本申請涉及藥物合成領域，具體地，涉及一種合成布瓦西坦的方法。
背景技術：
癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病，在人群中的發(fā)病率為0.6％～1.1％，其中60％～70％的患者在服用抗癇藥物時仍會發(fā)作，導致一部分患者自行停止藥物治療。目前我國有約600萬以上的癲癇患者，每年新發(fā)癲癇患者65萬～70萬，大約25％為難治性癲癇。雖然目前癲癇的診療取得了很大的進展，但難治性癲癇患者的數(shù)量卻在日益增多。廣義難治性癲癇是指使用目前的抗癲癇藥物(AEDs)規(guī)范治療，不能終止其發(fā)作或已被臨床證實是難治的癲癇及癲癇綜合征。
布瓦西坦(Brivaracetam)是一個新型的高親和力的突觸囊泡蛋白2A配體，可抑制神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道，用于治療難治性癲癇部分性發(fā)作。布瓦西坦的II期，III期臨床試驗皆有較好的療效。布瓦西坦的主要不良事件的發(fā)生率與安慰劑組的發(fā)生率相似，均為輕度至中度的疲勞、頭痛、鼻咽炎、惡心、嗜睡和頭暈。無患者因不良事件而中斷治療。結(jié)果表明布瓦西坦片在輔助治療年齡為16～65歲的難治性癲癇部分性發(fā)作患者中是有效的且耐受性良好?？傮w而言，布瓦西坦是繼左乙拉西坦之后的一個前景十分良好的第三代抗癲癇類藥物。
目前為止，關于布瓦西坦合成的國內(nèi)專利還未見報道。國外相關專利報道也不多，諸如專利US 6,784,197,US 7,629,474，US 8,957,226，US 8,338,621，US 8,076,493及其相關專利報道了布瓦西坦的合成，其中US 6,784,197，US 7,629,474報道了以下的合成路線：
US 8,957,226(實施例1，3)和US 8,338,621(實施例4，11)報道了以下的合成路線：
Kenda等(Joumal of Medicinal Chemistry，2004，47，530)報道了如下合 成路線：
上述幾種路線都未曾構(gòu)建丁內(nèi)酰胺上正丙基的手性中心，而是在最終產(chǎn)物中通過手性高效液相純化的方法得到光學純度的布瓦西坦，原料的利用并不經(jīng)濟。
因此，存在對簡單且成本有效的制備布瓦西坦的方法的需求，以得到高光學純度的布瓦西坦。
技術實現(xiàn)要素：
本申請的目的是提供一種合成式VII布瓦西坦的方法，針對現(xiàn)有的技術缺陷，提供一種成本低，收率好，可控性強的適合工業(yè)化生產(chǎn)的布瓦西坦的新方法。
本申請?zhí)峁┮环N合成式VII布瓦西坦的方法，所述方法包括如下步驟：
其中，R為C1-20烴基，優(yōu)選地，R為甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基、叔丁基或芐基，更優(yōu)選地R為乙基。
在一些具體實施方式中，R可以為甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基、叔丁基或芐基。
本領域的技術人員還將理解的是，根據(jù)以上所述的合成路線，本領域的技術人員完全能夠根據(jù)其技術常識及常規(guī)技術手段，通過合理選擇本領域已知的原料及合成方法來獲得所需要的產(chǎn)物。
在一個具體實施方式中，各反應步驟的反應條件可以是：
由式I化合物制備式II化合物：
在-78℃到200℃的溫度下，在非質(zhì)子有機溶劑中，使式I化合物與乙基金屬試劑反應制備式II化合物，其中乙基金屬試劑的使用摩爾當量可以在1-5之間；優(yōu)選地，所述乙基金屬試劑可以選自乙基溴化鎂、乙基氯化鎂、二乙基鋅、乙基鋰和二乙基鉛中的一種或更多種；更優(yōu)選地，所述乙基金屬試劑可以與碘化亞銅、氰化亞銅或無水氯化鋅聯(lián)合使用，反應中碘化亞銅、氰化亞銅或無水氯化鋅的使用摩爾當量在0.01-2之間；優(yōu)選地，所述非質(zhì)子有機溶劑可以選自四氫呋喃(THF)、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或更多種；
由式II化合物制備式III化合物：
在有機溶劑與水的混合物中，在堿的作用下，在0℃-200℃的溫度范 圍內(nèi)使式II化合物經(jīng)歷水解反應以得到式III化合物，其中堿的使用摩爾當量在0.01-10之間；優(yōu)選地，所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或更多種，所述有機溶劑可以選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或更多種；
或，如果R含有不飽和部分，可使式II化合物通過金屬催化脫除R基團。
由式III化合物制備式IV化合物：
在無溶劑或有機溶劑中，在加熱條件下，在50℃-200℃的溫度范圍內(nèi)使式III化合物經(jīng)歷脫羧反應以得到式IV化合物；優(yōu)選地，所述有機溶劑可以選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或更多種；
