本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域。具體涉及一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀鈣是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，化學(xué)名稱：[R-(R[sup]*[/sup]，R[sup]*[/sup])]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2：1)三水合物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
阿托伐他汀鈣能夠通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶和膽固醇的合成從而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加細(xì)胞表明的肝臟LDL受體以增強(qiáng)LDL的攝取和代謝。
阿托伐他汀鈣鹽可以晶體和無定形固態(tài)2 種形式存在， 研究發(fā)現(xiàn)無定形阿托伐他汀鈣固體溶出度和口服吸收效果都優(yōu)于晶體阿托伐他汀鈣。為此，科學(xué)家們致力于開發(fā)制備無定形阿托伐他汀鈣的方法?，F(xiàn)有技術(shù)下，人們多使用甲醇、四氫呋喃等溶劑溶解后，進(jìn)行減壓蒸餾的方法。中國專利文獻(xiàn)200810198803.7公開了一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，將任意晶型的阿托伐他汀鈣溶于四氫呋喃或甲醇中，再經(jīng)過真空蒸發(fā)、噴霧干燥或加熱鼓風(fēng)干燥后得到無定形阿托伐他汀鈣。然而該法在真空蒸發(fā)大部分溶劑后，需要繼續(xù)使用真空蒸發(fā)、噴霧干燥或加熱鼓風(fēng)干燥10-24小時，耗時較長，對于工業(yè)化生產(chǎn)來說，存在能耗較大的缺點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種耗時小，能耗低的無定形阿托伐他汀鈣的制備方法。
本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：
. 一種無定形阿托伐他汀鈣的制備方法，步驟如下：
（1）將任意晶型的阿托伐他汀鈣溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌至溶解完全；
（2）將步驟（1）的溶液使用蒸餾干燥的方法蒸餾出部分有機(jī)溶液后，加入無水乙醚繼續(xù)蒸餾，直至除去所有溶劑，得到無定形阿托伐他汀鈣。
步驟（1）所述的有機(jī)溶劑選自C1-C6的低級醇、C3-C6的酮、C3-C7的酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或幾種。優(yōu)選甲醇與四氫呋喃的混合溶劑或者丙酮與乙酸乙酯的混合溶劑。更優(yōu)選甲醇與四氫呋喃的體積比為1：0.1-10，丙酮與乙酸乙酯的體積比為1：0.1-10。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方案，步驟（2）中將步驟（1）的溶液使用蒸餾干燥的方法蒸餾出初始溶液體積50%-90%的有機(jī)溶劑后，再加入無水乙醚繼續(xù)蒸餾，優(yōu)選無水乙醚與蒸餾出初始溶液體積50%-90%的有機(jī)溶劑后余下溶劑的體積比為3-1：1。
優(yōu)選步驟（2）采用減壓蒸餾的方法去除溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選先采用30-50℃減壓蒸餾出有機(jī)溶劑，待溶液降至室溫后加入無水乙醚，常溫減壓去除混合后的溶劑。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)：
現(xiàn)有技術(shù)下采用甲醇、四氫呋喃等溶劑溶解后，溶劑除去耗時相對較長，本發(fā)明采用兩步法，先快速蒸去大部分溶劑，再加入無水乙醚，利用無水乙醚沸點(diǎn)低的特點(diǎn)，在常溫下快速去除剩余溶劑。本發(fā)明方法極大縮短了工藝時間，對減壓蒸餾的真空度要求較低，工業(yè)設(shè)備要求不高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例說明本發(fā)明的具體步驟，但不受實(shí)施例限制。
在本發(fā)明中所使用的術(shù)語，除非另有說明，一般具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。
下面結(jié)合具體實(shí)施例并參照數(shù)據(jù)進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。應(yīng)理解，該實(shí)施例只是為了舉例說明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
在以下實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明。
下述實(shí)例中所用的材料、試劑、裝置、儀器、設(shè)備等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
將100g阿托伐他汀鈣溶于1L四氫呋喃與甲醇的混合溶液（四氫呋喃與甲醇的體積比為1：1），攪拌，使其完全溶解，得到澄清透明的溶液。在40℃，減壓蒸餾至溶液體積500ml，將溶液降至室溫，加入500ml無水乙醚，減壓蒸餾3-5小時，得到99.4g無定形阿托伐他汀鈣，收率99.4%。溶劑殘留量0.01%w/w。
實(shí)施例2
將100g阿托伐他汀鈣溶于1L丙酮與乙酸乙酯的混合溶液（丙酮與乙酸乙酯的體積比為1：1），攪拌，使其完全溶解，得到澄清透明的溶液。在50℃，減壓蒸餾至溶液體積300ml，將溶液降至室溫，加入300ml無水乙醚，減壓蒸餾2-4小時，得到98.8g無定形阿托伐他汀鈣，收率98.9%。溶劑殘留量0.03%w/w。
實(shí)施例3
將100g阿托伐他汀鈣溶于1L四氫呋喃與甲醇的混合溶液（四氫呋喃與甲醇的體積比為1：1），攪拌，使其完全溶解，得到澄清透明的溶液。在40℃，減壓蒸餾至溶液體積100ml，將溶液降至室溫，加入100ml無水乙醚，減壓蒸餾1-2小時，得到98.7g無定形阿托伐他汀鈣，收率98.7%。溶劑殘留量0.02%w/w。