高純度福多司坦的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種新型鎮(zhèn)咳化痰藥物高純度福多司坦的制備方法，包括：(1)中間體3-溴-1-丙醇的合成；(2)鹽酸半胱氨酸與3-溴-1-丙醇的反應(yīng)得到粗品；(3)得到的粗品結(jié)晶精制過(guò)程得到高純度的福多司坦。本發(fā)明利用了國(guó)內(nèi)廉價(jià)易得的原料鹽酸半胱氨酸、氫溴酸及1，3-丙二醇原料，采用氣相色譜儀、液相色譜儀及折光儀的監(jiān)控跟蹤催化反應(yīng)的進(jìn)度和反應(yīng)的終點(diǎn)。本發(fā)明反應(yīng)步驟少，選擇性高，低污染，低成本，質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
高純度福多司坦的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)品制備，特別涉及高純度福多司坦的制備。

【背景技術(shù)】
[0002]福多司坦為半胱氨酸衍生物，具有I)抑制氣道上皮細(xì)胞形成杯細(xì)胞；2)能夠使痰的巖藻糖與唾液酸的比例正?；?，改善痰的粘性和彈性，使纖毛恢復(fù)容易輸送氣道分泌液的狀態(tài)；3)使?jié){液分泌亢進(jìn)；4)抗炎作用。
[0003]文獻(xiàn)和公開(kāi)的專(zhuān)利路線(xiàn)有:1)L_半胱氨酸與3-溴丙醇硫烴基化反應(yīng)(參見(jiàn)EP346883(1989)，EP5047428 (1991) ;2) L-半胱氨酸與丙烯醇加成反應(yīng)(參見(jiàn) JP8119932，CN1840524A(2006)。
[0004]上述這些方法中存在的問(wèn)題是:1、原料不易得到，質(zhì)量不穩(wěn)定，不易儲(chǔ)存且價(jià)格高；2、光照、柱層析對(duì)工藝設(shè)備條件普遍要求高，不易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為解決上述問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)原料廉價(jià)易得，設(shè)備簡(jiǎn)單可行，產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定達(dá)到工業(yè)化經(jīng)濟(jì)環(huán)保的目的，本發(fā)明提供了一種適合工業(yè)生產(chǎn)的高純福多司坦制備方法，包括如下步驟:
[0006]1)1，3-丙二醇、氫溴酸，在烴溶劑中，在溴鹽催化下回流反應(yīng)，氣相監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束分離上層溶劑層，下層反應(yīng)液用堿調(diào)pH = 2-9，減壓蒸餾，收集高純度3-溴丙醇餾分；
[0007]2)鹽酸半胱氨酸、氫氧化鈉及前述醇制3-溴丙醇，均相反應(yīng)，液相監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后調(diào)整反應(yīng)液pH值，減壓濃縮溶劑，乙醇水溶液除雜除鹽，得到福多司坦粗品；
[0008]3)將所得福多司坦粗品由水、無(wú)水乙醇結(jié)晶得高純度福多司坦。
[0009]其中所述的溴鹽催化劑選自為溴化銨、溴化鉀和/或溴化鈉，優(yōu)選溴化鈉；其中所述烴溶劑選自指苯，正己烷，正庚烷和/或環(huán)己烷，優(yōu)選正己烷或環(huán)己烷。其中所述堿選自三乙胺，氨水，氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀和/或碳酸鈉，優(yōu)選碳酸鈉。
[0010]其中1，3_丙二醇、氫溴酸、溴鹽催化劑的摩爾比為I:1:0.01?I:1.5:0.05，優(yōu)選1:1.1:0.02 ;其中步驟(I)中反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液下層用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)pH = 2?9，優(yōu)選pH = 6?7。
[0011]其中步驟(I)中回流反應(yīng)終點(diǎn)用氣相色譜儀監(jiān)控，反應(yīng)時(shí)間為15?20小時(shí)，優(yōu)選16?18小時(shí)；其中步驟(I)中收集的合格餾分折光率為1.46?1.5的餾分，優(yōu)選1.48?
