一種醫(yī)藥中間體聯(lián)苯基化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種芳基化合物的合成方法，更特別地涉及一種可用做醫(yī)藥中間體的 聯(lián)苯基化合物的合成方法，屬于于有機中間體合成尤其是藥物中間體合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 在有機化學中，聯(lián)芳基化合物骨架是普遍存在于藥物化合物、農(nóng)藥、有機材料中的 結構片段，具有十分廣泛的用途。
[0003]因此，開發(fā)有效的聯(lián)芳基類化合物的合成方法也是有機合成領域的重要問題之 一。目前，傳統(tǒng)合成聯(lián)芳基化合物的方法是采用芳基硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反 應，也常采用芳基鹵的Suzuki反應來合成，如直接鹵代或重氮化反應。
[0004] 但這些方法均存在一定的缺陷，例如以重氮鹽作為偶聯(lián)試劑卻常常受到諸多限 制，例如其分離困難、高度不穩(wěn)定性以及潛在的爆炸危險等等。
[0005] 現(xiàn)有技術中為了克服這些包含安全的缺陷問題，已經(jīng)研發(fā)了多種原位重氮化合成 渠道。例如：
[0006] Mo Fanyang 等（"A base-free, one-pot diazotization/cross-coupling of anilines with arylboronic acids'，, Tetrahedron Letters, 2011，52, 518-522)公開了一 種鈀催化的苯胺類化合物和芳基硼酸的重氮化/偶聯(lián)一鍋法來制備聯(lián)芳基化合物的方法， 其反應式如下：
[0007]
[0008] Saravanan Gowrisankar 等("AgONO-Assisted Direct C H Arylation of Heteroarenes with Anilines"，Chem. Eur. J.，2014, 20, 12754-12758)公開了一種銅催化 的雜環(huán)芳烴和苯胺間的C-H芳基化反應，并取得了不俗的收率，反應式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，盡管現(xiàn)有技術中公開了多種聯(lián)苯基化合物的合成方法，但這些方法仍 存在一定的缺陷，例如所使用的試劑安全系數(shù)不夠高、產(chǎn)物收率不夠理想、以及工藝流程冗 長等弊端。
[0011] 針對這些問題，本發(fā)明人經(jīng)過刻苦鉆研和潛心研究后，旨在提出涉及一種可用作 醫(yī)藥中間體的聯(lián)苯基化合物的合成方法，其采用多元復合試劑的組合反應體系，實現(xiàn)了協(xié) 同催化反應高效正向進行的目的，表現(xiàn)出極為廣泛的工業(yè)應用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示聯(lián)苯基化合物的合 成方法，
[0014]
[0015] 所述方法包括：在溶劑中，于催化劑、聯(lián)吡啶類有機配體和助劑存在下，下式式 (I)化合物和式（II)化合物發(fā)生反應，從而得到所述式（III)化合物，
[0016]
[0017] 其中，囟累、俯現(xiàn)-(JUU(JH3;
[0018] 私為H、C fC6烷基、C ^(^烷氧基或鹵素。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指上述定義的C 烷基 與氧原子相連后得到的基團。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br 或 I。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機鈀化合物與無機銅化合物的混合 物，其中所述有機鈀化合物與無機銅化合物的摩爾比為1:2-3,例如可為1: 2、1:2. 5或1: 3。
[0023] 其中，所述有機鈀化合物為乙酸鈀（Pd(0Ac)2)、1，5-環(huán)辛二烯氯化鈀 (PdCl 2 (cod))、四（三苯基膦）鈀（Pd (PPh3) 4)、乙酰丙酮鈀（Pd (acac) 2)、三氟乙酸鈀 $(1〇^)2)、1，2-雙二苯基膦乙烷氯化鈀（(^逆(1(：1 2)、二吡啶氯化鈀（?(1(：12的)2)中的任 意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸鈀（Pd(TFA) 2)。
[0024] 其中，所述無機銅化合物為CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr^硝酸銅中的任意一種，最優(yōu) 選為CuBr。
[0025] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當采用該有機鈀和無機銅組成的雙組分催化劑時，能夠以高產(chǎn)率得 到目的產(chǎn)物，這是令人驚訝的。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述聯(lián)吡啶類有機配體下式L1-L3的任何一種，
[0027]
[0028] 最優(yōu)選為L3。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為三氟乙酸。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為離子液體與有機溶劑的混合物，其中，所 述離子液體與有機溶劑的體積比為1:7-9,優(yōu)選為1:8。
[0031] 其中，所述離子液體為1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氫鹽、1-丁基磺酸-4-(3-甲 基-卜咪唑）硫酸氫鹽或i-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽中的任意一種，最優(yōu)選為 1- 丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽。
[0032] 其中，所述有機溶劑為二甲基亞砜（DMS0)、乙醇、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、1，4-二氧六環(huán)、甲苯或聚乙二醇200 (PEG-200)中的任何一種，最優(yōu)選為1，4-二氧六 環(huán)。
[0033] 所述反應溶劑的用量并沒有特別的限定，可根據(jù)有機合成領域的公知常識進行選 擇，例如選擇使得反應可平穩(wěn)進行、易于控制的量，或便于后處理的量等。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 2-1. 8,例如可為 1:1. 2、1:1. 4、1:1. 6 或 1:1. 8。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 03-0. 07,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述催化劑的有機鈀化合物與無機 銅化合物的摩爾用量之和的比為1:0. 03-0. 07,非限定性地例如可為1:0. 03、1:0. 05或 1:0. 07〇
