專利名稱：外亞甲基降青霉烷類化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的外亞甲基降青霉烷(Exomethylenepenam)化合物是合成例如β-內(nèi)酰胺酶抑制劑時(shí)重要的中間體(Bawldwin等，《化學(xué)會志，化學(xué)通訊》J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1987，81；S.Torii等，《抗生素化學(xué)快報(bào)》Antibit.Chem Lett.，1993，3，2253)。
背景技術(shù)：
以前，作為本發(fā)明的通式(2)表示的外亞甲基降青霉烷化合物的制造方法，已知如圖(A)所示通過由青霉素衍生得到的降青霉烷-2-羧酸的脫碳酸プ-メラ-型轉(zhuǎn)移反應(yīng)合成的方法(Bawldwin等，J.Chem.SOC.，Chem.Commun.，1989，81)，采用這種方法反應(yīng)過程長達(dá)8個步驟，總收率為6％以下，是一種很不實(shí)用的方法。圖(A)

(R＝PhOCH2CONH，R”＝CH2C6H4NO2-p)另外，已知還有圖(B)所示的通過由青霉素得到的丙二烯基β-內(nèi)酰胺化合物的水解然后分子內(nèi)環(huán)化合成的方法(S.Torii等，《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.，1991，32，7445)或通過丙二烯基β-內(nèi)酰胺化合物的還原環(huán)化反應(yīng)合成的方法(S.Torii等，《合成通信》Synlett，1992，878；S.Torii等，《化學(xué)速報(bào)》ChemistryExpress，1992，7，855；《化學(xué)會志，化學(xué)通訊》J.Chem.Soc.，Chem.commun.，1992，1793)，由于在任何一種情況下都要經(jīng)由作為中間體的不穩(wěn)定的丙二烯化合物，在工業(yè)規(guī)模的反應(yīng)中存在反應(yīng)操作繁雜等多種問題。圖(B)

(R1～R3與上述相同，R4表示可以帶有取代基的芳基。)另外，還記載有如圖(C)所示通過由青霉素衍生得到的鹵代β-內(nèi)酰胺化合物的還原閉環(huán)合成的方法(《化學(xué)快報(bào)》Chemistry Letters，1995，709，特開平8-245629號)。但是，在該反應(yīng)中由于經(jīng)由了鹵代β-內(nèi)酰胺化合物，與其它方法相比反應(yīng)工序多，因而期待著出現(xiàn)一種更實(shí)用的反應(yīng)。
圖(C)

(R1～R4與上述相同。)本發(fā)明的目的在于提供一種以通式(1)表示的頭孢烯化合物為起始原料，通過開發(fā)新型金屬還原系反應(yīng)，制造通式(2)表示的外亞甲基降青霉烷化合物的方法，該方法操作簡便，而且收率高、純度高。
發(fā)明的公開本發(fā)明涉及外亞甲基降青霉烷化合物的制造方法，其特征在于用至少等摩爾量的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬以及0.0001～30倍摩爾量的具有比上述金屬高的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位的金屬化合物還原通式(1)表示的頭孢烯(cephem)化合物，得到通式(2)表示的外亞甲基降青霉烷化合物。

〔式中R1表示氫原子、氨基或被保護(hù)的氨基。R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷氧基、低級?；?、低級烷基、羥基、被保護(hù)的羥基、或者具有羥基或被保護(hù)的羥基作為取代基的低級烷基。R3表示氫原子或羧酸保護(hù)基。X表示鹵素原子、可以具有取代基的低級烷基磺酰氧基、可以具有取代基的芳基磺酰氧基或鹵代磺酰氧基?！?

