一種治療男性陽(yáng)痿的藥物他達(dá)拉非組合物膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療男性陽(yáng)痿的藥物他達(dá)拉非組合物膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 他達(dá)拉非目前作為Cialis銷售。Cialis是EliLilly研制的，用于治療陽(yáng)萎。在 該性能方面，據(jù)報(bào)導(dǎo)，他達(dá)拉非通過(guò)抑制環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型（PDE5) 起作用。TOE5的抑制大概通過(guò)提高cGMP的量導(dǎo)致平滑肌松弛和增加血流而減輕陽(yáng)萎。
[0003] 同質(zhì)多晶現(xiàn)象，S卩，出現(xiàn)不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。單一分子， 如他達(dá)拉非，可能產(chǎn)生許多晶形，它們具有不同的晶體結(jié)構(gòu)和物理性能，如熔點(diǎn)、X射線衍射 圖、紅外吸收指紋和固態(tài)NMR光譜。一種晶形可能產(chǎn)生不同于另外晶形的熱活動(dòng)方式。熱 活動(dòng)方式可以通過(guò)例如毛細(xì)管熔點(diǎn)法、熱重分析（TGA)和差示掃描量熱法（DSC)的技術(shù)在 實(shí)驗(yàn)室內(nèi)測(cè)量，這些方法已經(jīng)用于區(qū)別多晶的形式。
[0004] 不同的晶形物理性能的差異源于在塊狀固體中相鄰的分子或配合物的取向和分 子間相互作用。相應(yīng)地，與其它相同化合物或配合物的晶形相比，多晶形物是共用相同分子 式而具有不同的有益物理性能的獨(dú)特固體。
[0005] 藥物化合物的一個(gè)最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特別是其在患者 胃液中的溶解度。例如，當(dāng)通過(guò)胃腸道的吸收緩慢時(shí)，往往希望對(duì)在患者的胃或腸內(nèi)條件不 穩(wěn)定的藥物緩慢溶解，從而不在有害的環(huán)境內(nèi)蓄積。相同藥物化合物的不同晶形或多晶形 物可能并且據(jù)報(bào)道稱具有不同的水溶解度。
[0006] 他達(dá)拉非被認(rèn)為是基本上不溶于水且僅微溶于某些有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇和丙 酮的固體。美國(guó)專利No. 6, 841，167報(bào)道他達(dá)拉非在25°C具有約2yg/ml水的水溶解度。
[0007] 他達(dá)拉非為難溶性藥物，生物利用度比較低，因此服用的無(wú)效劑量比較大，會(huì)產(chǎn)生 多種不良放應(yīng)，不合理用藥可造成視力損傷或喪失。針對(duì)他達(dá)拉非的藥物制劑在提高藥物 的生物利用度，降低不良反應(yīng)的發(fā)生的研究，對(duì)于他達(dá)拉非在臨床上廣泛應(yīng)用于治療男性 性功能障礙尤為重要。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)用不同的方法來(lái)克服他達(dá)拉非明顯不良的水溶解性。公開(kāi)的國(guó)際專利 申請(qǐng)W001/08686似乎公開(kāi)了與稀釋劑、滑潤(rùn)劑、親水性結(jié)合劑和崩解劑混合的以"游離藥 物"型含有他達(dá)拉非的藥物制劑。
[0009] 應(yīng)用來(lái)改善溶解性的另一技術(shù)包括使用他達(dá)拉非的"共沉淀物"制備制劑，其中 他達(dá)拉非和載體在非水性水易混合溶劑和（任選）水中的"緊密結(jié)合物"，是使用其中載體 是基本上不溶解的水性"共沉淀介質(zhì)"從"緊密結(jié)合物"中共同沉淀出來(lái)的。參見(jiàn)美國(guó)專利 No. 5, 985, 326〇
[0010] 本發(fā)明人從他達(dá)拉非固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種他達(dá)拉非晶體化合物，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的水溶性， 雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，該他達(dá)拉非新晶型化合物制備的膠囊較現(xiàn)有技術(shù)相比溶出度高，穩(wěn) 定性好，雜質(zhì)含量低，提高了臨床應(yīng)用的安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療男性陽(yáng)痿的藥物他達(dá)拉非組合物膠囊。
[0012] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明一種治療男性陽(yáng)痿的藥物他達(dá)拉非組合物膠囊，所述的組合物膠囊由他達(dá)拉 非、淀粉、磺基丁二酸二辛酯鈉、聚維酮K30、純化水、滑石粉制成；所述的他達(dá)拉非為晶體， 使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0013] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述的組合物膠囊由2重量份的他 達(dá)拉非、23. 0-23. 4重量份的淀粉、1. 4-1. 6重量份的磺基丁二酸二辛酯鈉、0. 3-0. 5重量份 的聚維酮K30、3-5重量份的純化水、0. 15-0. 25重量份的滑石粉制成。
