專利名稱：福多司坦與九種抗菌藥物分別組成的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用的福多司坦與九種抗菌藥物交沙霉素、環(huán)酯紅霉素、地紅霉素、麥迪霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林分別按比例組合的九種新的藥物復(fù)方制劑，經(jīng)檢索，目前該發(fā)明所涉及的醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域為國內(nèi)外空白。
背景技術(shù)：
呼吸道感染是一種常見病、多發(fā)病，在世界范國內(nèi)其發(fā)病率與死亡率都較高，并有增長的趨勢，它也是我國人口死亡的重要因素之一。據(jù)統(tǒng)計我國50歲以上中老年人的支氣管炎發(fā)病率為15％～30％左右。呼吸系統(tǒng)疾病常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，或伴有氣短、喘息等，呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰、炎四癥是一般常見癥狀，嚴(yán)重者可并發(fā)肺氣腫、肺心病等，常同時存在、互為因果，因此臨床上常常祛痰藥和抗菌藥合用治療。
福多司坦是一種前體祛痰藥物，其結(jié)構(gòu)中帶有非游離的封閉的巰基，對局部粘蛋白無活性作用，口服后經(jīng)代謝產(chǎn)生含有游離巰基的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥理作用，因而口服后無明顯胃腸道副作用。實驗證明，福多司坦體內(nèi)代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫鍵斷裂，并改變分泌物的組成和流變學(xué)性質(zhì)，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保護(hù)a1-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發(fā)的氧化滅活作用，防止對肺彈性蛋白及中性粒細(xì)胞的損傷。本品還能明顯增加IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局部炎癥，增強(qiáng)和改善抗生素對支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。國外臨床研究顯示與同類產(chǎn)品如乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、氨溴索等比較，本品對支氣管哮喘，慢性支氣管炎，支氣管擴(kuò)張，肺結(jié)核，塵肺癥，肺氣腫，非典型耐酸桿菌感染癥，彌漫性支氣管炎具有很好的療效，該藥為具有新型作用的祛痰劑，對氣道上皮杯細(xì)胞的過量形成起抑制作用。促進(jìn)痰的巖藻糖與硅鋁酸的對比正?；?，改善痰的粘性和彈性，再構(gòu)成經(jīng)腺毛傳輸?shù)臍獾婪置谝籂顟B(tài)?；钴S漿液性分泌，被確認(rèn)具有粘液修復(fù)作用，漿液性氣道分泌亢進(jìn)作用，及對氣道炎癥起抑制作用。對某些呼吸功能參數(shù)的改善更為有效，大劑量給藥未發(fā)生藥物蓄積，肝、腎功能中度障礙對本品藥動學(xué)特征無明顯改變。
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類毒性低微、口服方便且價格較廉的藥物，按其大環(huán)結(jié)構(gòu)含碳母核的不同，可分為14、15和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在治療學(xué)上的重要性僅略次于β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類等)和氨基糖甙類。自1952年美國禮來公司推出第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)品--紅霉素后，該大類藥物不斷擴(kuò)充，迅速成為全球抗感染用藥中一個十分重要的類別。大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要作用于陽性菌、支原體和醫(yī)原體等病毒，對一般呼吸道感染治療效果較好。