一種含有依折麥布和阿托伐他汀鈣的組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有依折麥布和阿托伐他汀鈣的片劑組合物及其制備方法。該方法能有效改善藥物組合物中阿托伐他汀鈣穩(wěn)定性，增加藥物在體內(nèi)生物利用度。且該方法的優(yōu)勢(shì)在于工藝操作簡(jiǎn)單易行，對(duì)制劑設(shè)備要求低，降低了生產(chǎn)成本。該固體口服制劑用于治療或預(yù)防心腦血管疾病。
【專利說(shuō)明】一種含有依折麥布和阿托伐他汀鈣的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療血脂異常的片劑，特別是其處方組成和制備工藝，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]冠心病(coronary heart disease, CHD)是發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家人群致殘和致死的重要原因，也是造成后期心力衰竭的主要病因。血脂異常已經(jīng)確認(rèn)為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，是冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一，其中低密度脂蛋白膽固醇(low densitylipoprotein cholesterol, LDL-C)是CHD最主要的致病因子，其血衆(zhòng)濃度升高與冠心病危險(xiǎn)呈正相關(guān)。對(duì)CHD及其等危癥(糖尿病)的高危人群，其最適降脂目標(biāo)應(yīng)為L(zhǎng)DL-C ≤2.6mmol*L 一 I，對(duì)于極高危人群(如CHD并發(fā)糖尿病、急性冠脈綜合征)應(yīng)為L(zhǎng)DL-C ≤2.08 mmol*L 一 I。目前大量應(yīng)用他汀類藥物初級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防研究表明，降低LDL-C水平能夠明顯降低CHD患者病死率，改善預(yù)后。但在臨床實(shí)踐中，對(duì)這類人群的調(diào)脂治療多基于單一的他汀類藥物，降脂效果遠(yuǎn)未達(dá)到上述目標(biāo)水平。盡管他汀類藥物對(duì)CHD高危、極高危患者長(zhǎng)期治療總體安全，但仍具有不良反應(yīng)或潛在風(fēng)險(xiǎn)，特別是劑量倍增甚至3倍時(shí)。已有研究顯示他汀類藥物對(duì)肝酶影響及肌肉毒性隨劑量遞增。同時(shí)現(xiàn)有資料清楚顯示，高危及極高?；颊邞?yīng)用他汀類藥物，在降低肝臟內(nèi)源性膽固醇合成時(shí)，患者腸道內(nèi)外源性膽固醇吸收會(huì)代償性增加。
[0003]對(duì)于他汀類降脂藥耐受和高?；颊?，單用他汀類藥物不足以使血脂水平尤其是LDL-C降到目標(biāo)值，聯(lián)合用藥降脂成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注焦點(diǎn)。目前有一些新的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，他汀類調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用膽固醇吸收抑制藥依折麥布進(jìn)行降脂治療，可明顯降低LDL-C水平，表明在他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用膽固醇吸收抑制藥，可獲得比他汀類藥物單藥治療更優(yōu)越的降脂療效。他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用則可分別從膽固醇的內(nèi)、外源性途徑對(duì)血脂水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，以達(dá)到最佳調(diào)脂效果。依折麥布不通過(guò)CYP450酶系代謝，故對(duì)他汀類藥物的藥動(dòng)學(xué)無(wú)顯著影響。
[0004]依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制藥，其作用機(jī)制與其他類別調(diào)脂藥物不相同，主要阻斷膽固醇外源性吸收途徑。依折麥布阻斷膽固醇外源攝入途徑聯(lián)合他汀類降脂藥抑制膽固醇內(nèi)源合成途徑，對(duì)血脂水平的調(diào)節(jié)可以達(dá)到互補(bǔ)效果，獲得更好的降脂療效，幫助更多的聞危或極聞?；颊哐_(dá)標(biāo)。對(duì)于聞危、極聞危患者，單純調(diào)聞他汀類降脂藥劑量使血脂達(dá)到目標(biāo)值會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。
[0005]阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布療效優(yōu)于單獨(dú)使用阿托伐他汀，使LDL-C血漿水平降低顯著，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與使用雙倍劑量阿托伐他汀比較，降低LDL-C療效的差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與單獨(dú)使用阿托伐他汀相比，可使LDL-C獲得額外降低效益，可以使更多的CHD高危或者極高?；颊哐_(dá)標(biāo)。他汀類藥物容易引起肝功能變化、肌病及GI等。
