反-1,2-環(huán)己二胺衍生物催化不對稱Knoevenagel反應(yīng)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機中間體的合成領(lǐng)域，具體涉及一種反-1，2-環(huán)己二胺衍生物催化 不對稱Knoevenage 1反應(yīng)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Knoevenagel反應(yīng)是羰基化合物與活潑亞甲基化合物的脫水縮合反應(yīng)，作為 碳碳雙鍵形成的一種主要方法，在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、生物科學等諸多領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，例 如：在香豆素衍生物、化妝品、香水、藥物中間體等合成過程中具有廣泛應(yīng)用。近年來，對 Knoevenagel反應(yīng)的研究主要傾向于提高催化劑催化性能，降低反應(yīng)體系污染等方面。但 是利用不對稱Knoevenagel反應(yīng)合成具有手性的產(chǎn)物還是困難重重，關(guān)于這類不對稱 Knoevenagel反應(yīng)目前有以下兩種方法。
[0003] 第一種方法：2011年，BenjaminList課題組報道了以喹啉衍生的手性胺作為催化 劑催化不對稱Knoevenagel 反應(yīng)[1] ([l]Anna L，Anna M，et al. The catalytic asymmetric Knoevenagel condensation [J] ? Angew. Chem. Int. Ed. 2011，50:1707 ~1710.)，合成路線如 下：
[0004]
[0005]此方法，目標產(chǎn)物的對映選擇性（ee值）達到90 %，主產(chǎn)物與異構(gòu)體比例最高達到 98:2。但是，此方法丙二酸酯大量過量，n(龍葵醛）：n(丙二酸酯）=1:50,而且此方法還 需要加入大量輔助催化劑。
[0006] 第二種方法：2013年，陸鴻飛等人以氨基酸衍生物催化不對稱 Knoevenagel 反應(yīng)[2] ([2]ffen-Jun L，Hong-Fei L，et al. Synthesis of a new urea derivative:a dual-functional organocatalyst for Knoevenagel condensation in water[J]? TetrahedronLett. 2013,54 :5370 ~5373.)，合成路線如下：
[0007] 此方法，活潑亞甲基化合物用量只需要1. 5當量，無需其他輔助催化劑的引入。但 是此方法催化效果不足，目標產(chǎn)物ee值為57%，而且底物普適性不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明目的：為克服上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種以反-1，2-環(huán)己二胺衍生物 為催化劑催化不對稱Knoevenagel反應(yīng)的方法，該方法操作簡單，對龍葵醛衍生物催化劑 活性高且催化普適性強，所得目標產(chǎn)物對映選擇性好、收率高。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0010] 反-1，2-環(huán)己二胺衍生物催化不對稱Knoevenagel反應(yīng)的方法，以龍葵醛衍生物 和活性亞甲基化合物為原料，反-1，2-環(huán)己二胺衍生物作為催化劑，在有機溶劑中縮合，即 得縮合產(chǎn)物，合成路線如下：
[0012] 所述反-1，2-環(huán)己二胺衍生物為反-1S，2S_環(huán)己二胺衍生物，結(jié)構(gòu)式為：
[0013] 所述反-1，2-環(huán)己二胺衍生物為反-1R，2R_環(huán)己二胺衍生物，結(jié)構(gòu)式為： .