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與聯(lián)吡啶類有機配體的摩爾比為 1:0. 05-0. 1，非限定性地例如可為 1:0. 05、1:0. 07、1:0. 09 或 1:0. 1。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2,非 限定性地例如可為1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0038] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應溫度為50-80°C，例如可為50°C、60 °C、70°C或 8(TC〇
[0039] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應時間為4-8小時，例如可為4小時、6小時或8小 時。
[0040] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應結束后的后處理可為如下方法：反應結束后，將 所得的反應體系冷卻至室溫，過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至沒有氣泡，然后丙酮 萃取，分離出有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，所得殘留物過快速柱色譜（洗脫溶劑為 石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑，兩者體積比為15:1)提純，從而得到所述式（III)化合物。
[0041] 綜合上述，本發(fā)明人提出了聯(lián)苯基化合物的合成方法，所述方法創(chuàng)造性地采用了 混合溶劑環(huán)境，并通過催化劑、有機配體和助劑的綜合選擇與協(xié)同作用，從而以高產(chǎn)率得到 了目的產(chǎn)物，在有機合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術領域具有良好的應用前景和廣泛的工 業(yè)化潛力。
【具體實施方式】
[0042] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0043] 實施例1
[0044]
[0045] 室溫下，向適量溶劑（為體積比1:8的1- 丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽 與1，4-二氧六環(huán)的混合物）中加入lOOmmol上式⑴化合物、120mmol上式（II)化合物、 3mmol催化劑（為lmmol Pd(TFA)2與2mmol CuBr的混合物）、5mmol上式L3的聯(lián)吡啶有機 配體和lOmmol助劑三氟乙酸，然后升溫至50°C，并在該溫度下攪拌反應8小時。
[0046] 反應結束后，將所得的反應體系冷卻至室溫，過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液中 和至沒有氣泡，然后丙酮萃取，分離出有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，所得殘留物過快 速柱色譜（洗脫溶劑為石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑，兩者體積比為15:1)提純，從而得到 上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 9%。
[0047] 蟲 NMR (CDC13, 400MHz) : S 7. 87 (dd，J = 8. 1，1. 3Hz，1H)，7. 64 (dd，J = 7. 6, 1. 3Hz ，1H)，7. 54-7. 42 (m，5H)，7. 38-7. 31 (m，2H)。
[0048] 實施例2
[0049]
[0050] 室溫下，向適量溶劑（為體積比1:8的1- 丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽 與1，4-二氧六環(huán)的混合物）中加入lOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、 5mmol 催化劑（為 1. 25mmol Pd(TFA)2與 3. 75mmol CuBr 的混合物）、7mmol 上式 L3 的聯(lián)P比 啶有機配體和15mmol助劑三氟乙酸，然后升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應6小時。
[0051] 反應結束后，將所得的反應體系冷卻至室溫，過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液中 和至沒有氣泡，然后丙酮萃取，分離出有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，所得殘留物過快 速柱色譜（洗脫溶劑為石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑，兩者體積比為15:1)提純，從而得到 上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 6%。
[0052] :H NMR(CDC13, 400MHz) : 8 7. 66 (ddd, J = 7. 5, 3. 3, 1. 7Hz, 2H), 7. 61 (dq, J =8. 2, 1. 9Hz, 2H), 7. 53 (tq, J = 8. 0, 1. 8Hz, 2H), 7. 47-7. 38 (m, 1H), 7. 32 (dt, J = 8. 2, 1. 8Hz, 2H), 2. 52(s, 3H)。
[0053] 實施例3
[0054]
[0055] 室溫下，向適量溶劑（為體積比1:8的1- 丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽 與1，4-二氧六環(huán)的混合物）中加入lOOmmol上式⑴化合物、180mmol上式（II)化合物、 7mmol催化劑（為2mmol Pd(TFA)；^ 5mmol CuBr的混合物）、lOmmol上式L3的聯(lián)吡啶有 機配體和20mmol助劑三氟乙酸，然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應4小時。
[0056] 反應結束后，將所得的反應體系冷卻至室溫，過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液中 和至沒有氣泡，然后丙酮萃取，分離出有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，所得殘留物過快 速柱色譜（洗脫溶劑為石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑，兩者體積比為15:1)提純，從而得到 上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 5%。
[0057] 4 NMR (CDC13, 400MHz) : S 7. 52-7. 44 (m，4H)，7. 41