[0014] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述的組合物膠囊由2重量份的他 達(dá)拉非、23. 2重量份的淀粉、1. 5重量份的磺基丁二酸二辛酯鈉、0. 4重量份的聚維酮K30、4 重量份的純化水、〇. 2重量份的滑石粉制成。
[0015] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為，所述的組合物膠囊的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將他達(dá)拉非粉碎80目； (2) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (3) 粘合劑的配制：將處方量的聚維酮K30溶解于純化水中，待用； (4) 混合制粒：將他達(dá)拉非、淀粉、磺基丁二酸二辛酯鈉加到濕法混合制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪 拌電機(jī)干混10分鐘；加入備好的粘合劑濕混切割，用20目篩制軟材； (5) 干燥：將制粒所得的濕顆粒加入到流化床干燥機(jī)中，設(shè)置溫度60-65°C，干燥3小 時(shí)，干燥后將物料20目整粒； (6) 混合：將整粒后顆粒和滑石粉投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、 混合時(shí)間5分鐘； (7) 膠囊填充：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行灌裝； (8) 包裝。
[0016] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為，本發(fā)明組合物中的他達(dá)拉非晶體的制備方法包括 以下步驟： (1)將二甲基甲酰胺與甲醇以1:1的體積比配制成混合溶液A; (2 )取他達(dá)拉非原料藥，加入步驟（1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的體 積與他達(dá)拉非的質(zhì)量的比為l〇ml:lg，加熱至45°C，攪拌使全部溶解后向所得溶液中加入 0.l%g/ml活性炭脫色、過(guò)濾，得到澄清溶液； (3) 將二氯甲烷和氯仿以3. 5:2的體積比配制成混合溶液B; (4) 室溫下，在功率為0. 5KW的超聲場(chǎng)下向步驟（2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量為混合溶液A的體積的7倍，加畢關(guān)閉超聲場(chǎng)，降溫至-3°C，靜置 3小時(shí)，析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的他達(dá)拉非化合物。
[0017]下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的他達(dá)拉非新晶 型，該他達(dá)拉非晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的水溶性，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，該他 達(dá)拉非新晶型化合物制備的膠囊較現(xiàn)有技術(shù)相比溶出度高，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，提高了 臨床應(yīng)用的安全性。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的他達(dá)拉非晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0020] 實(shí)施例1:他達(dá)拉非晶體的制備 (1)將二甲基甲酰胺與甲醇以1:1的體積比配制成混合溶液A; (2 )取他達(dá)拉非原料藥，加入步驟（1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的體 積與他達(dá)拉非的質(zhì)量的比為l〇ml:lg，加熱至45°C，攪拌使全部溶解后向所得溶液中加入 0.l%g/ml活性炭脫色、過(guò)濾，得到澄清溶液； (3) 將二氯甲烷和氯仿以3. 5:2的體積比配制成混合溶液B; (4) 室溫下，在功率為0. 5KW的超聲場(chǎng)下向步驟（2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B， 其中混合溶液B的加入量為混合溶液A的體積的7倍，加畢關(guān)閉超聲場(chǎng)，降溫至-3°C，靜置 3小時(shí)，析出晶體，經(jīng)干燥得到所述的他達(dá)拉非化合物。
[0021] 制備得到的他達(dá)拉非晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0022] 實(shí)施例2:他達(dá)拉非膠囊的制備 處方：以重量份計(jì)
制備方法： (1) 原輔料處理：將他達(dá)拉非粉碎80目； (2) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (3) 粘合劑的配制：將處方量的聚維酮K30溶解于純化水中，待用； (4) 混合制粒：將他達(dá)拉非、淀粉、磺基丁二酸二辛酯鈉加到濕法混合制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪 拌電機(jī)干混10分鐘；加入備好的粘合劑濕混切割，用20目篩制