尤其值得注意的是，相較于多數(shù)抗生素對細(xì)菌膜無力的不足，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠作用細(xì)菌膜的特點使其優(yōu)勢尤為突出。近年來，隨著對紅霉素研究開發(fā)的深入，一些高效、長效、生物利用度好、各具特色的新紅霉素半合成衍生物，市場潛力日顯，使得大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在抗感染藥物中所擁有的市場份額進(jìn)一步擴(kuò)大，已占到抗生素市場14.5％的市場份額，而且有繼續(xù)擴(kuò)大的趨勢，2004年其各類產(chǎn)品在樣本醫(yī)院的用藥市場銷售占有率排在第三位，占據(jù)抗感染藥物臨床應(yīng)用的15.15％。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素獨到之處是用于治療其它抗菌素?zé)o效或有藥物過敏反應(yīng)時的呼吸道感染，針對支原體、衣原體肺炎，大環(huán)內(nèi)酯類仍是首選藥。(1)交沙霉素為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜廣，與紅霉素近似。對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎雙球菌和百日咳桿菌、梭狀芽胞桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、布氏桿菌、軍團(tuán)菌、螺旋桿菌、支原體、立克次體、衣原體、螺旋體等亦有較好抗菌作用。本品主要特點是口服吸收迅速，體內(nèi)分布快而廣，組織和臟器中濃度高。特別在氣管痰液和膽汁中有較高的濃度。使用較安全，不良反應(yīng)小。(2)環(huán)酯紅霉素是新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是紅霉素的半合成衍生物，環(huán)碳酸酯基的引入極大的改善了紅霉素的親脂性，從而增加了吸收。實驗證明，這一結(jié)構(gòu)改變降低了血清蛋白結(jié)合率，提高了抗菌活性和降低了毒性。本品的抗菌譜廣，對下列細(xì)菌有效革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎球菌、白喉棒狀桿菌等；革蘭氏陰性菌淋球菌、流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、志賀菌屬等；除脆弱類桿菌和梭桿菌外，對各種厭氧菌亦具有相當(dāng)抗菌活性；對其他微生物支原體、衣原體、螺旋體、軍團(tuán)菌屬、彎曲菌屬、阿米巴等也有一定療效。本品與克拉霉素和阿奇霉素相比有相等或更優(yōu)的體外抗革蘭氏陽性和陰性菌的活性，生物半衰期比紅霉素長3倍，比克拉霉素長2倍，與有胚胎毒性的克拉霉素相比，對胎兒安全性更高。耐酸性能是紅霉素的2～3倍。環(huán)酯紅霉素抗菌活性是紅霉素的2-8倍。對試驗菌株的作用與甲紅霉素，羅紅霉素，阿奇霉素大部相似，但對肺炎鏈球菌的作用是上述紅霉素衍生物的4倍。對嗜血流感桿菌的作用是甲紅霉素的2倍。在對青霉素敏感與不敏感的肺炎鏈球菌的作用中顯示了環(huán)酯紅霉素較甲紅霉素和阿奇霉素更為優(yōu)秀。(3)地紅霉素是更新?lián)Q代的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)品，為口服有效的具有14元內(nèi)酯環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。本品對臨床分離出的革蘭陽性菌，體外抑菌活性類似于紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素，但弱于克拉紅霉素。敏感的革蘭陰性菌包括幽門螺桿菌及空腸螺桿菌、卡他莫拉菌、鮑特菌屬(百日咳桿菌和副百日咳桿菌及某些奈瑟菌屬，如淋球菌)。地紅霉素雖然與紅霉素有相似的體外抗微生物活性，卻有更高的體內(nèi)活性。本品進(jìn)入人體后主要聚集在中性粒細(xì)胞中，接觸120min后本品在細(xì)胞內(nèi)外濃度的比值達(dá)34.5。口服吸收迅速，健康成人單次口服本品500mg、750mg或1000mg后Cmax分別為0.29mg/L、0.64mg/L和0.41mg/L在健康或病理的支氣管粘膜及支氣管分泌物中的藥物濃度，常常是血藥濃度的20～40倍。(4)麥迪霉素抗菌性能與紅霉素相似，對葡萄球菌、鏈球菌、白喉桿菌、肺炎鏈球菌、百日咳桿菌、支原體等有抗菌作用，口服吸收后，廣泛分布于各器官中，以肝、肺、脾中較高，主要用于革蘭陽性菌引起的感染。