〇
[0014] 所述札獨立地代表 H、CH 3、C2H5、0CH3、OH、NH2、N0 2、NHCH3、N = C = 0、CN 和鹵素中 的一種。
[0015] 所述 R2和 R 3是 Et、Me、i_Pr 和 t_Bu 中的一種。
[0016] 所述R4、R5、&和R 7是H、t-Bu、新戊基、Ph及其衍生物中的其中一種。
[0017] 所述龍葵醛衍生物與催化劑的摩爾比是1 :0. 01~1。
[0018] 所述有機溶劑選自乙腈、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六環(huán)、甲 苯、吡啶、環(huán)己烷中的一種或多種。
[0019] 所述反應(yīng)溫度為0~100°C，反應(yīng)時間為120~240h。
[0020] 反應(yīng)結(jié)束后反-1，2-環(huán)己二胺衍生物可以通過成鹽的方式進行分離、干燥，能夠 實現(xiàn)重復(fù)使用。
[0021] 本發(fā)明的催化劑的具體合成步驟如下：
[0022]
[0023] 下面以（1S，2S)-N，N，N"，N"_四甲基-1，2_環(huán)己二胺為例對本發(fā)明不對稱 Knoevenagel反應(yīng)的反應(yīng)機理進行分析：
[002
[0025] (1S，2S)-N，N，N"，N"_四甲基-1，2-環(huán)己二胺（1)與活潑亞甲基化合物（2)形成 了碳負離子中間體（3)，龍葵醛存在酮式-烯醇式異構(gòu)，其中S構(gòu)型（4b)與碳負離子中間 體（3)進行反應(yīng)生成中間體（5)，R構(gòu)型（4a)不參與反應(yīng)，可以重排生成新的S構(gòu)型或R構(gòu) 型，繼續(xù)參與循環(huán)），中間體（5)脫去催化劑和水，由于空間位阻的影響，易于得到最后有旋 光的S構(gòu)型的目標產(chǎn)物（6a)。
[0026] 相對應(yīng)的，反-1R，2R-環(huán)己二胺衍生物參與催化反應(yīng)會生成R構(gòu)型的目標產(chǎn)物。
[0027] 有益效果：
[0028] 1、催化劑合成工藝簡單，易制備，適于工業(yè)生產(chǎn)；
[0029] 2、目標產(chǎn)物的空間選擇性及對映選擇性均較高；
[0030]3、催化劑可以重復(fù)使用；
[0031] 4、目標廣物收率提尚，能夠達到80%~92%。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過實施例的方式，對本發(fā)明技術(shù)方案進行詳細說明，但是本發(fā)明的保護范 圍不局限于所述實施例。實施例中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻所描述 的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用試劑皆為市售，2-苯基丙醛、丙二酸二乙酯、 丙二酸二甲酯、丙二酸二異丙酯和丙二酸二叔丁酯均采購于上海薩恩化學技術(shù)有限公司。 [00 33] 實施例1
[0034] 二乙基2_(2_苯基亞丙基）丙二酸酯的合成，合成路線為：
[0035]
[0036] 于10mL的反應(yīng)管中依次加入2-苯基丙醛（0. 001mol、0. 134g)，丙二酸二乙酯 (0? 0011mol、0. 176g)和預(yù)先制備好的 Cat(0. 0001mol、0. 032g)，乙腈（2mL)作為溶劑，在氮 氣氛下于60°C下攪拌反應(yīng)168h，然后停止反應(yīng)，反應(yīng)體系冷卻后加少量0. lmol/L稀鹽酸 (10mL)洗滌，水相用乙酸乙酯萃取三次（3X 15mL)，合并有機相，有機相依次用飽和NaHC03 溶液（10mL)、飽和食鹽水（15mL)洗滌，無水Na2S04干燥后過濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑后 得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜分離得到0. 221g目標產(chǎn)物，ee值達到73%，收率80%。
[0037]iHNMRGOOMHz，CDC13) S 7. 37 (ddd，2H)，7. 31 (s，1H)，7. 29-7. 23 (m，2H)，7. 02 (d，1H ),4. 37 (q, 2H), 4. 25 (q, 2H), 3. 92 (dq, 1H), 1. 49 (d, 3H), 1. 38 (t, 3H) ,1-31 (t, 3H).
[0038] 實施例2
[0039] 二乙基2-(2_(4-氟苯基）亞丙基）丙二酸酯的合成，合成路線為：
[0040]
[0041] 于10mL的反應(yīng)管中依次加入對氟2-苯基丙醛（0. 001mol、0. 152g)，丙二酸二乙 酯（0? 0011mol、0. 176g)和預(yù)先制備好的 Cat(0. 0001mol、0. 032g)，乙腈（2mL)作為溶劑，在 氮氣氛下于60°C下攪拌反應(yīng)168h，然后停止反應(yīng)，反應(yīng)體系冷卻后加少量0. lmol/L稀鹽酸 (lOmL)洗滌，水相用乙酸乙酯萃取三次（3X 15mL)，合并有機相，有機相依次用飽和NaHC03 溶液（10mL)、飽和食鹽水（15mL)洗滌，無水Na2S04干燥后過濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑后 得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜分離得到0. 241g目標產(chǎn)物，ee值達到80%，收率82%。
[0042] 4 NMR (300MHz，CDC13) S 7. 25-7. 30 (m，1H)，7. 03 (d，1H)，6. 95-6. 98 (m，1H)，4. 33 ( dd, 2H), 4. 23 (dd, 2H), 3. 87-3. 91 (m, 1H), 1. 44 (d, 3H), 1. 30 (t, 3H), 1. 28 (t, 3H).
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