1.49。
[0012]其中鹽酸半胱氨酸為L(zhǎng)-鹽酸半胱氨酸；其中鹽酸半胱氨酸與氫氧化鈉按摩爾比1:1?1:3，優(yōu)選1:2.5溶于水中；鹽酸半胱氨酸與3-溴丙醇的摩爾比為1:1?1:1.2，優(yōu)選1:1.05?1:1.1 ;室溫下滴加醇制3-溴丙醇，優(yōu)選將乙醇與3-溴丙醇按重量比1:1混勻后再被滴加。
[0013]其中步驟⑵中反應(yīng)中的反應(yīng)液的pH = 8?12，優(yōu)選pH = 9。
[0014]其中步驟⑵中的反應(yīng)是在室溫反應(yīng)12?20小時(shí)，優(yōu)選16?18小時(shí)，液相色譜監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)。
[0015]其中步驟⑵中反應(yīng)結(jié)束用酸調(diào)pH = 4?6,優(yōu)選pH = 5,所用酸優(yōu)選1wt%的鹽酸。
[0016]其中步驟(2)乙醇水溶液為70_90wt%的乙醇水溶液，優(yōu)選75wt%。
[0017]其中步驟(3)中所得粗品溶解在2-4倍質(zhì)量的水中，加入無(wú)水乙醇至乙醇水溶液濃度為80-90wt %，優(yōu)選85wt %，室溫結(jié)晶10小時(shí)，過(guò)濾，干燥得福多司坦成品，HPLC99.5 %以上。
[0018]與原有工藝比，現(xiàn)發(fā)明由于使用了溴鹽的催化和氣相色譜(GC)、液相色譜(HPLC)的監(jiān)控，本發(fā)明提供的3-溴丙醇與中制備高純福多司坦質(zhì)量正向相關(guān)聯(lián)，效果高于市售3-溴丙醇(GC97%以上)。中間體、產(chǎn)品的質(zhì)量和收率穩(wěn)定提高，產(chǎn)品純度達(dá)99.5%以上，總收率可達(dá)95%以上。

【具體實(shí)施方式】
[0019]以下的實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0020]A:3_溴丙醇的制備:
[0021]實(shí)施例1:
[0022]1，3_丙二醇76g(lM)的500ml環(huán)己烷溶液中加入48%的氫溴酸169g (IM)，加入2.lgKBr，加熱回流反應(yīng)18小時(shí)，生成的水用分水器分離。反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，分離環(huán)己烷層另行處理。反應(yīng)液下層用飽和的碳酸鈉溶液調(diào)PH = 7，減壓蒸餾，收集折光率1.48-1.49餾分(GC99.5% )114g，收率 150%。
[0023]實(shí)施例2:
[0024]1，3_丙二醇76g(lM)的750ml環(huán)己烷溶液中加入48%的氫溴酸253g(1.5M)，加入
2.lgKBr，加熱回流反應(yīng)18小時(shí)，生成的水用分水器分離。反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，分離環(huán)己烷層另行處理。反應(yīng)液下層用飽和的碳酸鈉溶液調(diào)PH = 7，減壓蒸餾，收集折光率1.48-1.49餾分(GC99.1% )121.6g，收率 160%。
[0025]實(shí)施例3:
[0026]1，3_丙二醇768(謹(jǐn))的600ml環(huán)己烷溶液中加入48%的氫溴酸186g (1.1M)，加入
2.lgKBr，加熱回流反應(yīng)18小時(shí)，生成的水用分水器分離。反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，分離環(huán)己烷層另行處理。反應(yīng)液下層用飽和的碳酸鈉溶液調(diào)PH = 7，減壓蒸餾，收集折光率1.48-1.49餾分(GC99.2% )117.8g，收率 155%。
[0027]B:福多司坦粗品的制備
[0028]實(shí)施例4:
[0029]176g(lM)的L-半胱氨酸鹽酸鹽溶解于等量的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)pH =9，向該液中加入139g(lM)的3-溴丙醇的139g乙醇溶液，室溫反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，用10wt%鹽酸調(diào)pH = 5,減壓蒸懼溶劑至總量的十分之一，向其中加入100ml無(wú)水乙醇,室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，過(guò)濾，烘干得福多司坦粗品141g(HPLC98% )，收率80%。
[0030]實(shí)施例5:
[0031]176g(lM)的L-半胱氨酸鹽酸鹽溶解于等量的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)pH =9，向該液中加入167g(l.2M)的3-溴丙醇的167g乙醇溶液，室溫反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，用10wt%鹽酸調(diào)pH = 5,減壓蒸懼溶劑至總量的十分之一，向其中加入1200ml無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，過(guò)濾，烘干得福多司坦粗品150g(HPLC98% )，收率85%。
[0032]實(shí)施例6:
