簡單，但其實際操作卻相對復(fù)雜，往往需要合適的操作參數(shù)才能達到精制提純的目的。CN200910167947中采用水作為福多司坦冷卻結(jié)晶的溶劑，雖然溶劑價廉易得，但其溶解溫度過高，易導(dǎo)致雜質(zhì)上升且產(chǎn)品不易干燥。同時，福多司坦在水中易溶，導(dǎo)致其母液中損失物料過多。CN201110062912中采用水和甲醇體系進行精制，雖然產(chǎn)品純度可達99.5%，但其存在甲醇用量過大、溶解溫度過高、析晶溫度太低等缺點，生產(chǎn)成本相對較高。CN201410554898與CN201511002173均采用水-乙醇體系進行冷卻結(jié)晶，但其降溫析晶過程不易控制，易發(fā)生爆發(fā)成核現(xiàn)象，進而導(dǎo)致產(chǎn)品批次間品質(zhì)不一。CN200510059733中采用丙酮進行溶析結(jié)晶，雖然操作條件相對溫和，但其收率較低，同時使用大量的丙酮有機溶劑，對環(huán)境造成一定的影響。CN201310377145中采用乙醇作為溶析劑，但其并未對乙醇添加過程加以控制，導(dǎo)致后續(xù)結(jié)晶時間長達10小時，進而增加了生產(chǎn)周期。

由于精制方法存在的各類問題，導(dǎo)致國內(nèi)福多司坦產(chǎn)品存在晶習(xí)差、粒度分布不均、批次間產(chǎn)品穩(wěn)定性差等問題。與國外產(chǎn)品相比，國內(nèi)福多司坦產(chǎn)品仍有較大的差距，并不能滿足客戶的不同需求。此外，國內(nèi)福多司坦的生產(chǎn)過程中存在產(chǎn)品過濾困難，產(chǎn)品結(jié)塊等問題，不僅增大了工人的勞動強度，同時還需要額外增加粉碎整粒過程以消除產(chǎn)品結(jié)塊。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：提供一種福多司坦結(jié)晶的制備方法。

本發(fā)明為得到晶習(xí)好、粒度分布均勻的福多司坦產(chǎn)品，對其結(jié)晶工藝進行了系統(tǒng)研究，最終得到主粒度介于180～220微米的福多司坦結(jié)晶產(chǎn)品，其晶體結(jié)晶度高，晶習(xí)完整，易過濾、洗滌。

技術(shù)方案

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種主粒度介于180～220微米的福多司坦結(jié)晶的制備方法，其特征在于：

第一步 將福多司坦加入水中，溶液固液比為0.5 g/ml～1.0 g/ml，在40～50℃下連續(xù)攪拌溶解30～60分鐘；

第二步 過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并降溫至10～20℃，降溫速率為5～20℃/h，；之后在此溫度下保溫，向結(jié)晶器加入晶種，養(yǎng)晶1～2小時；接著向結(jié)晶器中流加初始溶液中水量4～10倍的有機溶劑，流加速率為2～10 mL/min，并養(yǎng)晶1～3h；

第三步 進行過濾，并用洗滌溶劑洗滌濾餅，最后將產(chǎn)品進行干燥，得到粒度分布均勻的福多司坦產(chǎn)品。

所述的加入晶種用量為原料重量的5‰～1%。

所述的有機溶劑為正丙醇、異丙醇和乙腈中的一種。

所述洗滌溶劑為正丙醇、異丙醇和乙腈中的一種。

所述的干燥條件是40～50℃溫度，常壓，干燥時間7～12小時。

本發(fā)明提供的福多司坦晶體，其晶形完整，粒度均勻且可控，晶漿易過濾、洗滌和干燥，工藝操作的勞動強度低。

有益效果：

本發(fā)明提供了一種粒度分布均勻的福多司坦結(jié)晶制備方法，其產(chǎn)品HPLC含量達到99.8%以上，晶體不聚集，主粒度介于180～220微米，粒度分布均勻，結(jié)晶過程的單程摩爾收率在85%以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1：福多司坦的晶體照片（放大40倍）；