〔式中R1、R2及R3與上述相同?！掣唧w來說，本說明書中表示的各基團(tuán)分別如下所述。R1所表示的被保護(hù)的氨基，例如《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protective Groupsin Organic Synthesis(Theodora W.Greene著，1981年，以下簡稱為“文獻(xiàn)”)的第7章(第218～287頁)中所記載的各種基團(tuán)，此外還例如苯氧基乙酰胺、對甲基苯氧基乙酰胺、對甲氧基苯氧基乙酰胺、對氯苯氧基乙酰胺、對溴苯氧基乙酰胺、苯基乙酰胺、對甲苯基乙酰胺、對甲氧基苯基乙酰胺、對氯苯基乙酰胺、對溴苯基乙酰胺、苯基單氯乙酰胺、苯基二氯乙酰胺、苯基羥基乙酰胺、噻吩基乙酰胺、苯基乙酰氧基乙酰胺、α-氧代苯基乙酰胺、苯甲酰胺、對甲基苯甲酰胺、對甲氧基苯甲酰胺、對氯苯甲酰胺、對溴苯甲酰胺、苯基氨基乙酰胺或氨基被保護(hù)的苯基氨基乙酰胺、對羥基苯基氨基乙酰胺或氨基和羥基中一個或兩個均被保護(hù)的對羥基苯基氨基乙酰胺等酰胺類，鄰苯二甲酰亞氨基、硝基鄰苯二甲酰亞氨基等亞胺類。苯基氨基乙酰胺以及對羥基苯基氨基乙酰胺中氨基的保護(hù)基，例如上述文獻(xiàn)第7章(第218～287頁)記載的各種基團(tuán)。另外，對羥基苯基氨基乙酰胺中羥基的保護(hù)基，例如上述文獻(xiàn)第2章(第10～72頁)記載的各種基團(tuán)。
R2所表示的低級烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直鏈或支鏈C1～C4的烷氧基。
R2所表示的低級?；?，例如甲酰基、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；戎辨溁蛑ф湹腃1～C4?；?br> R2所表示的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈或支鏈的C1-C4烷基。R2所表示的具有羥基或被保護(hù)的羥基作為取代基的低級烷基中被保護(hù)的羥基以及R2所表示的被保護(hù)羥基的保護(hù)基，例如上述文獻(xiàn)第2章(第10～72頁)記載的基團(tuán)。R2所表示的上述取代低級烷基，可以由選自羥基或上述被保護(hù)的羥基中相同或不同取代基在相同或不同碳原子上取代1個以上。
R3所表示的羧酸的保護(hù)基，除上述文獻(xiàn)的第5章(第152～192頁)記載的各種基團(tuán)之外，還例如烯丙基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、對硝基苯甲基、二苯基甲基、三氯甲基、叔丁基等。
R2以及X所表示的鹵素原子，例如氟、氯、溴、碘。X所表示的可以具有取代基的低級烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等；另外可以具有取代基的芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等；鹵代磺酰氧基，例如氟代磺酰氧基等。
作為本發(fā)明原料的通式(1)所表示的頭孢烯化合物，例如可以按照下述的方法制造。
也就是說，如特開昭49-116095號所述，通過以3-羥基頭孢烯化合物(3)為原料，在二甲基甲酰胺中使之與反應(yīng)性氯代化合物(三氯化磷、氧氯化磷等)進(jìn)行反應(yīng)的方法可以制得。

