一種改進(jìn)的他達(dá)拉非制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)原料藥的制備領(lǐng)域，更具體的說涉及一種磷酸二酯酶5抑制劑他達(dá)拉非的改進(jìn)制備方法。具體合成路線如下圖所示，以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛為起始反應(yīng)物，經(jīng)Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)、氯乙酰氯?；频弥虚g產(chǎn)物，中間產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進(jìn)行后繼反應(yīng)，通過“一鍋反應(yīng)法”制備中間體1-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(氯乙?；?-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯，再經(jīng)柱層析純化得到單一的順式異構(gòu)體，最終與甲胺鹽酸鹽在無機(jī)堿存在下反應(yīng)得到他達(dá)拉非。
【專利說明】一種改進(jìn)的他達(dá)拉非制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)原料藥的制備領(lǐng)域，更具體的說涉及一種磷酸二酯酶5抑制劑他達(dá)拉非的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]他達(dá)拉非(Tadalafil )是一種5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，由葛蘭素史克公司(GSK)最初研發(fā)，并隨后轉(zhuǎn)讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來(EliLillv)聯(lián)合開發(fā)， 2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)，作為治療男性勃起功能障礙(MED)的藥物在美國(guó)上市。
[0003]目前報(bào)道的制備他達(dá)拉非的的合成大都是以D-色氨酸甲酯與胡椒醛為原料進(jìn)行的，存在的差別主要在中間體順式-(IR，3R)-1-(1, 3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(氯乙酰基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4-B]吲哚_3_羧酸甲酯(式D)的制備方法上，由于該中間體的制備方法不同，因此他達(dá)拉非合成方法存在如下兩種情況:
方法1:
【權(quán)利要求】
1.一種改進(jìn)的他達(dá)拉非制備方法，其特征在于:以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽(式A) ^COOMo
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他達(dá)拉非的制備方法，其特征在于:制備中間體1_(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-(氯乙?；?-2，3,4, 9-四氫-1H-吡啶并[3，4-B]吲哚_3_羧酸甲酯(式C)采用“一鍋反應(yīng)法”，由Pictet-Spengler環(huán)化反應(yīng)制備的中間產(chǎn)物不經(jīng)分離純化，直接滴加氯乙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的“一鍋反應(yīng)法”其特征在于:采用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的“一鍋反應(yīng)法”其特征在于:反應(yīng)過程中以三乙胺、吡唆、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等單一有機(jī)堿或兩種以上混合物為催化劑，優(yōu)選三乙胺與DMAP的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的催化劑三乙胺與DMAP的加入方法，其特征在于:三乙胺、 DMAP與起始原料D-色氨酸甲酯鹽酸鹽的摩爾比分別為2:1與0.01:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述的他達(dá)拉非的制備方法，其特征在于:由順式_ (IR, 3R)-1-(1, 3-苯并二氧戍環(huán)-5-基)-2-(氯乙?；?-2，3, 4，9-四氫-1H-批P定并 [3，4-B]吲哚-3-羧酸甲酯(式D)與甲胺鹽酸鹽在無機(jī)堿機(jī)堿存在下的反應(yīng)是在甲醇、乙醇、四氫呋喃等有機(jī)溶劑中進(jìn)型的，優(yōu)選四氫呋喃。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的所述的合成方法，其特征在于:所選用的無機(jī)堿，為碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉等試劑，優(yōu)選碳酸氫鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的所述的合成方法，其特征在于:所加入的無機(jī)堿與甲酸銨鹽酸鹽相比應(yīng)過量，碳酸氫鈉與甲酸銨鹽酸鹽的摩爾比優(yōu)選(1.5^2.0):1。
【文檔編號(hào)】C07D471/14GK103554108SQ201310518973
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月29日
【發(fā)明者】陳國(guó)祥, 王鵬飛, 吳錫鳳, 楊欣怡, 邵鳳 申請(qǐng)人:安徽萬邦醫(yī)藥科技有限公司