專利名稱：包含懸浮在多不飽和脂肪酸(pufa)的烷基酯中的他汀類藥物的微囊的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了一種新的用于施用他汀類藥物的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
他汀類藥物已經(jīng)在很多的臨床研究中顯示了在心血管疾病的初級(jí)和次級(jí)預(yù)防中的效力。近來(lái)的證據(jù)提示，用他汀類藥物治療獲得的臨床益處可能與系統(tǒng)性炎癥標(biāo)記的降低(Ridker P.M.，等人；N.Engl，JMed.3441959-65，2001)大于膽固醇水平的降低有關(guān)。盡管還沒(méi)有證明他汀類藥物與減少心血管事件中的抗炎性機(jī)制直接相關(guān)，但近來(lái)的研究已經(jīng)表明，在進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者中用他汀類藥物治療改善了斑塊的穩(wěn)定性并降低了動(dòng)脈的炎癥反應(yīng)(Crisby M.，等人；Circulation 103926-33，2001)。此外，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏盟☆愃幬镏委煖p少了在動(dòng)脈硬化區(qū)域中炎癥損傷的表達(dá)子，例如巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)量(Van der Wal A.C.，等人；Circulation 8936-44，1994)，VCAM-1、或白細(xì)胞介素-1β、和組織因子的釋放(Sukhova GK，等人；Arterioscler Thromb Vaso Biol 221452-8，2002)。
ω-3型多不飽和脂肪酸(ω-3PUFA)已經(jīng)在預(yù)防心血管事件中顯示了有益的效果(Bucher HC，等；Am.J.Med.2002；112298-304)，這可能是通過(guò)抗炎、抗血栓形成和抗心律失常機(jī)制實(shí)現(xiàn)的(Sethi S，等人；Blood 2002100-1340-6；Billman GE，等人；Circulation1999992452-7)已經(jīng)公開(kāi)了描述他汀類藥物的藥物制劑的不同專利，例如US 5,180,589或US 5,356,896描述了在較低pH下穩(wěn)定他汀類藥物的藥物組合物形式。
US 6,235,311描述了一種藥物組合物，包含他汀類藥物和阿司匹林的組合。
US 5,225,202描述了具有腸溶衣的藥丸形式的他汀類藥物的藥物組合物，以在較低pH下保護(hù)產(chǎn)品。
WO 00/76482，WO 00/57918和WO 00/57859描述了由調(diào)血脂藥在油或在表面活性劑中形成的藥物組合物。
WO 02/100394和WO 03/103640描述了沒(méi)有任何保護(hù)性包衣的純凈他汀類藥物毫微粒分散在藥物可接受的油中形成的藥物組合物，但是如果制備時(shí)系統(tǒng)的溫度超過(guò)40℃，該類型的制劑對(duì)于他汀類藥物就會(huì)有穩(wěn)定性的問(wèn)題，這種情況在大多數(shù)口服制劑中都存在。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明人研究的結(jié)果，發(fā)展出了新的制劑，包含在PUFA的烷基酯中的他汀類藥物的微囊混懸液，其中通過(guò)可以容易地在胃腸介質(zhì)中分解的高分子膜，可以把他汀類藥物從與PUFA的烷基酯的接觸中分離出來(lái)。
該包衣為他汀類藥物提供了穩(wěn)定性，減少在制備微囊混懸液的方法中和將他汀類藥物的所述微囊混懸液摻入到施用該產(chǎn)品(軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、片劑、顆粒等)的最終系統(tǒng)中的PUFA烷基酯期間他汀類藥物的產(chǎn)品發(fā)生降解，即使這些方法是在超過(guò)40℃進(jìn)行的。
發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)展出了他汀類藥物的新制劑，出人意料地避免了當(dāng)油存在下與高濃度的PUFA的烷基酯配制時(shí)他汀類藥物降解的問(wèn)題。
因此，根據(jù)第一個(gè)基本的方面，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其特征在于其包含混懸液和微囊，其中該混懸液包含具有高濃度的多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，該微囊包含至少一種聚合物和他汀類藥物。
所述多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯優(yōu)選屬于ω-3系列，它們更優(yōu)選選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，PUFA的烷基酯選自乙酯、甲酯、丙酯、丁酯、或其混合物。