式II化合物經(jīng)由水解反應得到式III化合物，再脫羧合成式IV化合物可以有效提高產(chǎn)品的收率和純度，且操作的復雜程度沒有明顯增加。
由式II化合物制備式IV化合物：
在非質(zhì)子極性有機溶劑與水的混合物中，在鹽或堿的作用下，在50℃-200℃的溫度范圍內(nèi)使式II化合物經(jīng)歷脫酯基反應以得到式IV化合物，其中鹽或堿的使用摩爾當量在0.01-10之間；優(yōu)選地，所述鹽選自氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂和溴化鋰中的一種或更多種，所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或更多種，所述非質(zhì)子極性有機溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜和4-甲基-2-戊醇中的一種或更多種；
式IV化合物可以作為反應物和溶劑在高溫高壓的條件下與(S)-2-氨基丁酰胺或其相應鹽類，或與(S)-2-氨基1-丁醇直接反應得到相應合成的布瓦西坦或其關鍵中間體。
由式IV化合物制備式V化合物：
其中在0℃到回流的溫度下，優(yōu)選地，在55℃-80℃之間的溫度下，在ZnCl2的作用下，使二氯亞砜與式IV化合物反應：優(yōu)選地，二氯亞砜同時作為反應的溶劑且二氯亞砜的使用摩爾當量在1-50之間，更優(yōu)選地，所述 二氯亞砜的使用摩爾當量在1-5之間。
由式V化合物與(S)-2-氨基-丁酰胺或其鹽的反應來制備式VI的化合物：
其中在堿性條件下，在有機溶劑中，在-50℃-50℃的溫度下，使式V化合物與(S)-2-氨基-丁酰胺或其鹽反應來制備式VI化合物，其中用于形成堿性條件的堿的使用摩爾當量在1-5之間，(S)-2-氨基丁酰胺或其鹽的使用摩爾當量在0.5-5之間；優(yōu)選地，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰或二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種或更多種，所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或更多種。優(yōu)選的，采用碳酸鉀等無機弱堿，丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等水溶性較好的溶劑作為反應溶劑；改進了所使用的堿和反應介質(zhì)，有效抑制了(S)-2-氨基基團的消旋。采用了水溶性有機溶劑作為反應介質(zhì)簡化了后處理操作，后處理純化可以有效提高產(chǎn)物的光學純度，并以高收率得到高純度的式VI化合物。
由式VI化合物制備布瓦西坦的方法：
其中在堿性條件下，在有機溶劑中，在-78℃-100℃的溫度下，使式VI發(fā)生自身關環(huán)反應制備式VII布瓦西坦，其中用于形成堿性條件的堿的使用摩爾當量在1-5之間；優(yōu)選地，所述堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰或二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種或更多種，有機溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或更多種。優(yōu)選的，采用氫氧化鉀等無機堿，N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子極性溶劑作為反應溶劑；改進了所使用的堿和反應介質(zhì)，有效的抑制了(S)-2-氨基基團的消旋，并以高收率得到高純度的式 VII化合物布瓦西坦。
由式V化合物與(S)-2-氨基-丁酰胺或其鹽的反應制備布瓦西坦的方法：
其中在堿性條件下，在有機溶劑中，在-50℃-50℃的溫度下，使式V化合物與(S)-2-氨基-丁酰胺或其鹽反應來制備式VII化合物布瓦西坦，其中用于形成堿性條件的堿的使用摩爾當量在1-10之間，(S)-2-氨基丁酰胺或其鹽的使用摩爾當量在0.5-5之間；優(yōu)選地，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰或二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種或更多種，所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或更多種。在有必要的情況下，需要添加相轉(zhuǎn)移催化劑促進反應的進行，其中相轉(zhuǎn)移催化劑的使用當量在0-1。之間；優(yōu)選的，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基氯化銨，四丁基溴化銨，四丁基碘化銨，聚乙二醇中的一種或更多種。優(yōu)選的，采用氫氧化鉀等無機堿，二氯甲烷、乙腈、丙酮等溶劑作為反應溶劑；聚乙二醇400作為相轉(zhuǎn)移催化劑，改進了所使用的堿、相轉(zhuǎn)移催化劑和反應介質(zhì)，有效的抑制了(S)-2-氨基基團的消旋，一步高效、高收率得到高純度的式VII化合物布瓦西坦。
在一個具體的典型實施方式中，所述方法可以包括如下步驟：