對紅霉素耐藥菌有效。酒石酸麥迪霉素主要用于肺炎等較嚴(yán)重的感染。本品毒性低。(5)羅紅霉素是紅霉素的半合成衍生物，它保留了紅霉素原有的杭菌活性和殺菌機(jī)制，并提高了化學(xué)穩(wěn)定性和親脂性，實驗證明，羅紅霉素在體內(nèi)的抗菌活性、對胃酸穩(wěn)定性、生物利用度、血藥濃度、半衰期、組織滲透性等方面均大大優(yōu)于紅霉素，能迅速達(dá)到咽/喉/扁桃體/中耳/鼻竇/支氣管粘膜/肺和前列腺，它穿入感染組織部位能力強(qiáng)，低濃度時，感染部位仍能達(dá)有效治療濃度。(6)克拉霉素抗菌譜與紅霉素、羅紅霉素等相同，但對革蘭陽性菌如鏈球菌屬、肺炎球菌、葡萄球菌的抗菌作用略優(yōu)，且對誘導(dǎo)產(chǎn)生的紅霉素耐藥菌株亦具一定抗菌活性。克拉霉素及其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物對流感桿菌的抗菌作用增強(qiáng)。本品對淋球菌、李斯忒菌、空腸彎曲菌也有一定作用，而對嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、沙眼衣原體、溶脲脲原體等的作用比紅霉素為強(qiáng)，在近年開發(fā)的新品種中作用較突出，MIC90約0.008～0.12mg/L。此外，對包柔螺旋體、鳥分枝桿菌、鼠弓形體等均具一定活性，且大多優(yōu)于其他品種。除對厭氧球菌具較強(qiáng)抗菌作用外，對脆弱類桿菌的作用優(yōu)于紅霉素等；對金葡菌、化膿性鏈球菌、流感桿菌等的抗生素后效作用明顯強(qiáng)于紅霉素。(7)阿奇霉素抗菌譜廣，不僅對G+球菌、厭氧菌、支原體、衣原體有作用，對一些G-菌，包括流感嗜血桿菌、淋球菌、卡他摩拉克氏桿菌及一些對一般大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不敏感的微生物也有較好的抗菌作用。阿奇霉素治療常見的病原體引起的呼吸道疾病具有很好的療效。與一般抗生素相比，阿奇霉素在治療呼吸道感染方面的一大進(jìn)步為療程短(3-5天)，劑量低。
克林霉素是近年以來得以廣泛應(yīng)用的抗菌藥物，在肺炎、肺膿腫等呼吸道感染疾病中療效確切，而且不良反應(yīng)小，對兒童、年老體弱者均無禁忌，可以注射給藥，也可口服給藥。
阿莫西林為最常用的β-內(nèi)酰胺類抗生素，對敏感的革蘭氏陰性及革蘭氏陽性菌如鏈球菌類、肺炎球菌、青霉素G敏感金葡菌、淋病雙球菌、腦膜炎雙球菌、流感桿菌及沙門氏菌均有明顯的抑制作用。
目前市場上已經(jīng)有抗菌藥物與氨溴索的復(fù)方制劑及專利，而福多司坦是療效優(yōu)于氨溴索的藥物，同時與抗菌藥物有協(xié)同性，因此，抗菌藥物與福多司坦復(fù)方制劑的療效優(yōu)于抗菌藥物與氨溴索復(fù)方制劑，本人經(jīng)過大量的藥物篩選與穩(wěn)定性試驗，提出生產(chǎn)質(zhì)量可控，可用于工業(yè)化大生產(chǎn)的九種抗菌藥物與福多司坦的組合方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服抗菌藥物與福多司坦單方制劑用藥的不便，并充分發(fā)揮藥物的協(xié)同性，提出了九種抗菌藥物分別與福多司坦按比例組合的九種新的藥物復(fù)方制劑，產(chǎn)品質(zhì)量可控，易于工業(yè)化生產(chǎn)。填補(bǔ)了該領(lǐng)域的市場空白，具有很好的市場前景。
1、處方內(nèi)容本發(fā)明是由九種抗菌藥物交沙霉素、環(huán)酯紅霉素、地紅霉素、麥迪霉素、羅紅霉素、克拉霉素、克林霉素、阿莫西林分別與福多司坦組合的新的藥物制劑，其組合比例為組合1交沙霉素/福多司坦復(fù)方制劑由交沙霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為交沙霉素100mg與福多司坦100mg、交沙霉素200mg與福多司坦200mg、交沙霉素400mg與福多司坦200mg、交沙霉素400mg與福多司坦400mg、交沙霉素800mg與福多司坦400mg、交沙霉素800mg與福多司坦800mg六種組合方案。
組合2環(huán)酯紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑由環(huán)酯紅霉素50mg～1000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為環(huán)酯紅霉素125mg與福多司坦200mg、環(huán)酯紅霉素125mg與福多司坦400mg、環(huán)酯紅霉素250mg與福多司坦200mg、環(huán)酯紅霉素250mg與福多司坦400mg、環(huán)酯紅霉素500mg與福多司坦200mg、環(huán)酯紅霉素500mg與福多司坦400mg六種組合方案。
