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布瓦西坦的一種制備方法與流程

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技術(shù)特征:

1.一種合成式VII化合物布瓦西坦的方法

2.如權(quán)利要求1所述的方法,其中由式I化合物合成式II化合物,再由式II化合物設(shè)計(jì)合成式IV化合物,然后由式IV化合物設(shè)計(jì)合成式V化合物,最后由式V化合物設(shè)計(jì)合成式VII化合物布瓦西坦。

3.如權(quán)利要求2所述方法,一種用于制備式II化合物的方法,所述方法包括通過(guò)式I化合物制備式II化合物的步驟:

其中,R為C1-20烴基。優(yōu)選的,R選自甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基、叔丁基或芐基。再優(yōu)選的,R選自甲基、乙基、叔丁基或芐基。

4.如權(quán)利要求3任一項(xiàng)所述的方法,其中所述方法包括在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中,使式I化合物與乙基金屬試劑反應(yīng)制備式II化合物。其中所述乙基金屬試劑包括乙基溴化鎂、乙基氯化鎂、二乙基鋅、乙基鋰或二乙基鉛中的一種或更多種。其中乙基金屬試劑的使用摩爾當(dāng)量在1-5之間。其中所述乙基金屬試劑與碘化亞銅、氰化亞銅或無(wú)水氯化鋅聯(lián)合使用。其中所述碘化亞銅、氰化亞銅或無(wú)水氯化鋅的使用摩爾當(dāng)量在0.01-2之間。其中所述非質(zhì)子有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚的一種或更多種。其中乙基金屬試劑的使用摩爾當(dāng)量在1-5之間,碘化亞銅、氰化亞銅或無(wú)水氯化鋅的使用摩爾當(dāng)量在0.01-2之間。

5.如權(quán)利要求2所述的方法,一種用于制備式III化合物的方法,所述方法包括通過(guò)式II化合物制備式III化合物的步驟:

6.如權(quán)利要求5所述的方法,其中,在有機(jī)溶劑與水的混合物中,在堿或酸的作用下,使式II化合物經(jīng)歷水解反應(yīng)以得到式III化合物。其中堿或酸的使用摩爾當(dāng)量在0.01-10之間。其中,所述堿包括氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或更多種,所述酸包括鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸中的一種或更多種。所述有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚的一種或更多種。其中,使得式II化合物通過(guò)金屬催化脫除R基團(tuán),得到式III化合物。

7.如權(quán)利要求2所述的方法,一種用于制備式IV化合物的方法,所述方法包括通過(guò)式III化合物制備式IV化合物的步驟:

8.如權(quán)利要求7所述的方法,其中,在有溶劑或無(wú)溶劑條件下,使式III化合物經(jīng)歷脫羧反應(yīng)以得到式IV化合物。所述溶劑包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚、水的一種或更多種。

9.如權(quán)利要求2所述的方法,一種用于制備式II化合物的方法,所述方法包括通過(guò)式II化合物制備式IV化合物的步驟:

10.如權(quán)利要求9所述的方法,其中,在非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑與水的混合物中,在鹽的作用下,使式II化合物經(jīng)歷脫酯基反應(yīng)以得到式IV 化合物。其中鹽的使用摩爾當(dāng)量在0.01-10之間。所述鹽包括氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂或溴化鋰。所述非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜或4-甲基-2-戊醇。

11.如權(quán)利要求2所述的方法,一種用于制備式V化合物的方法,所述方法包括通過(guò)式IV化合物制備式V化合物的步驟:

12.如權(quán)利要求11所述的方法,在路易斯酸及二氯亞砜的作用下,使式IV化合物經(jīng)歷開(kāi)環(huán)反應(yīng)以得到式V化合物。所述路易斯酸使用摩爾當(dāng)量在0.01-1之間。所述路易斯酸包括二氯化鋅、三氯化鐵、二氯化鐵、二氯化銅、三氯化鋁中的一種或更多種。所述二氯亞砜使用摩爾當(dāng)量在1-10之間。

13.如權(quán)利要求2所述的方法,一種用于制備式VI化合物的方法,所述方法包括通過(guò)式V化合物制備式VI化合物的步驟:

14.如權(quán)利要求13所述的方法,其中,在有機(jī)溶劑中,在堿的作用下,使式V化合物與(S)-2-氨基丁酰胺或其相應(yīng)鹽類(lèi)反應(yīng)得到式VI化合物。所述堿使用摩爾當(dāng)量在1-5之間。所述堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰或二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種或更多種。所述有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜的一種或更多種。所述(S)-2-氨基丁酰胺或其相應(yīng)鹽類(lèi)使用摩爾當(dāng)量在0.5-5之間。

15.如權(quán)利要求2所述的方法,一種用于制備式VII化合物布瓦西坦的方法,所述方法包括通過(guò)式VI化合物制備式VII化合物的步驟:

16.如權(quán)利要求15所述的方法,其中,在有機(jī)溶劑中,在堿的作用下,使式VI化合物發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式VII化合物布瓦西坦,根據(jù)具體情況可加入相轉(zhuǎn)移催化劑促進(jìn)反應(yīng)。所述堿使用摩爾當(dāng)量在1-5之間。所述堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰或二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種或更多種。所述有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜的一種或更多種。所述相轉(zhuǎn)移催化劑的使用摩爾當(dāng)量在0-1之間。所述相轉(zhuǎn)移催化劑包括四丁基氯化銨,四丁基溴化銨,四丁基碘化銨,聚乙二醇中的一種或更多種。

17.如權(quán)利要求2所述的方法,一種用于制備式V化合物布瓦西坦的方法,所述方法包括通過(guò)式V化合物制備式VII化合物的步驟:

18.如權(quán)利要求17所述的方法,其中,在有機(jī)溶劑中,在堿的作用下,使式V化合物與(S)-2-氨基丁酰胺或其相應(yīng)鹽類(lèi)反應(yīng)得到式VII化合物布瓦西坦,根據(jù)具體情況需加入相轉(zhuǎn)移催化劑促進(jìn)反應(yīng)。所述堿使用摩爾當(dāng)量在1-10之間。所述堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異 丙基氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鋰或二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種或更多種。所述有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜的一種或更多種。所述相轉(zhuǎn)移催化劑的使用摩爾當(dāng)量在0-1之間。所述相轉(zhuǎn)移催化劑包括四丁基氯化銨,四丁基溴化銨,四丁基碘化銨,聚乙二醇中的一種或更多種。所述(S)-2-氨基丁酰胺或其相應(yīng)鹽類(lèi)使用摩爾當(dāng)量在0.5-5之間。

19.如權(quán)利要求3-18任一項(xiàng)所述的方法,所述方法包括如下步驟:

其中,R為C1-20烴基。

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