其中，R為C1-20烴基，優(yōu)選地，R為乙基。
在以上或其他實施方式中，式I化合物可以為市購產(chǎn)品，比如超悅化學貨號SP-13711的產(chǎn)品。
在以上或其他實施方式中，式I化合物還可通過以下方式制備：
其中，R為C1-20烴基，其中反應溫度為0℃-100℃，堿的使用摩爾當量在1-3之間，化合物IX的使用摩爾當量在0.5-3之間；優(yōu)選地，所述堿選自金屬鈉、金屬鉀中的一種或更多種，更優(yōu)選地，所述金屬鈉為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉，所述金屬鉀為叔丁醇鉀；所述有機溶劑選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇中的一種或更多種。
與現(xiàn)有技術相比，本申請的用于合成布瓦西坦的方法具有以下益處：
1、原料易得且價格低廉。
2、中間體及產(chǎn)物的分離純化容易，甚至不需要純化，即可直接串聯(lián)反應做下一步制備布瓦西坦及其類似化合物，操作簡單。
3、由于一開始就構(gòu)建了丁內(nèi)酰胺上的正丙基的手性中心，可以得到高光學純度的布瓦西坦，無需昂貴有毒的重金屬和手性配體。
4、通過本申請所述的方法制備布瓦西坦避免了難以分離的手性異構(gòu)體的出現(xiàn)，避免了柱層析純化等不利于工業(yè)放大生產(chǎn)的純化手段，合成過程不涉及昂貴有毒的重金屬和手性配體，得到高品質(zhì)、高光學純度的產(chǎn)物(四種光學異構(gòu)體中，布瓦西坦比例大于99.5％)，其余單一雜質(zhì)高效液相峰面積小于0.1％，無需使用昂貴的手性高效液相法拆分，避免了手性拆分對于原料的浪費。由式I化合物制備布瓦西坦的總產(chǎn)率約50％，高于現(xiàn)有拆分路線。
具體實施方式
下面通過實施例來描述本申請的實施方式，本領域的技術人員應當認識到，這些具體的實施例僅表明為了達到本申請的目的而選擇的實施技術方案，并不是對技術方案的限制。根據(jù)本申請的教導，結(jié)合現(xiàn)有技術對本申請技術方案的改進是顯然的，均屬于本申請保護的范圍。
實施例中采用的實施條件可以根據(jù)具體要求做進一步調(diào)整，未注明的實施條件通常為常規(guī)實驗中的條件。
其中，在以下實施例中用到的化學試劑均為市購的化學試劑。
在本發(fā)明的示例性實施方式中，布瓦西坦采用如下路線來合成：
在上述合成路線中，本領域技術人員還可以對上述合成路線做出改變，例如根據(jù)需要改變具體的反應條件或?qū)δ骋徊交驇撞降暮铣陕肪€做出調(diào)整等，這些未脫離本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容所做出的改變均在本申請的保護范圍內(nèi)。
實施例1制備化合物3
將甲醇鈉(2.0kg，37.03mol)加入44.5kg無水乙醇中溶解完全，設外溫10℃下加入丙二酸二乙酯(6.0kg，37.46mol)。在此溫度下攪拌10分鐘，體系升至室溫，向反應體系中緩慢加入(R)-環(huán)氧氯丙烷(ee＞99％)(3.3kg，35.67mol)(購自安耐吉化學)，加畢，體系回流條件下反應2小時，停止反應，體系冷卻至室溫，旋干溶劑，加入19.03kg水，用17.0kg與12kg乙酸乙酯萃取2次。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，干燥完畢，過濾，濾液旋干，經(jīng)減壓蒸餾得無色液體，得 化合物3，收率50％。化合物3手性HPLC(ee 98.5％)
化合物3的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.33(1H，dd)，4.23(2H，q)，4.16(1H，d)，2.73-2.75(1H，m)，2.05(1H，dd)，1.35(1H，t)，1.28(3H，t)。
實施例2制備化合物4
向反應釜中加入乙基格式試劑的2-甲基四氫呋喃溶液(1.29mol/kg，2.44kg，3.14mol)，控制內(nèi)溫為-20--30℃，將CuI(108.3g，0.57mol)加入反應體系中，攪拌30min，再向反應瓶中滴加如實施例1所述方法制得的化合物3(434g，2.55mol)的干燥2-甲基四氫呋喃溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘后，用飽和氯化銨淬滅反應，分液得化合物4的2-甲基四氫呋喃溶液，收率：64％。
采用柱層析純化(展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到純化后的化合物4的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(1H，dd)，4.27(2H，q)，3.92(1H，dd)，3.23(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.49-1.56(2H，m)，1.27-1.35(5H，m)，0.95(3H，t)。