組合3地紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑由地紅霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為地紅霉素125mg與福多司坦200mg、地紅霉素250mg與福多司坦200mg、地紅霉素250mg與福多司坦200mg、地紅霉素500mg與福多司坦400mg四種組合方案。
組合4麥迪霉素/福多司坦復(fù)方制劑由麥迪霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為麥迪霉素100mg與福多司坦100mg、麥迪霉素200mg與福多司坦100mg、麥迪霉素200mg與福多司坦200mg、麥迪霉素200mg與福多司坦400mg、麥迪霉素500mg與福多司坦200mg、麥迪霉素500mg與福多司坦400mg、麥迪霉素600mg與福多司坦200mg、麥迪霉素600mg與福多司坦400mg八種組合方案。
組合5羅紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑由羅紅霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為羅紅霉素50mg與福多司坦100mg、羅紅霉素100mg與福多司坦200mg、羅紅霉素150mg與福多司坦200mg、羅紅霉素150mg與福多司坦400mg、羅紅霉素300mg與福多司坦200mg、羅紅霉素300mg與福多司坦400mg、羅紅霉素600mg與福多司坦200mg、羅紅霉素600mg與福多司坦400mg八種組合方案。
組合6克拉霉素/福多司坦復(fù)方制劑由克拉霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為克拉霉素50mg與福多司坦100mg、克拉霉素125mg與福多司坦200mg、克拉霉素250mg與福多司坦200mg、克拉霉素250mg與福多司坦400mg、克拉霉素500mg與福多司坦200mg、克拉霉素500mg與福多司坦400mg、克拉霉素750mg與福多司坦200mg、克拉霉素750mg與福多司坦400mg八種組合方案。
組合7阿奇霉素/福多司坦復(fù)方制劑，由阿奇霉素50mg～2000mg與福多司坦5mg～2000mg組合而成，但最佳比例為阿奇霉素125mg與福多司坦100mg、阿奇霉素125mg與福多司坦200mg、阿奇霉素250mg與福多司坦200mg、阿奇霉素500mg與福多司坦400mg四種組合方案。
組合8克林霉素/福多司坦復(fù)方制劑由克林霉素50mg～3000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為克林霉素150mg與福多司坦100mg、克林霉素300mg與福多司坦200mg、克林霉素450mg與福多司坦200mg、克林霉素450mg與福多司坦400mg、克林霉素600mg與福多司坦200mg、克林霉素600mg與福多司坦400mg、克林霉素900mg與福多司坦400mg、克林霉素1200mg與福多司坦400mg八種組合方案。
組合9阿莫西林/福多司坦復(fù)方制劑由阿莫西林50mg～5000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為阿莫西林125mg與福多司坦100mg、阿莫西林克125mg與福多司坦200mg、阿莫西林250mg與福多司坦200mg、阿莫西林250mg與福多司坦400mg、阿莫西林500mg與福多司坦200mg、阿莫西林500mg與福多司坦400mg、阿莫西林1000mg與福多司坦200mg、阿莫西林1000mg與福多司坦400mg八種組合方案。
以上九種藥物組合中交沙霉素、環(huán)酯紅霉素、地紅霉素、麥迪霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林、福多司坦十種藥物組分，均不限定酸根、鹽根及晶形，可以根據(jù)市場需要和不同生產(chǎn)工藝，分別制備成口服制劑、噴霧劑、注射劑等。
下面結(jié)合實例對本發(fā)明進(jìn)一步進(jìn)行詳述。