〔式中R1、R2、R3與上述相同?！呈怪辽俚饶柫康臉?biāo)準(zhǔn)氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬以及0.0001～10倍摩爾量的具有比上述金屬高的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位的金屬化合物與這樣得到的通式(1)表示的頭孢烯化合物發(fā)生作用，從而可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?2)表示的外亞甲基降青霉烷化合物。這里，V/SCE表示以標(biāo)準(zhǔn)甘汞(カラメル)電極為基準(zhǔn)的氧化還原電位。
具體的說，該反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行?？梢允褂玫娜軇?，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低級羧酸的低級烷基酯類，丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、二乙基酮等酮類，二乙基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、甲基纖溶劑、二甲氧基乙烷等醚類，乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、戊腈等腈類，苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、苯甲醚等取代或未取代的芳香烴類，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、1，3-二氯丙烷、四氯化碳等鹵代烴，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪烴類，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等環(huán)烷烴類，二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺類，N-甲基吡咯烷酮等環(huán)狀酰胺類，二甲基亞砜等。這些溶劑可以1種單獨(dú)使用，也可以2種以上混合使用。另外，必要時(shí)這些有機(jī)溶劑中也可以含有水。這些溶劑最好是每1kg通式(1)的化合物使用10～200升，優(yōu)選使用20～100升。上述反應(yīng)的反應(yīng)溫度通常為-78～60℃左右，優(yōu)選-40～30℃左右。本發(fā)明的反應(yīng)在室溫附近的反應(yīng)溫度也可以很好地進(jìn)行。另外，必要時(shí)也可以在密封的容器中進(jìn)行，或在惰性氣體例如氮?dú)庵羞M(jìn)行。
標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬，例如鎂、鋁、鋅、鐵、鎳、錫、鉛等，優(yōu)選使用鎂、鋁、鋅、錫。對這些金屬的形狀沒有特別的限定，可以從粉狀、板狀、箔狀、塊狀、針狀等寬范圍中適當(dāng)選擇，更優(yōu)選使用粉狀或箔狀金屬。粉狀金屬的粒徑可以在寬范圍中適當(dāng)選擇，優(yōu)選使用100～300目的金屬粒子。這些金屬的用量相對于通式(1)的化合物通常為1～50倍摩爾量，優(yōu)選1～10倍摩爾量。
具有比上述金屬高的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位的金屬化合物，例如鉛化合物(例如氟化鉛、氯化鉛、溴化鉛、碘化鉛等鹵化鉛，硝酸鉛、硫酸鉛、高氯酸鉛、硼酸鉛碳酸鉛、磷酸鉛等鉛無機(jī)鹽，醋酸鉛、草酸鉛、硬脂酸鉛等脂肪酸鉛、氧化鉛、氫氧化鉛等)、銅化合物(例如氟化銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅等鹵化銅，硝酸銅、硫酸銅、高氯酸銅、硼酸銅、碳酸銅、磷酸銅等銅無機(jī)鹽，醋酸銅、草酸銅等)、鈦化合物(例如氟化鈦、氯化鈦、溴化鈦、碘化鈦等鹵化鈦，硝酸鈦、硫酸鈦等鈦無機(jī)鹽)、鉍化合物(例如氟化鉍、氯化鉍、溴化鉍、碘化鉍等鹵化鉍，硝酸鉍、硫酸鉍等鉍無機(jī)鹽，氧化鉍等)、銻化合物(例如氟化銻、氯化銻、溴化銻、碘化銻等鹵化銻，硫酸銻等銻無機(jī)鹽，氧化銻等)、鎳化合物(氟化鎳、氯化鎳、溴化鎳、碘化鎳等鹵化鎳，硝酸鎳、硫酸鎳、高氯酸鎳、硼酸鎳、碳酸鎳、磷酸鎳等鎳無機(jī)鹽，醋酸鎳等脂肪酸鎳)。這些金屬化合物可以使用1種，也可以2種以上混合使用。這些金屬化合物相對于通式(1)的化合物通常使用0.0001～30倍摩爾量，優(yōu)選使用0.001～10倍摩爾量。
標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬與具有比上述金屬高的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位的金屬化合物組合的具體例子有Al/Pb化合物、Al/Bi化合物、Zn/Pb化合物、Zn/Bi化合物、Mg/Bi化合物、Mg/Cu化合物、Sn/Ti化合物、Sn/Bi化合物、Sn/Sb化合物等的組合，更優(yōu)選Al/Pb化合物、Al/Bi化合物、Zn/Bi化合物的組合。
另外，為了使反應(yīng)順利進(jìn)行，可以在反應(yīng)系中加入酸。酸例如鹽酸、硫酸等無機(jī)酸，氯化鋁等路易斯酸。
得到的通式(2)所表示的外亞甲基降青霉烷衍生物可以按照通常的精制操作進(jìn)行分離。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)的說明本發(fā)明。另外，Ph表示C6H5。實(shí)施例1用10ml茄形燒瓶稱取化合物(1a)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CH2C6H4OCH3-p，X＝Cl)100mg、氯化鉍14mg、氯化鋁28mg以及鋁粉末57mg，加入N-甲基-2-吡咯烷酮2ml，在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液注入1N鹽酸中，用乙酸乙酯提取，用水洗滌2次，用飽和食鹽水洗滌1次，然后在無水硫酸鈉上進(jìn)行干燥。將得到的提取液在減壓條件下蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析精制分離得到化合物2a(89mg，95％)。1H NMR(CDCl3)δ3.61(s，2H)，3.80(s，3H)，5.11(s，2H)，5.18(dd，J＝1.5，1.7Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.5，2.2Hz，1H)，5.35(dd，J＝1.7，2.2Hz，1H)，5.57(d，J＝4.0Hz，1H)，5.75(dd，J＝4.0，9.3Hz，1H)，6.07(d，J＝9.3Hz，1H)，6.85～7.40(m，9H).實(shí)施例2起始原料使用化合物(1b)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CHPh2，X＝Cl)以及氯化鉍12mg、氯化鋁21mg和鋁粉末49mg，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，結(jié)果得到化合物2b(84mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ3.61(s，2H)，5.25(m，2H)，5.35(m，1H)，5.59(d，J＝4.0Hz，1H)，5.75(dd，J＝4.0，8.9Hz，1H)，6.12(d，J＝8.9Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.22～7.40(m，15H)實(shí)施例3起始原料使用化合物(1c)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CH3，X＝Cl)以及氯化鉍16mg、氯化鋁36mg和鋁粉末74mg，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，結(jié)果得到化合物2c(81mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ3.63(ABq，J＝2.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，5.19(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，5.28(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，5.40(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，5.60(d，J＝4.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，6.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27～7.37(m，5H)實(shí)施例4起始原料使用化合物(1d)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CH2C6H4OCH3-p，X＝OSO2CF3)以及氯化鉍59mg、氯化鋁25mg和鋁粉末46mg，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，結(jié)果得到化合物2a(71mg，95％)。得到的2a的1H NMR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例1的完全一致。實(shí)施例5原料使用化合物(1e)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CHPh2，X＝OSO2CF3)以及氯化鉍54mg、氯化鋁23mg和鋁粉末43mg，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，結(jié)果得到化合物2b(69mg，90％)。得到的2b的1H NMR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例2的完全一致。實(shí)施例6原料使用化合物(1f)(R1＝PhCH2CONH，R2＝H，R3＝CH2C6H4OCH3-p，X＝OSO2C6H4-CH3-p)以及氯化鉍62mg、氯化鋁26mg和鋁粉末44mg，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，結(jié)果得到化合物2a(54mg，75％)。得到的2a的1H NMR光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例1的完全一致。實(shí)施例7～9以下只變換金屬化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，結(jié)果如表1所示。表1