優(yōu)選地，他汀類藥物選自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀或其混合物。
包被他汀類藥物的微囊的聚合物優(yōu)選自聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚乙二醇、或其混合物。更優(yōu)選地，包被他汀類藥物的微囊的聚合物選自明膠、羧甲基纖維素、海藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitL和S)、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitE)、三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRL和RS)、乳酸和羥乙酸的聚合物和共聚物或其混合物。
任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含抗氧化劑，優(yōu)選乙酸維生素E。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該藥物制劑包含肉毒堿。
優(yōu)選微囊占本發(fā)明的藥物制劑中總重量的1％到60％，摻入到所述微囊中的他汀類藥物占微囊總重量1％重量到80％重量，優(yōu)選1％重量到40％重量。優(yōu)選地，在含有高濃度的PUFA的烷基酯的油中，PUFA的烷基酯的純度超過(guò)60％。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該聚合物包括增塑劑型添加劑，優(yōu)選這些增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸丁酯或其混合物?？梢匀芜x摻入其他聚合物的專業(yè)添加劑來(lái)改善或推進(jìn)微囊化的過(guò)程，例如加入助流劑，優(yōu)選滑石。
所包含的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的比例優(yōu)選是0.5到2。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，通過(guò)軟明膠膠囊將微囊的混懸液包封以用于口服。所述軟明膠膠囊優(yōu)選具有腸溶衣。
可以按照文獻(xiàn)所述的任意方法來(lái)進(jìn)行微囊的制備。僅僅是描述而不是受其限制，可以把獲得微囊的不同方法分類為下面的類型
A)單凝聚法在適當(dāng)?shù)娜軇┲兄苽渚酆衔锖涂赡艿木酆衔锾砑觿┑娜芤?。將所要包封的藥物懸浮于所述的聚合物溶液中，加入聚合物的非溶劑以使聚合物沉積在藥物晶體上。這些方法的例子可以參見(jiàn)專利文獻(xiàn)例如ES2009346，EP 0 052 510，或EP 0 346 879。
B)復(fù)合凝聚法該方法是基于具有相反電荷的兩種膠體之間的相互作用，以產(chǎn)生不溶性的復(fù)合物，其沉積在所要包封的藥物的顆粒上，形成將藥物隔離開(kāi)的膜。這些方法的例子可以參見(jiàn)專利文獻(xiàn)例如GB 1393805。
C)雙乳化法取所要包封的藥物溶解于水或一些其他輔佐劑(coadyuvant)的溶液中，在聚合物和添加劑的適當(dāng)溶劑例如二氯甲烷的溶液中進(jìn)行乳化。所得到的乳劑依次在水中或乳化劑例如聚乙烯醇的水溶液中乳化。當(dāng)進(jìn)行第二乳化作用時(shí)，通過(guò)蒸發(fā)或提取的方法除去溶解了聚合物和增塑劑的溶劑。通過(guò)過(guò)濾或蒸發(fā)直接得到產(chǎn)物微囊。這些方法的例子可以參見(jiàn)專利文獻(xiàn)例如US 4,652,441。
D)單乳化法取所要包封的藥物、聚合物和添加劑一起溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?。將該溶液在水或在乳化溶液例如聚乙烯醇中進(jìn)行乳化，并通過(guò)蒸發(fā)或提取除去有機(jī)溶劑。通過(guò)過(guò)濾或干燥回收所得到的微囊。這些方法的例子可以參見(jiàn)專利文獻(xiàn)例如US 5,445,832。
E)蒸發(fā)溶劑法取所要包封的藥物、聚合物和添加劑一起溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲小Ｕ舭l(fā)該溶液，并將所得到的殘留物微?；吝m當(dāng)?shù)拇笮　＿@些方法的例子可以參見(jiàn)專利文獻(xiàn)例如GB 2,209,937。
實(shí)施例實(shí)施例1通過(guò)復(fù)合凝聚法用明膠和羧甲基纖維素制備辛伐他汀的微囊溶液A制備明膠的1％水溶液，調(diào)節(jié)pH至等于或大于7。
溶液B制備羧甲基纖維素鈉的1％水溶液，調(diào)節(jié)pH至等于或大于7。