實施例1按本發(fā)明提出的藥物組合比例制備丙酸交沙霉素/福多司坦片，每片含丙酸交沙霉素有效成分200mg、福多司坦有效成分200mg，共制備1000片。
丙酸交沙霉素200g(以有效成分計)福多司坦200g(以有效成分計)藥用輔料適量-------------------------------------------------------------------------------制成1000片制備方法現(xiàn)按以上組方比例精密稱取丙酸交沙霉素、福多司坦，稱取乳糖、微晶纖維素、交練羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮適量，將藥物及輔料混合均勻，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18-24目篩制粒，濕粒于50℃-80℃條件下進(jìn)行干燥；然后用18-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片，即得所需的丙酸交沙霉素/福多司坦片。
實施例2按本發(fā)明提出的藥物組合比例制備環(huán)酯紅霉素/福多司坦緩釋片，每片含環(huán)酯紅霉素125mg有效成分、福多司坦有效成分200mg，共制備1000片。
環(huán)酯紅霉素125g(以有效成分計)福多司坦 200g(以有效成分計)藥用輔料 適量----------------------------------------------------------------------------制成 1000片制備方法現(xiàn)按以上組方比例精密稱取環(huán)酯紅霉素、福多司坦。稱取羥丙甲纖維素等適量，將藥物及輔料混合均勻，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18-24目篩制粒，濕粒于50℃-80℃條件下進(jìn)行干燥；用18-24目篩整粒，壓片，包薄膜衣，分裝，即得所需的環(huán)酯紅霉素/福多司坦緩釋片。
實施例3按本發(fā)明提出的藥物組合比例制備地紅霉素/福多司坦膠囊，每粒含地紅霉素有效成分125mg、福多司坦有效成分200mg，共制備1000粒。
地紅霉素125g(以有效成分計)福多司坦200g(以有效成分計)藥用輔料適量--------------------------------------------------------------------------------制成1000粒制備方法現(xiàn)按以上組方比例精密稱取地紅霉素、福多司坦。稱取硬脂酸鎂適量，將藥物及輔料混合均勻，分裝，即得所需的地紅霉素/福多司坦膠囊。
實施例4按本發(fā)明提出的藥物組合比例制備乙酰麥迪霉素/福多司坦顆粒，每袋含乙酰麥迪霉素有效成分500mg、福多司坦有效成分400mg，共制備1000袋。
乙酰麥迪霉素500g(以有效成分計)福多司坦400g(以有效成分計)藥用輔料適量---------------------------------------------------------------------------------制成1000袋制備方法現(xiàn)按以上組方比例精密稱取乙酰麥迪霉素、福多司坦。稱取糊精、乳糖、甜味劑適量，將藥物及輔料混合均勻，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過14-24目篩制粒，濕粒于50℃-80℃條件下進(jìn)行干燥；用10目、60目篩整粒，分裝，即得所需的乙酰麥迪霉素/福多司坦顆粒。
實施例5按本發(fā)明提出的藥物組合比例制備羅紅霉素/福多司坦分散片，每片含羅紅霉素有效成分150mg、福多司坦有效成分200mg，共制備1000片。
羅紅霉素150g(以有效成分計)福多司坦200g(以有效成分計)藥用輔料適量-----------------------------------------------------------------------------制成1000片制備方法現(xiàn)按以上組方比例精密稱取羅紅霉素、福多司坦，稱取乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素適量，將藥物及輔料混合均勻，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18-24目篩制粒，濕粒于50℃-80℃條件下進(jìn)行干燥；然后用18-24目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片，即得所需的羅紅霉素/福多司坦分散片。