圖2：福多司坦的粒度分布圖。

具體實施方式

實施例1

將50g福多司坦加入盛有100 ml水的三口瓶中，在40℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并以10℃/小時的降溫速率將濾液降溫至10℃，向結(jié)晶器中加入0.25g晶種，并養(yǎng)晶2小時，之后向結(jié)晶器中流加400ml的正丙醇，流加速率為10ml/min，接著再養(yǎng)晶3小時；抽濾，并用正丙醇洗滌濾餅，在40℃下常壓干燥12小時。最終產(chǎn)品收率為88.7%，HPLC純度為99.93%，產(chǎn)品晶習(xí)呈片狀（如圖1所示），主粒度為212微米（如圖2所示）。

實施例2

將30g福多司坦加入盛有30 ml水的三口瓶中，在50℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌60分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并以20℃/小時的降溫速率將濾液降溫至20℃，向結(jié)晶器中加入0.3g晶種，并養(yǎng)晶1小時，之后向結(jié)晶器中流加300ml的正丙醇，流加速率為2 ml/min，接著再養(yǎng)晶1小時；抽濾，并用正丙醇洗滌濾餅，在45℃下常壓干燥10小時。最終產(chǎn)品收率為90.2%，HPLC純度為99.91%，產(chǎn)品晶習(xí)呈片狀，主粒度為189微米。

實施例3

將40g福多司坦加入盛有50 ml水的三口瓶中，在45℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌50分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并以5℃/小時的降溫速率將濾液降溫至15℃，向結(jié)晶器中加入0.28g晶種，并養(yǎng)晶1.5小時，之后向結(jié)晶器中流加400ml的異丙醇，流加速率為5 ml/min，接著再養(yǎng)晶2小時；抽濾，并用異丙醇洗滌濾餅，在50℃下常壓干燥8小時。最終產(chǎn)品收率為90.2%，HPLC純度為99.91%，產(chǎn)品晶習(xí)呈片狀，主粒度為215微米。

實施例4

將40g福多司坦加入盛有50 ml水的三口瓶中，在50℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并以10℃/小時的降溫速率將濾液降溫至10℃，向結(jié)晶器中加入0.35g晶種，并養(yǎng)晶2小時，之后向結(jié)晶器中流加500ml的異丙醇，流加速率為8 ml/min，接著再養(yǎng)晶1小時；抽濾，并用異丙醇洗滌濾餅，在45℃下常壓干燥10小時。最終產(chǎn)品收率為92.2%，HPLC純度為99.91%，產(chǎn)品晶習(xí)呈片狀，主粒度為194微米。

實施例5

將40g福多司坦加入盛有60 ml水的三口瓶中，在40℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌45分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并以15℃/小時的降溫速率將濾液降溫至10℃，向結(jié)晶器中加入0.25g晶種，并養(yǎng)晶1小時，之后向結(jié)晶器中流加380ml的乙腈，流加速率為4 ml/min，接著再養(yǎng)晶1小時；抽濾，并用乙腈洗滌濾餅，在40℃下常壓干燥10小時。最終產(chǎn)品收率為92.2%，HPLC純度為99.91%，產(chǎn)品晶習(xí)呈片狀，主粒度為183微米。

實施例6

將60g福多司坦加入盛有100 ml水的三口瓶中，在50℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結(jié)晶器中，并以20℃/小時的降溫速率將濾液降溫至20℃，向結(jié)晶器中加入0.4g晶種，并養(yǎng)晶2小時，之后向結(jié)晶器中流加500 ml的乙腈，流加速率為8 ml/min，接著再養(yǎng)晶3小時；抽濾，并用乙腈洗滌濾餅，在50℃下常壓干燥7小時。最終產(chǎn)品收率為92.2%，HPLC純度為99.91%，產(chǎn)品晶習(xí)呈片狀，主粒度為218微米。

本發(fā)明公開和提出的地塞米松磷酸鈉晶型及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改變原料、工藝參數(shù)等環(huán)節(jié)實現(xiàn)。本發(fā)明的方法與產(chǎn)品已通過較佳實施例子進行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和產(chǎn)品進行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發(fā)明精神、范圍和內(nèi)容中。