實(shí)施例10～12以下只變換溶劑進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，結(jié)果如表2所示。表2


DMI二甲基咪唑烷酮應(yīng)用例以本發(fā)明所得到的外亞甲基降青霉烷(2b)為起始原料，合成具有抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的降青霉烯(Penem)化合物的方法已記載于《生物有機(jī)與藥物化學(xué)快報(bào)》Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，3，2253(1993)。概要的說，該合成方法是如下所述將外亞甲基降青霉烷化合物(A)臭氧分解得到酮式(B)。在三氟甲磺酸酐與堿存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到烯醇三氟甲磺酸酯(C)，之后與各種硫醇(RSH)進(jìn)行反應(yīng)得到降青霉烯化合物(D)。除去該物質(zhì)保護(hù)基、進(jìn)行精制，得到具有抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的降青霉烯(E)化合物。


工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明，可以以通式(1)表示的頭孢烯化合物為起始原料，制造例如作為合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑時(shí)重要中間體的通式(2)表示的外亞甲基降青霉烷化合物的方法，該方法操作簡便，而且收率高、純度高。
權(quán)利要求
1.外亞甲基降青霉烷化合物的制造方法，其特征在于用至少等摩爾量的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬以及0.0001～30倍摩爾量的具有比上述金屬高的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位的金屬化合物還原通式(1)表示的頭孢烯化合物，得到通式(2)表示的外亞甲基降青霉烷化合物，
式中R1表示氫原子、氨基或被保護(hù)的氨基，R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷氧基、低級?；?、低級烷基、羥基、被保護(hù)的羥基、或者具有羥基或被保護(hù)羥基作為取代基的低級烷基，R3表示氫原子或羧酸保護(hù)基，X表示鹵素原子、可以具有取代基的低級烷基磺酰氧基、可以具有取代基的芳基磺酰氧基或鹵代磺酰氧基；
式中R1、R2及R3與上述相同。
2.如權(quán)利要求1所述的制造方法，上述金屬為鎂、鋁、鋅、鐵、鎳、錫或鉛。
3.如權(quán)利要求1所述的制造方法，上述金屬化合物為鉛化合物、銅化合物、鈦化合物、鉍化合物、銻化合物或鎳化合物。
4.如權(quán)利要求1所述的制造方法，上述金屬與金屬化合物的組合為Al/Pb化合物、Al/Bi化合物、Zn/Pb化合物、Zn/Bi化合物、Mg/Bi化合物、Mg/Cu化合物、Sn/Ti化合物、Sn/Bi化合物、Sn/Sb化合物的組合。
全文摘要
外亞甲基降青霉烷化合物的制備方法,其特征在于用至少等摩爾量的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位為－0.3(V/SCE)以下的金屬以及0.0001—30倍摩爾量的具有比上述金屬高的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位的金屬化合物還原通式(1)表示的頭孢烯化合物,得到通式(2)表示的外亞甲基降青霉烷化合物。式(1)中R
文檔編號C07D499/00GK1246863SQ98802433
公開日2000年3月8日 申請日期1998年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月5日
發(fā)明者鳥居滋, 田中秀雄, 龜山豐, 德丸祥久 申請人:大?；瘜W(xué)株式會社