實施例6按本發(fā)明提出的藥物組合比例制備注射用克拉霉素/福多司坦，每支含克拉霉素有效成分500mg，福多司坦有效成分400mg，共制備1000支。
克拉霉素500g(以有效成分計)福多司坦400g(以有效成分計)助溶劑 適量藥用輔料適量注射用水適量-------------------------------------------------------------------------------制成1000支制備方法現(xiàn)按以上組方比例精密稱取克拉霉素、福多司坦、助溶劑，加注射用水并攪拌溶解。稱取甘露醇適量，加入藥物溶液中溶解，用鹽酸溶液及氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH，加注射用水至全量，加入0.3％的針用活性炭，攪拌15-30分鐘，濾出活性炭，藥液再經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，所得濾液精確灌裝到西林瓶中，置于冷凍干燥機(jī)中，降溫至-25℃至-30℃保持2小時后，再降溫至-40℃至-45℃，開啟真空，緩緩升溫至-5℃至0℃升華干燥，至水分少于5％停止干燥，冷凍干燥畢，壓蓋包裝，即得注射用克拉霉素/福多司坦凍干粉針1000支。
實施例7阿奇霉素/福多司坦分散片，每片含阿奇霉素有效成分250mg、福多司坦有效成分200mg，共制備1000片。
阿奇霉素250g(以有效成分計)福多司坦200g(以有效成分計)藥用輔料適量-----------------------------------------------------------制成1000片制備方法先按以上組方比例精密稱取阿奇霉素、福多司坦，稱取乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮適量，將藥物及輔料混合均勻；滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18目～24目篩制粒，濕顆粒于50℃～80℃條件下進(jìn)行干燥；然后用18目～24目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片，即得所需的阿奇霉素/福多司坦分散片。
實施例8乳糖酸阿奇霉素/福多司坦凍干粉針，每瓶含乳糖酸阿奇霉素有效成分500mg，福多司坦有效成分400mg，共制備1000支。
乳糖酸阿奇霉素500g(以效價計)福多司坦 400g(以效價計)助溶劑適量賦形劑適量注射用水 適量-----------------------------------------------------------制成 1000支制備方法精密稱取乳糖酸阿奇霉素、福多司坦、助溶劑，加注射用水，攪拌溶解，調(diào)pH5.5～7.0，然后加入賦形劑，攪拌溶解，加入注射用水全量。加入0.3％的針劑用活性炭，攪拌15-30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，所得濾液按每支10ml精確灌裝到西林瓶中，置于冷凍干燥機(jī)中，降溫至-25℃～-30℃保持2小時后，再降溫至-40℃～-45℃，開啟真空，緩緩升溫至-5℃～0℃升華干燥，至水分小于5％停止干燥，冷凍干燥畢，壓蓋包裝，即得注射用乳糖酸阿奇霉素/福多司坦凍干粉針1000支。
實施例9按本發(fā)明提出的藥物組合比例制備克林霉素磷酸酯/福多司坦分散片，每片含克林霉素磷酸酯有效成分150mg、福多司坦有效成分200mg，共制備1000片。
克林霉素磷酸酯 150g(以有效成分計)福多司坦200g(以有效成分計)藥用輔料適量---------------------------------------------------------------------------------制成1000片制備方法現(xiàn)按以上組方比例精密稱取克林霉素磷酸酯、福多司坦，稱取乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、表面活性劑適量，將藥物及輔料混合均勻，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18-24目篩制粒，濕粒于50℃-80℃條件下進(jìn)行干燥；然后用18-24目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片，即得所需的克林霉素磷酸酯/福多司坦分散片。
實施例10按本發(fā)明提出的藥物組合比例制備阿莫西林/福多司坦緩釋片，每片含阿莫西林有效成分250mg、福多司坦有效成分200mg，共制備1000片。