[0033]176g(lM)的L-半胱氨酸鹽酸鹽溶解于等量的水中，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)pH =9，向該液中加入153g(l.1M)的3-溴丙醇的153g乙醇溶液，室溫反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，用10wt%鹽酸調(diào)pH = 5,減壓蒸懼溶劑至總量的十分之一，向其中加入IlOOml無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，過(guò)濾，烘干得福多司坦粗品141g(HPLC98% )，收率85%。
[0034]C:高純福多司坦的制備
[0035]實(shí)施例7:
[0036]福多司坦粗品10g加入200g水溶解，加入無(wú)水乙醇調(diào)至酒度85%，室溫結(jié)晶10小時(shí)，過(guò)濾，烘干，得福多司坦精品90g(HPLC99.5% )0收率90%。
[0037]實(shí)施例8:
[0038]福多司坦粗品10g加入300g水溶解，加入無(wú)水乙醇調(diào)至酒度85%，室溫結(jié)晶10小時(shí)，過(guò)濾，烘干，得福多司坦精品85g(HPLC99.5% )0收率85%。
[0039]實(shí)施例9:
[0040]福多司坦粗品10g加入400g水溶解，加入無(wú)水乙醇調(diào)至酒度85%，室溫結(jié)晶10小時(shí)，過(guò)濾，烘干，得福多司坦精品80g(HPLC99.6% )。收率80%。
【權(quán)利要求】
1.一種高純度福多司坦制備方法，包括如下步驟: 1)I，3-丙二醇、氫溴酸，在烴溶劑中，在溴鹽催化下回流反應(yīng)，氣相監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束分離上層溶劑層，下層反應(yīng)液用堿調(diào)PH，減壓蒸餾，收集高純度3-溴丙醇餾分； 2)鹽酸半胱氨酸、氫氧化鈉及前述醇制3-溴丙醇，均相反應(yīng)，液相監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后用酸調(diào)整反應(yīng)液PH值，減壓濃縮溶劑，乙醇水溶液除雜除鹽，得到福多司坦粗品； 3)將所得福多司坦粗品由水、無(wú)水乙醇結(jié)晶得高純度福多司坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦制備方法，其中所述的溴鹽催化劑選自為溴化銨、溴化鉀和/或溴化鈉，優(yōu)選溴化鈉；其中所述烴溶劑選自指苯，正己烷，正庚烷和/或環(huán)己烷，優(yōu)選正己烷或環(huán)己烷；其中所述堿選自三乙胺，氨水，氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀和/或碳酸鈉，優(yōu)選碳酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦制備方法，其中1，3_丙二醇、氫溴酸、溴鹽催化劑的摩爾比為I:1:0.01?1:1.5:0.05，優(yōu)選1:1.1:0.02 ;其中步驟(I)中反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液下層用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)pH = 2?9,優(yōu)選pH = 6?7。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(I)中回流反應(yīng)終點(diǎn)用氣相色譜儀監(jiān)控，反應(yīng)時(shí)間為15?20小時(shí)，優(yōu)選16?18小時(shí)；其中步驟⑴中收集的合格餾分折光率為1.46?1.5的餾分，優(yōu)選1.48?1.49。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦制備方法，其中鹽酸半胱氨酸為L(zhǎng)-鹽酸半胱氨酸；其中鹽酸半胱氨酸與氫氧化鈉按摩爾比1:1?1:3，優(yōu)選1:2.5溶于水中；鹽酸半胱氨酸與3-溴丙醇的摩爾比為1:1?1:1.2，優(yōu)選1:1.05?1:1.1 ;室溫下滴加醇制3-溴丙醇，優(yōu)選將乙醇與3-溴丙醇按重量比1:1混勻后再滴加。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中反應(yīng)液的PH= 8?12，優(yōu)選pH = 9。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中的反應(yīng)是在室溫反應(yīng)12?20小時(shí)，優(yōu)選16?18小時(shí)，液相色譜監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)中反應(yīng)結(jié)束后酸調(diào)pH=4?6,優(yōu)選pH = 5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(2)乙醇水溶液為70-90wt%的乙醇水溶液，優(yōu)選75wt %。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦制備方法，其中步驟(3)中所得粗品溶解在2-4倍質(zhì)量的水中，加入無(wú)水乙醇至乙醇水溶液為80-90wt%，優(yōu)選85wt%，室溫結(jié)晶10小時(shí)，過(guò)濾，干燥得福多司坦成品。
【文檔編號(hào)】C07C319/14GK104418779SQ201310377145
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月26日
【發(fā)明者】周新建 申請(qǐng)人:河南天方藥業(yè)股份有限公司