取100mL的溶液A和100mL的溶液B混合，并加熱至40℃。取1.2g的辛伐他汀粉末分散在該混合物中。當(dāng)所有粉末都已分散并觀測(cè)不到塊狀物時(shí)，加入乙酸調(diào)節(jié)pH至4.0。在40℃下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后冷卻該溶液至10℃，將該溫度再保持1小時(shí)。加入1mL 50％的戊二醛水溶液。
通過(guò)噴霧干燥法干燥所得到的混懸液，得到包含37％辛伐他汀的微囊粉末。
取該微囊粉末直接分散在包含88％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中二十碳五烯酸(EPA)/二十二碳六烯酸(DHA)的比例為1.2。
實(shí)施例2通過(guò)單凝聚法用明膠制備辛伐他汀的微囊制備明膠的1％水溶液。
取100mL的上述溶液，并將1g的辛伐他汀粉末分散于其中。當(dāng)所有辛伐他汀都已分散時(shí)，加入30mL硫酸鈉的飽和水溶液。將其攪拌下保持1小時(shí)，加入0.5mL 50％的戊二醛水溶液。
過(guò)濾收集所形成的微囊，用水洗滌并在真空干燥箱中干燥。這些微囊中辛伐他汀的含量是45％。
取所得到的微囊粉末直接分散在包含70％PUFA甲酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為0.8。
實(shí)施例3用聚乙二醇制備洛伐他汀的微囊用分子量35000的聚乙二醇(PEG-35000)制備10％的聚乙二醇水溶液。
通過(guò)強(qiáng)烈攪拌將6g的洛伐他汀分散在該溶液中。
當(dāng)?shù)玫讲缓瑝K狀物的細(xì)分散液時(shí)，通過(guò)噴霧干燥法干燥該溶液。
所得到的微囊粉末含有40％的洛伐他汀，將其直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為1。
實(shí)施例4用纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯制備辛伐他汀的微囊制備丙酮鄰苯二甲酸鈉的2％水溶液。取5g的辛伐他汀粉末懸浮于100mL的該溶液中。通過(guò)噴霧干燥法干燥所得到的混懸液。
取所得到的微囊粉末直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為0.5。
實(shí)施例5用聚(乳酸-羥乙酸)(PLGA)共聚物和維生素E制備辛伐他汀的微囊。單乳化法(水包油)溶液A制備特性粘度(I.V.)0.17和乳酸/羥乙酸比例1/1的10％的PLGA的二氯甲烷(DCM)溶液。
溶液B取5g的辛伐他汀和1g的乙酸維生素E溶解于100mL的溶液A中。
溶液C制備聚乙烯醇(PVA)的1％的水溶液。
將100mL的溶液B在強(qiáng)烈攪拌下緩慢加入到1000mL的溶液C中，直至獲得乳狀的乳劑。
在保持?jǐn)嚢柘?，用氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)上述乳劑2小時(shí)以除去大部分的DCM。
然后冷凍所得到的混懸液并凍干。
獲得粉末，用大量的水洗滌以除去過(guò)量的PVA，并減壓干燥。
取所得到的粉末直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為1.5。
實(shí)施例6用肉毒堿和聚乙二醇制備辛伐他汀的微囊制備分子量35000(PEG-35000)的聚乙二醇10％的水溶液。
通過(guò)強(qiáng)烈攪拌將5g的辛伐他汀和1g的肉毒堿分散在該溶液中。當(dāng)?shù)玫讲缓瑝K狀物的細(xì)分散液時(shí)，通過(guò)噴霧干燥法干燥該溶液。
取所得到的微囊粉末直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為1。
實(shí)施例7用肉毒堿、維生素E和PLGA制備辛伐他汀的微囊，三重乳化法(水包油包水)溶液A制備肉毒堿的10％水溶液。
溶液B制備特性粘度(I.V.)0.17和乳酸/羥乙酸比例1/1的PLGA10％的二氯甲烷(DCM)溶液。
溶液C取10g的辛伐他汀和1g的乙酸維生素E溶解于100mL的溶液B中。
用Ultra Turrax勻漿器通過(guò)強(qiáng)烈攪拌將20mL的溶液A在溶液C中進(jìn)行乳化。然后將所得到的乳劑在1000mL PVA的1％水溶液中進(jìn)行乳化。
在保持?jǐn)嚢柘?，用氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)上述乳劑2小時(shí)以除去大部分的DCM。
然后冷凍所得到的混懸液并凍干。
獲得微囊粉末，用大量的水洗滌以除去過(guò)量的PVA，并在真空干燥箱中減壓干燥。
所得到的微囊粉末含有25％的辛伐他汀，將其直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為1.2。
實(shí)施例8制備辛伐他汀和甲基丙烯酸共聚物的微囊取10g的辛伐他汀懸浮于100mL EudragitFS 30D的混懸液(甲基丙烯酸，甲基甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物30％的水混懸液)中，直至獲得良好的混懸液。向該混懸液中加入檸檬酸三乙酯(聚合物的增塑劑)至濃度高達(dá)5％。