阿莫西林250g(以有效成分計)福多司坦200g(以有效成分計)藥用輔料適量---------------------------------------------------------------------------制成1000片制備方法現(xiàn)按以上組方比例精密稱取阿莫西林、福多司坦，稱取羥丙甲纖維素適量，將藥物及輔料混合均勻，滴加羥丙甲纖維素溶液制軟材，過18-24目篩制粒，濕粒于50℃-80℃條件下進(jìn)行干燥；然后用18-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，包薄膜衣，即得所需的阿莫西林/福多司坦緩釋片。
本發(fā)明不限于以上實例。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及福多司坦與九種抗菌藥物交沙霉素、環(huán)酯紅霉素、地紅霉素、麥迪霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林分別按比例組合的九種新的藥物復(fù)方制劑。
2.權(quán)利要求1所述的九種新的藥物復(fù)方制劑是指即交沙霉素/福多司坦復(fù)方制劑、環(huán)酯紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑、地紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑、麥迪霉素/福多司坦復(fù)方制劑、羅紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑、克拉霉素/福多司坦復(fù)方制劑、阿奇霉素/福多司坦復(fù)方制劑、克林霉素/福多司坦復(fù)方制劑、阿莫西林/福多司坦復(fù)方制劑。
3.權(quán)利要求1所述的九種新的藥物復(fù)方制劑的組合比例為(1)交沙霉素/福多司坦復(fù)方制劑由交沙霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為交沙霉素100mg與福多司坦100mg、交沙霉素200mg與福多司坦200mg、交 沙霉素400mg與福多司坦200mg、交沙霉素400mg與福多司坦400mg、交沙霉素800mg與福多司坦400mg、交沙霉素800mg與福多司坦800mg六種組合方案。(2)環(huán)酯紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑由環(huán)酯紅霉素50mg～1000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為環(huán)酯紅霉素125mg與福多司坦200mg、環(huán)酯紅霉素125mg與福多司坦400mg、環(huán)酯紅霉素250mg與福多司坦200mg、環(huán)酯紅霉素250mg與福多司坦400mg、環(huán)酯紅霉素500mg與福多司坦200mg、環(huán)酯紅霉素500mg與福多司坦400mg六種組合方案。(3)地紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑由地紅霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為地紅霉素125mg與福多司坦200mg、地紅霉素250mg與福多司坦200mg、地紅霉素250mg與福多司坦200mg、地紅霉素500mg與福多司坦400mg四種組合方案。(4)麥迪霉素/福多司坦復(fù)方制劑由麥迪霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為麥迪霉素100mg與福多司坦100mg、麥迪霉素200mg與福多司坦100mg、麥迪霉素200mg與福多司坦200mg、麥迪霉素200mg與福多司坦400mg、麥迪霉素500mg與福多司坦200mg、麥迪霉素500mg與福多司坦400mg、麥迪霉素600mg與福多司坦200mg、麥迪霉素600mg與福多司坦400mg八種組合方案。(5)羅紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑由羅紅霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為羅紅霉素50mg與福多司坦100mg、羅紅霉素100mg與福多司坦200mg、羅紅霉素150mg與福多司坦200mg、羅紅霉素150mg與福多司坦400mg、羅紅霉素300mg與福多司坦200mg、羅紅霉素300mg與福多司坦400mg、羅紅霉素600mg與福多司坦200mg、羅紅霉素600mg與福多司坦400mg八種組合方案。