一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物膠 囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹伐他汀鈣是日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會(huì)社開發(fā)的第一個(gè)全合成的HMG-CoA還 原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強(qiáng)效他汀類降脂藥物，主要用于治 療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999年11月在日本注冊(cè)，并于2003年7月17 日首次在日本批準(zhǔn)上市，后續(xù)相繼在韓國(guó)、泰國(guó)、中國(guó)和美國(guó)上市。國(guó)外以其臨床試驗(yàn)中顯 示的強(qiáng)大的降脂效力而被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。面對(duì)高血脂癥發(fā)病率的日益提高，我們需要尋 找更加高效的藥物。
[0003] 本發(fā)明提供一種匹伐他汀鈣新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的匹伐他 汀鈣，通過試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該化合物制成的膠囊在提高穩(wěn)定性的同時(shí)具有顯著提高匹伐他汀 鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物膠囊。
[0005] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療高血脂癥的藥物匹伐他汀鈣組合物膠囊，所述的組合物膠囊由匹伐他 汀鈣、預(yù)膠化淀粉、白糊精、龍膽乙醇胺、羥丙甲纖維素、純化水、滑石粉制成；所述的匹伐他 汀鈣為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0006] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述的組合物膠囊由2重量份的匹 伐他汀1丐、38-42重量份的預(yù)膠化淀粉、98-100重量份的白糊精、11-13重量份的龍膽乙醇 胺、1-3重量份的羥丙甲纖維素、37-39重量份的純化水、4-6重量份的滑石粉制成。
[0007] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述的組合物膠囊由2重量份的匹 伐他汀1丐、40重量份的預(yù)膠化淀粉、99重量份的白糊精、12重量份的龍膽乙醇胺、2重量份 的羥丙甲纖維素、38重量份的純化水、5重量份的滑石粉制成。
[0008] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的組合物膠囊的制備方法包括以下步驟： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的預(yù)膠化淀粉按等量遞加法混合，混 合均勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 粘合劑的配制：取處方量羥丙甲纖維素溶解于純化水中，待用； (4) 混合制粒：將預(yù)混完的原輔料混合物與剩余內(nèi)加輔料白糊精、龍膽乙醇胺加到濕法 混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混15min;加入配好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60 °C，干燥 90-1lOmin，干燥后將物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度10r/min、混 合時(shí)間30min; (7) 膠囊填充：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行灌裝； (8) 包裝。
[0009] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的匹伐他汀鈣的晶體的制備方法包括以下步 驟： 將匹伐他汀鈣溶解于45°C體積為匹伐他汀鈣重量的6倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑 中，甲醇與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為匹伐他汀鈣重量 的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度45°C， 養(yǎng)晶3h;然后再以20ml/min的速度加入體積總量為匹伐他汀鈣重量的7倍的乙腈，養(yǎng)晶 lh后，以10°C/h的速度降溫至-5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0r/min攪拌析晶、養(yǎng)晶3h;過 濾，洗滌，減壓干燥得到匹伐他汀鈣晶體化合物。
[0010] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種固體 化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型狀態(tài) 也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性質(zhì)可 能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治疾病 的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0011] 本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的匹伐他汀鈣新晶型結(jié)構(gòu)， 并通過試驗(yàn)，表明該新晶型化合物制成的膠囊在提高穩(wěn)定性的同時(shí)具有顯著提高匹伐他汀 鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。
【附圖說明】
[0012] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0014] 實(shí)施例1:匹伐他汀鈣晶體的制備： 將匹伐他汀鈣溶解于45°C體積為匹伐他汀鈣重量的6倍的甲醇、二甲亞砜的混合溶劑 中，甲醇與二甲亞砜的體積比為5:1. 5 ;先以40ml/min的速度加入體積為匹伐他汀鈣重量 的9倍的乙醇與乙醚的混合溶劑，乙醇、乙醚的體積比為2:2,邊加邊攪拌，控制溫度45°C， 養(yǎng)晶3h;然后再以20ml/min的速度加入體積總量為匹伐他汀鈣重量的7倍的乙腈，養(yǎng)晶 lh后，以10°C/h的速度降溫至-5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?0r/min攪拌析晶、養(yǎng)晶3h;過 濾，洗滌，減壓干燥得到匹伐他汀鈣晶體化合物。
[0015]制備得到的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示。
[0016] 實(shí)施例2:匹伐他汀鈣膠囊的制備 處方：以重量份計(jì) 制備方法：
(1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的預(yù)膠化淀粉按等量遞加法混合，混 合均勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3)粘合劑的配制：取處方量羥丙甲纖維素溶解于純化水中，待用； (4)混合制粒：將預(yù)混完的原輔料混合物與剩余內(nèi)加輔料白糊精、龍膽乙醇胺加到濕法 混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混15min ;加入配好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5)干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60 °C，干燥 90-1 lOmin，干燥后將物料20目整粒； (6)混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度lOr/min、混 合時(shí)間30min ; (7)膠囊填充：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行灌裝； (8) 包裝。
[0017] 實(shí)施例3:匹伐他汀鈣膠囊的制備 處方：以重量份計(jì)
制備方法： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的預(yù)膠化淀粉按等量遞加法混合，混 合均勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3)粘合劑的配制：取處方量羥丙甲纖維素溶解于純化水中，待用； (4)混合制粒：將預(yù)混完的原輔料混合物與剩余內(nèi)加輔料白糊精、龍膽乙醇胺加到濕法 混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混15min ;加入配好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5)干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度55-60 °C，干燥 90-1lOmin，干燥后將物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度lOr/min、混 合時(shí)間30min; (7) 膠囊填充：根據(jù)總混所得物