采用柱層析純化(展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到純化后的化合物4的比旋光度為：[α]23D＝+22.6(C＝10，CHCl3)
實施例3制備化合物4
向反應瓶中加入乙基格式試劑的2-甲基四氫呋喃溶液(1.29kg/mol，63.51g，81.93mmol)，將反應瓶置于低溫反應浴中，控制內(nèi)溫為-20--30℃，將CuI(2.22g，11.70mol)在加入反應瓶中攪拌0.5小時，再向反應瓶中滴加如實施例1所述方法制得的化合物3(10.0g，58.52mmol)的干燥2-甲基四氫呋喃溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘后，用飽和氯化銨淬滅反應，分液得化合物4的2-甲基四氫呋喃溶液，收率：87％。
采用柱層析純化(展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到純化后的化合物4的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(1H，dd)，4.27(2H，q)，3.92(1H，dd)，3.23(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.49-1.56(2H，m)，1.27-1.35(5H，m)，0.95(3H，t)。
采用柱層析純化(展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到純化后的化合物4的比旋光度為：[α]23D＝+22.6(C＝10，CHCl3)
實施例4制備化合物5
將如實施例3所述方法制得的化合物4的2-甲基四氫呋喃溶液，加入NaOH/H2O(255g/640mL)，體系在室溫下反應2h后分液，得水相用1L乙酸乙酯洗一次，加濃鹽酸調(diào)pH為1，加1L 2-甲基四氫呋喃萃取兩次，合并有機相，濃縮，使用甲苯套蒸后得化合物5，收率99％
采用柱層析純化(展開劑：乙酸乙酯)得到純化后的化合物5的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(1H，brs)，δ4.54(1H，dd)，3.95(1H，dd)，3.30(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.39-1.76(2H，m)，1.27-1.35(2H，m)，0.95(3H，t)。
實施例5制備化合物6
將如實施例4所述方法制得的化合物5加入反應瓶中，設外溫120℃，反應2h后降至室溫，減壓蒸餾得化合物6，收率：99％。
化合物6的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度為：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
實施例6制備化合物6
將如實施例4所述方法制得的化合物5加入反應瓶中，加入2vol甲苯，設外溫120℃，反應8h后降至室溫，減壓蒸餾得化合物6，收率：95％。
化合物6的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度為：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
實施例7制備化合物7
將無水氯化鋅(10.6g，0.078mol)加入有化合物6(100g，0.78mol)的反應瓶中，再將200mL二氯亞砜中加入反應。將反應瓶置于85℃油浴中反應，待GC檢測無原料剩余，停止反應，體系冷卻至室溫，旋出二氯亞砜，再經(jīng)減壓蒸餾得到微黃色液體的化合物7，收率79.7％。
化合物7的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.67(1H，dd)，3.59(1H，dd)，2.58(1H，dd)，2.40(1H，dd)，2.20-2.31(1H，m)，1.25-1.53(4H，m)，0.93(3H，t)。
化合物7的比旋光度為：[α]23D＝+2.9(C＝10，CHCl3)
實施例8制備化合物8
將(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽(10g，72.5mmol)(購自北京偶合科技有限公司)加入150mL干燥乙腈中，加入碳酸鉀(25g，181.3mmol)，0℃下攪拌30分鐘后，逐滴加入化合物7(14.6g，79.71mmol)，滴加完畢，室溫攪拌至TLC檢測無原料剩余。旋干，加入150mL二氯甲烷，150mL水，10mL乙醇，萃取分出有機相，用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，干燥完畢，過濾，濾液濃縮得到化合物8，收率96％。
采用重結(jié)晶進一步純化得到高純度的化合物8。純化后的化合物 8的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20-6.45(2H，m)，5.69(1H，brs)，4.46(1H，dd)，3.61(2H，d)，2.23-2.42(3H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.62-1.75(1H，m)，1.23-1.53(4H，m)，0.97(3H，t)，0.91(3H，t)。