(6)克拉霉素/福多司坦復(fù)方制劑由克拉霉素50mg～2000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為克拉霉素50mg與福多司坦100mg、克拉霉素125mg與福多司坦200mg、克拉霉素250mg與福多司坦200mg、克拉霉素250mg與福多司坦400mg、克拉霉素500mg與福多司坦200mg、克拉霉素500mg與福多司坦400mg、克拉霉素750mg與福多司坦200mg、克拉霉素750mg與福多司坦400mg八種組合方案。(7)阿奇霉素/福多司坦復(fù)方制劑，由阿奇霉素50mg～2000mg與福多司坦5mg～2000mg組合而成，但最佳比例為阿奇霉素125mg與福多司坦100mg、阿奇霉素125mg與福多司坦200mg、阿奇霉素250mg與福多司坦200mg、阿奇霉素500mg與福多司坦400mg四種組合方案。(8)克林霉素/福多司坦復(fù)方制劑由克林霉素50mg～3000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為克林霉素150mg與福多司坦100mg、克林霉素300mg與福多司坦200mg、克林霉素450mg與福多司坦200mg、克林霉素450mg與福多司坦400mg、克林霉素600mg與福多司坦200mg、克林霉素600mg與福多司坦400mg、克林霉素900mg與福多司坦400mg、克林霉素1200mg與福多司坦400mg八種組合方案。(9)阿莫西林/福多司坦復(fù)方制劑由阿莫西林50mg～5000mg與福多司坦50mg～2000mg組合而成；但較好的組合比例為阿莫西林125mg與福多司坦100mg、阿莫西林克125mg與福多司坦200mg、阿莫西林250mg與福多司坦200mg、阿莫西林250mg與福多司坦400mg、阿莫西林500mg與福多司坦200mg、阿莫西林500mg與福多司坦400mg、阿莫西林1000mg與福多司坦200mg、阿莫西林1000mg與福多司坦400mg八種組合方案。
4.權(quán)利要求1所述九種新的藥物復(fù)方制劑中交沙霉素、環(huán)酯紅霉素、地紅霉素、麥迪霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林、福多司坦十種組分，均不限定酸根、鹽根及晶形。
5.權(quán)利要求1所述九種新的藥物復(fù)方制劑的劑型不限定，可以根據(jù)市場需要和不同生產(chǎn)工藝，分別制備成口服制劑、噴霧劑、注射劑等。
全文摘要
本發(fā)明涉及福多司坦與九種抗菌藥物交沙霉素、環(huán)酯紅霉素、地紅霉素、麥迪霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林分別按比例組合的九種新的藥物復(fù)方制劑。即交沙霉素/福多司坦復(fù)方制劑、環(huán)酯紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑、地紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑、麥迪霉素/福多司坦復(fù)方制劑、羅紅霉素/福多司坦復(fù)方制劑、克拉霉素/福多司坦復(fù)方制劑、阿奇霉素/福多司坦復(fù)方制劑、克林霉素/福多司坦復(fù)方制劑、阿莫西林/福多司坦復(fù)方制劑。以上九種藥物組合中交沙霉素、環(huán)酯紅霉素、地紅霉素、麥迪霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林、福多司坦十種組分，均不限定酸根鹽根及晶形，可以根據(jù)市場需要和不同生產(chǎn)工藝，分別制備成口服制劑、噴霧劑、注射劑等，克服了已有的阿莫西林、羅紅霉素與鹽酸氨溴索復(fù)方制劑等口服產(chǎn)品起效緩慢、并已較多出現(xiàn)耐藥等缺點，產(chǎn)品質(zhì)量可控，易于工業(yè)化生產(chǎn)。填補(bǔ)了該領(lǐng)域的市場空白，具有很好的市場前景。
文檔編號A61K31/7048GK1951379SQ20061008377
公開日2007年4月25日 申請日期2006年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月5日
發(fā)明者張宏宇 申請人:張宏宇