一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑。
【背景技術】
[0002] 匹伐他汀鈣是日產化學公司和興和株式會社開發(fā)的第一個全合成的HMG-CoA還 原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強效他汀類降脂藥物，主要用于治 療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999年11月在日本注冊，并于2003年7月 17日首次在日本批準上市，后續(xù)相繼在韓國、泰國、中國和美國上市。國外以其臨床試驗中 顯示的強大的降脂效力而被譽為"超級他汀"。面對高血脂癥發(fā)病率的日益提高，我們需要 尋找更加高效的藥物。
[0003] 本發(fā)明提供一種匹伐他汀鈣新晶型化合物，該匹伐他汀鈣新晶型化合物是一種不 同于現有技術報道的匹伐他汀鈣，通過試驗研究發(fā)現該化合物制成的干混懸劑在提高穩(wěn)定 性的同時具有顯著提高匹伐他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降 脂效果。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑。
[0005] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑，所述的組合物由匹伐他汀鈣、山梨醇、西 黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖制成；所述的匹伐他汀鈣為晶體，使用Cu-Ka 射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0006] 優(yōu)選地，以重量份計，所述的匹伐他汀鈣組合物由2重量份的匹伐他汀鈣、 213-214重量份的山梨醇、5-7重量份的西黃芪膠、4. 0-4. 8重量份的膠性二氧化硅、 0. 8-1. 2重量份的苯甲酸鈉、0. 8-1. 2重量份的三氯蔗糖制成。
[0007] 優(yōu)選地，以重量份計，所述的匹伐他汀鈣組合物由2重量份的匹伐他汀鈣、213. 5 重量份的山梨醇、6重量份的西黃芪膠、4. 4重量份的膠性二氧化硅、I. 0重量份的苯甲酸 鈉、1. 0重量份的二氯鹿糖制成。
[0008] 優(yōu)選地，所述的匹伐他汀鈣組合物干混懸劑的制備方法包括以下步驟： (1) 稱量：根據工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的山梨醇按等量遞加法混合，混合均 勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 混合：將原輔料混合物和西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖投入三維運 動混合機，設置預混合速度15轉/分鐘、混合時間50分鐘； (4) 包裝：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。
[0009] 優(yōu)選地，所述的匹伐他汀鈣的晶體的制備方法包括以下步驟： (1)將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 2:1 ; (2) 取匹伐他汀鈣原料藥，溶于步驟（I)的體積為匹伐他汀鈣重量的6倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攪拌至全部溶解，得匹伐他汀鈣溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的匹伐他汀鈣溶液加入到體積為匹伐 他汀鈣重量的5倍的氯仿中，混合，形成混懸液，以10°C /min的速度降溫至-KTC ; (4) 進行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結晶性粉末，即為所述的匹伐他汀 鈣晶體化合物。
[0010] 下面對本發(fā)明的技術方案做進一步的解釋和說明： 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種固體 化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質的多晶型狀態(tài)，物質的多晶型狀態(tài) 也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性質可 能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治疾病 的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0011] 本發(fā)明人經過大量的試驗得到了一種不同于現有技術的匹伐他汀鈣新晶型結構， 并通過試驗，表明該新晶型化合物制成的干混懸劑在提高穩(wěn)定性的同時具有顯著提高匹伐 他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。
【附圖說明】
[0012] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0013] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內容。
[0014] 實施例1:匹伐他汀鈣晶體的制備 (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 2:1 ; (2) 取匹伐他汀鈣原料藥，溶于步驟（1)的體積為匹伐他汀鈣重量的6倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攪拌至全部溶解，得匹伐他汀鈣溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的匹伐他汀鈣溶液加入到體積為匹伐 他汀鈣重量的5倍的氯仿中，混合，形成混懸液，以10°C /min的速度降溫至-KTC ; (4) 進行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結晶性粉末，即為所述的匹伐他汀 鈣晶體化合物。
[0015] 制備得到的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示。
[0016] 實施例2:匹伐他汀鈣干混懸劑的制備 處方：2重量份的實施例1制得的匹伐他汀鈣晶型化合物、213重量份的山梨醇、5重 量份的西黃芪膠、4. 0重量份的膠性二氧化硅、0. 8重量份的苯甲酸鈉、0. 8重量份的三氯蔗 糖。
[0017] 制備方法： (1) 稱量：根據工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的山梨醇按等量遞加法混合，混合均 勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 混合：將原輔料混合物和西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖投入三維運 動混合機，設置預混合速度15轉/分鐘、混合時間50分鐘； (4) 包裝：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。
[0018] 實施例3:匹伐他汀鈣干混懸劑的制備 處方：2重量份的實施例1制得的匹伐他汀鈣晶型化合物、213. 5重量份的山梨醇、6重 量份的西黃芪膠、4. 4重量份的膠性二氧化硅、1重量份的苯甲酸鈉、1重量份的三氯蔗糖。
[0019] 制備方法： (1) 稱量：根據工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的山梨醇按等量遞加法混合，混合均 勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 混合：將原輔料混合物和西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖投入三維運 動混合機，設置預混合速度15轉/分鐘、混合時間50分鐘； (4) 包裝：根據總混所得物料含量計算理論裝量范