通過(guò)噴霧干燥法干燥所得到的混懸液。
取所得到的微囊粉末直接分散在包含85％PUFA乙酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為1.2。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，其特征在于其包含混懸液和微囊，其中該混懸液包含具有高濃度的多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，該微囊包含至少一種聚合物和他汀類藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于所述PUFA屬于ω-3系列。
3.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于所述PUFA選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于所述PUFA的烷基酯選自乙酯、甲酯、丙酯、丁酯或其混合物。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于所述他汀類藥物選自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀或其混合物。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于包被他汀類藥物的微囊的聚合物選自聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚乙二醇或其混合物。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于包被他汀類藥物的微囊的聚合物選自明膠、羧甲基纖維素、海藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitL和S)、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitE)、三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRL和RS)、乳酸和羥乙酸的聚合物和共聚物或其混合物。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于其進(jìn)一步包含抗氧化劑，優(yōu)選乙酸維生素E。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于其進(jìn)一步包含肉毒堿。
10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于所述微囊占所述制劑總重量的1％到60％。
11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于摻入到所述微囊中的他汀類藥物的量占所述微囊總重量的1％重量到80％重量，優(yōu)選1％重量到40％重量。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于在含有高濃度的PUFA的烷基酯的油中，PUFA的烷基酯的純度超過(guò)60％。
13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于其進(jìn)一步包含聚合物的增塑劑型添加劑，優(yōu)選這些增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸丁酯或其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求3-13任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于所包含的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的比例是0.5到2。
15.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的制劑，其特征在于通過(guò)軟明膠膠囊將微囊混懸液包封以用于口服。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制劑，其特征在于所述軟明膠膠囊具有腸溶衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含混懸液和微囊的藥物組合物，其中混懸液包含具有高濃度的多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，微囊包含至少一種聚合物和他汀類藥物。
文檔編號(hào)A61K31/20GK101043873SQ200580035705
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2005年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月19日
發(fā)明者P·卡米納蒂, A·帕蘭特 申請(qǐng)人:Gp制藥股份公司, 迪菲安特制藥有限公司