化合物8的比旋光度為：[α]25D＝-23.7(C＝3，CH3OH)
實施例9制備布瓦西坦化合物9
將如實施例8所述方法制得的化合物8(2.0g，8mmol)，加入干燥DMF 6mL中，將氫氧化鉀(670mg，12mmol)分五次加入反應瓶中。體系在-15到-10℃反應至HPLC檢測無原料剩余，1N鹽酸淬滅反應，加入12vol飽和食鹽水，甲基叔丁基醚萃取四次，合并有機相，飽和NaCl溶液洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得固體即為布瓦西坦，收率95％，經(jīng)進一步重結(jié)晶純化可得高純度產(chǎn)物，手性HPLC＞99.5％的產(chǎn)品。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實施例10制備布瓦西坦化合物9
將(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽(8.0g，58mmol)(購自北京偶合科技有限公司)加入120mL干燥二氯甲烷中，加入PEG400(3.5g，8.7mmol)，降至-10℃下攪拌30分鐘后，分批加入KOH(17.9g，320mmol)，其間逐滴加入化合物7(11.7g，64mmol)，滴加完畢，-2℃攪拌至TLC檢測無原料剩余。半飽和氯化銨淬滅反應，萃取分出有機相，用40mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率92％，經(jīng)進一步重結(jié)晶純化可得高純度產(chǎn)物，手性HPLC＞99％的產(chǎn)品。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs， 1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實施例11制備布瓦西坦化合物9
將(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽(2.5g，18mmol)(購自北京偶合科技有限公司)加入40mL干燥二氯甲烷中，加入四丁基溴化銨(1.16g，3.6mmol)，降至-10℃下攪拌30分鐘后，分批加入KOH(4.53g，81mmol)，其間逐滴加入化合物7(3.66g，20mmol)，滴加完畢，-2℃攪拌至TLC檢測無原料剩余。半飽和氯化銨淬滅反應，萃取分出有機相，用40mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率83％，經(jīng)進一步重結(jié)晶純化可得高純度產(chǎn)物，手性HPLC＞99％的產(chǎn)品。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實施例12制備布瓦西坦化合物9
將如實施例8所述方法制得的化合物8(2.5g，10mmol)，加入干燥二氯甲烷20mL中，加入四丁基溴化銨(161mg，0.5mmol)將氫氧化鉀(730mg，13mmol)分兩次加入反應瓶中。體系在-15到-10℃反應至HPLC檢測無原料剩余，飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率68％，經(jīng)進一步重結(jié)晶純化可得高純度產(chǎn)物，手性HPLC＞99.5％的產(chǎn)品。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd， 1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實施例13制備布瓦西坦化合物9
將如實施例8所述方法制得的化合物8(100mg，0.4mmol)，加入干燥二氯甲烷1mL中，加入PEG400(24mg，0.06mmol)將氫氧化鈉(32mg，0.8mmol)加入反應瓶中。體系在-15到-10℃反應至HPLC檢測無原料剩余，飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率87％。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實施例14制備布瓦西坦化合物9
將如實施例8所述方法制得的化合物8(100mg，0.4mmol)，加入干燥乙腈1mL中，加入PEG400(24mg，0.06mmol)將氫氧化鉀(45mg，0.8mmol)加入反應瓶中。體系在-15到-10℃反應至HPLC檢測無原料剩余，飽和氯化銨淬滅反應，旋干有機溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率86％。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實施例14制備布瓦西坦化合物9