[0006]分別從對(duì)肝臟轉(zhuǎn)氨酶的影響，對(duì)肌肉的損害以及胃腸道不良反應(yīng)三個(gè)方面考察聯(lián)合用藥及單獨(dú)用藥的安全性。結(jié)果顯示，不同干預(yù)時(shí)間、不同基礎(chǔ)疾病的患者，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布聯(lián)合治療之后，不良反應(yīng)發(fā)生率跟單獨(dú)使用阿托伐他汀相比，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布，與單用阿托伐他汀相比，能夠更好地使LDL-C達(dá)標(biāo)，而且安全性與單用阿托伐他汀相比沒(méi)有差異。
[0007]但從成藥角度來(lái)看，本發(fā)明的活性成分易受環(huán)境影響，穩(wěn)定性差，依折麥布幾乎不溶于水。阿托伐他汀鈣易被氧化及水解。且兩個(gè)主成分混合后，阿托伐他汀鈣有關(guān)物質(zhì)隨時(shí)間變化增加明顯，給制劑成型增加了一定的困難。
[0008]有關(guān)此類制劑的文獻(xiàn)有:
歐洲專利WO 2013/166114 Al保護(hù)了一種含有依折麥布和阿托伐他汀的片劑，為雙層片制劑。
[0009]中國(guó)專利CN103340852 A公開(kāi)了一種含有依折麥布和阿托伐他汀的藥物組合物，其特征在于，兩種活性成分以分開(kāi)生物實(shí)體存在于一個(gè)單個(gè)固體劑型中。利用雙層片的制備方法，提高活性成分穩(wěn)定性。
[0010]為保證質(zhì)量穩(wěn)定，目前已有的專利中，廠家多利用雙層片制法對(duì)其進(jìn)行制備，但工藝復(fù)雜，要求有專用生產(chǎn)設(shè)備，對(duì)員工技術(shù)要求高，生產(chǎn)成本偏高。所以一種能利用常用制劑設(shè)備，工藝簡(jiǎn)單，不增加生產(chǎn)成本的處方組成及制劑方法尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0011]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過(guò)大量試驗(yàn)對(duì)輔料篩選和工藝優(yōu)化，提供了一種含有依折麥布和阿托伐他汀鈣以及穩(wěn)定劑的藥物組合物及制備方法，該制劑的質(zhì)量穩(wěn)定，溶出迅速，片子硬度適中，制備工藝簡(jiǎn)單，不增加生產(chǎn)成本。
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療、預(yù)防與心腦血管相關(guān)的疾病及適應(yīng)癥的，含有活性成分依折麥布和阿托伐他汀鈣并包含穩(wěn)定劑的藥物組合物，其特征在于將阿托伐他汀鈣與穩(wěn)定劑微粉化，該藥物制劑由兩種顆粒組合而成，即:
I)由活性成分依折麥布與填充劑、表面活性劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑中的一種或多種，濕法制粒制備而成的含藥顆粒；
II)由活性成分阿托伐他汀鈣與醫(yī)學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑微粉化，再配合填充劑、粘合劑、崩解劑中的一種或多種，干法制粒制備而成的含藥顆粒。
[0012]其中所述的穩(wěn)定劑為pH調(diào)節(jié)劑、有機(jī)堿、表面活性劑中的一種或多種，優(yōu)選為有機(jī)堿。其中所述的有機(jī)堿為葡甲胺、氨基葡萄糖、精氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸、組氨酸中的一種或多種。優(yōu)選為葡甲胺。為增加阿托伐他汀鈣穩(wěn)定性，阿托伐他汀鈣與葡甲胺的比例為3:1~7:1，優(yōu)選4:1~6:1。阿托伐他汀鈣與葡甲胺微粉化的粒徑為5~100 μ m,優(yōu)選10-80 μ m。
[0013]其中表面活性劑包括硬脂酸、脂肪酸山梨坦、季銨化物、月桂醇硫酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選為月桂醇硫酸鈉。
[0014]其中填充劑為甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為無(wú)水乳糖，減少水分對(duì)活性成分穩(wěn)定性的影響。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物處方，含有依折麥布4-10重量份、阿托伐他汀鈣與葡甲胺混合粉4-100重量份、無(wú)水乳糖40-55重量份、月桂醇硫酸鈉1-10重量份及其他適宜輔料的片劑，該組合物制成的片劑穩(wěn)定性好，溶出度高，所用輔料對(duì)人體不存在潛在的危害。在所述的藥物組合物中，加表面活性劑以保證依折麥布的溶出，優(yōu)選為月桂醇硫酸鈉。
[0015]本發(fā)明提供一種上述藥物組合物的制備方法:
(I)將阿托伐他汀鈣、葡甲胺以4:1-6:1的比例微粉化，控制粒徑在5-100 μ m ;將依折麥布過(guò)80-100目篩，備用；將其他適宜輔料分別過(guò)60目篩，備用。
[0016](2)將處方量的粘合劑加水制成8-15%質(zhì)量比的粘合劑溶液，再將處方量的依折麥布和處方量的月桂醇硫酸鈉及適宜填充劑、崩解劑混合，轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘，混合5+3分鐘。再加粘合劑適量，濕法制粒，50°C干燥至水分< 2.0%，24目篩整粒，得到顆粒I。