將如實施例8所述方法制得的化合物8(100mg，0.4mmol)，加入干燥丙酮1mL中，加入PEG400(24mg，0.06mmol)將氫氧化鉀(45mg，0.8mmol)加入反應瓶中。體系在-15到-10℃反應至HPLC檢測無原料剩余，飽和氯化銨淬滅反應，旋干有機溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得產(chǎn)物，所得產(chǎn)物即為布瓦西坦，收率90％。
化合物9的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.45(brs，1H)，5.80(brs，1H)，4.47(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.06(dd，1H)，2.56(dd，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.78-1.99(m，1H)，1.54-1.75(m，1H)，1.25-1.48(m，4H)，0.80-0.95(m，6H)。
實施例15制備化合物6
將CuI(9.5g，50mol)加入100mL干燥THF中，將反應瓶置于-30℃低溫反應浴中，向反應瓶中加入乙基格式試劑的THF溶液(1.0M，300mL，300mmol)攪拌1小時，再向反應瓶中滴加如實施例1所述方法制得的化合物3(20g，117mmol)的干燥THF溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘后，緩慢升溫至-15℃。用飽和氯化銨淬滅反應，加入1L水，用1L乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，干燥完畢，過濾，濾液濃縮得到化合物4。將此化合物4加入DMSO/H2O(400mL/20mL)，將LiCl(14.7g，350mmol)加入反應瓶中。體系在140℃反應18h之后，傾入400mL水中，用400mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，飽和NaCl溶液洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得粗品，減壓蒸餾得到化合物6，無色液體，收率50％。
化合物6的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度為：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
實施例16制備化合物5
向反應瓶中加入乙基格式試劑的2-甲基四氫呋喃溶液(1.36mol/kg，64.85g，88.2mmol)，將反應瓶置于低溫反應浴中，控制內(nèi)溫為-20--30℃，將CuI(2.24g，11.79mmol)在加入反應瓶中攪拌0.5小時，再向反應瓶中滴加如實施例1所述方法制得的化合物3(10.0g，58.52mmol)的干燥2-甲基四氫呋喃(10mL)溶液。加入60mL 3NHCl水溶液淬滅反應。將該混合液加熱回流24小時后，靜置分液，得到化合物5的2-甲基四氫呋喃溶液，收率：74％。
采用柱層析純化(展開劑：乙酸乙酯)得到純化后的化合物5的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.57(1H，brs)，δ4.54(1H，dd)，3.95(1H，dd)，3.30(1H，d)，2.96-3.03(1H，m)，1.39-1.76(2H，m)，1.27-1.35(2H，m)，0.95(3H，t)。
實施例17制備化合物6
向反應瓶中加入乙基格式試劑的2-甲基四氫呋喃溶液(1.36mol/kg，64.85g，88.2mmol)，將反應瓶置于低溫反應浴中，控制內(nèi)溫為-20--30℃，將CuI(2.24g，11.79mmol)在加入反應瓶中攪拌0.5小時，再向反應瓶中滴加如實施例1所述方法制得的化合物3(10.0g，58.52mmol)的干燥2-甲基四氫呋喃(10mL)溶液。用50mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，攪拌后分液，取有機相。加入NaOH/H2O(7g/18mL)，在室溫下攪拌2小時，靜置分液取水相。水相用50mL2-甲基四氫呋喃洗滌一次。加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到1，加入10mL 2-甲基四氫呋喃，分液，取有機相，水相用20mL 2-甲基四氫呋喃萃取一次。合并有機相，濃縮除去溶劑。殘留液加熱至105℃反應10小時，經(jīng)減壓蒸到得到化合物6，無色或淡黃色液體，收率75％。
化合物6的核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(1H，dd)，3.92(1H，dd)，2.52-2.65(2H，m)，2.18(1H，dd)，1.40-1.47(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，1.27-1.39(2H，m)，0.94(3H，t)。
化合物6的比旋光度為：[α]23D＝+3.9(C＝10，CHCl3)
本申請包括但不限于以上實施例，凡是在本申請精神的原則下進行的任何等同替代或局部改進，都將視為在本申請的保護范圍之內(nèi)。