(3)將處方量的阿托伐他汀鈣葡甲胺混合粉和處方量的無(wú)水乳糖及適宜粘合劑、崩解劑混合，24目篩干法制粒，得到顆粒II。
(4)將1、II兩種顆粒和適宜的粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，混合，壓片，控制片子硬度在40-60N，包衣，即得。
該方法能降低阿托伐他汀鈣對(duì)外界環(huán)境敏感度，有效改善藥物組合物中阿托伐他汀鈣穩(wěn)定性，增加藥物在體內(nèi)生物利用度。且該方法的優(yōu)勢(shì)在于工藝操作簡(jiǎn)單易行，不需要專有制劑設(shè)備，不增加生產(chǎn)成本。
[0017]本發(fā)明所制備的固體口服制劑，具備良好的穩(wěn)定性，該制劑在溫度40±2°C、相對(duì)濕度75 ±5%條件下分別放置6個(gè)月，阿托伐他汀鈣的含量減小不超過(guò)2.0%，穩(wěn)定性符合要求。 【具體實(shí)施方式】
[0018]下面的結(jié)合具體的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行更具體的解釋，但并不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0019]實(shí)施例1
片劑處方:_
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療、預(yù)防與心腦血管相關(guān)的疾病及適應(yīng)癥的，含有活性成分依折麥布和阿托伐他汀鈣并包含穩(wěn)定劑的藥物組合物，其特征在于將阿托伐他汀鈣與穩(wěn)定劑微粉化，該藥物制劑由兩種顆粒組合而成，即: I )由活性成分依折麥布與填充劑、表面活性劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑中的一種或多種，濕法制粒制備而成的含藥顆粒； II)由活性成分阿托伐他汀鈣與醫(yī)學(xué)上可接受的穩(wěn)定劑微粉化，再配合填充劑、粘合劑、崩解劑中的一種或多種，干法制粒制備而成的含藥顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為pH調(diào)節(jié)劑、有機(jī)堿、表面活性劑中的一種或多種，優(yōu)選為有機(jī)堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其特征在于所述的有機(jī)堿為葡甲胺、氨基葡萄糖、精氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸、組氨酸中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的片劑，其特征在于所述的有機(jī)堿為葡甲胺、氨基葡萄糖、精氨酸中的一種或多種，優(yōu)選為葡甲胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、4所述的顆粒II，其特征在于阿托伐他汀鈣與葡甲胺的比例為3:1~7:1，優(yōu)選4:1~6:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒II，其特征在于阿托伐他汀鈣與葡甲胺微粉化的粒徑為5~100 μ m，優(yōu)選 10~80μπι。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒I，其特征在于表面活性劑包括硬脂酸、脂肪酸山梨坦、季銨化物、月桂醇硫酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選為月桂醇硫酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的顆粒II，其特征在于填充劑為甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為無(wú)水乳糖。
9.一種權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于，制備方法包括如下步驟: (1)將阿托伐他汀鈣、葡甲胺以4:1-6:1的比例微粉化；將依折麥布過(guò)80-100目篩，備用；將其他適宜輔料分別過(guò)60目篩，備用； (2)將處方量的粘合劑加水制成8-15%質(zhì)量比的粘合劑溶液，再將處方量的依折麥布和處方量的月桂醇硫酸鈉及適宜填充劑、崩解劑混合，轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分鐘，混合5+3分鐘；再加粘合劑適量，濕法制粒，50°C干燥至水分< 2.0%，24目篩整粒，得到顆粒I ; (3)將處方量的阿托伐他汀鈣葡甲胺混合粉和處方量的無(wú)水乳糖及適宜粘合劑、崩解劑混合，24目篩干法制粒，得到顆粒II ； (4)將1、II兩種顆粒和適宜的粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，混合，壓片，控制片子硬度在40-60N，包衣，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的包衣為采用歐巴代II和純水組成的包衣液進(jìn)行包衣。
【文檔編號(hào)】A61P3/06GK104013617SQ201410198270
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年5月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月13日
【發(fā)明者】姚麗華, 郭夏 申請(qǐng)人:萬(wàn)特制藥(海南)有限公司