專利名稱：苯并二氫吡喃酸酯對映體的拆分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示2-鏈烷酰基苯并二氫吡喃衍生物的酯的對映體的色譜拆分方法，特別是通過連續(xù)操作進行的方法。
式Ⅰ中Z是-(CH2)n1-(CHA)n2-(CH2)n3，其中n1=0、1、2或3，n2=0或1，n3=0、1、2或3，條件是n1+n2+n3＜4；R6、R7、R8和R9彼此獨立是H、A、OA、苯氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、NH2、NHA、NA2、Ac、Ph、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2NHA、-CH2NA2、-CH2NHAc或-CH2NHSO2CH3，其中相鄰的兩個取代基還可以是具有3或4個碳原子的亞烷基鏈；A是具有1-6個碳原子的烷基；Ac是具有1-10個碳原子的鏈烷?；蚓哂?-11個碳原子的芳酰基；Ph是未取代或取代的苯基，所述取代基是R5,2-、3-或4-吡啶基或苯氧基；R5是未取代或被1-5F，或CF3，或完全或部分氟取代的A,A，和/或OA取代的苯基。
式Ⅰ的2-鏈烷?；讲⒍溥拎苌锏孽ィ貏e是其中n1+n2+n3的總和是0或1(在后一情況Z優(yōu)選為-CH2-)的化合物是重要的中間體，尤其是在藥物活性氨基(硫)醚衍生物的制備中；上述化合物例如公開于如EP-A-0707007中。如果上述苯并二氫吡喃衍生物是光活性的，則需要或希望拆分其對映體。
對于某些苯并二氫吡喃衍生物，合成對映體純的苯并二氫吡喃衍生物的路管線描述于雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Heterocyclic Chem.)29,431ff(1992)；但是，這類合成不易于將其轉(zhuǎn)用于其它類似化合物。在藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)38，第858-868頁(1995)中，提出在手性相上通過間歇式色譜方法拆分某些與白三烯B4受體拮抗劑有關(guān)的苯并吡喃羧酸衍生物。針對苯并二氫吡喃-2-羧酸酯的拆分，在EP-A-0448254中進一步提出借助于微生物脂酶對對映體酯之一進行水解；該方法僅僅適用于可以被脂酶裂解的苯并二氫吡喃酯。
因此，本發(fā)明的目的在于不受有限的物質(zhì)特異性限制地對苯并二氫吡喃酯衍生物對映體進行拆分。
原則上，可以在手性吸著劑上拆分對映體。大量手性吸著劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如具有光活側(cè)鏈的基于纖維素衍生物、環(huán)糊精或聚(甲基)丙烯酰胺衍生物的物質(zhì)。上述手性吸著劑及其用途公開于例如EP-A-0147804、EP-A-0155637、DE3619303、DE4005868或DE4006923。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在許多常規(guī)手性吸著劑上不能拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸酯對映體，特別是苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體；即已證實與硅膠鍵合的聚甲基丙烯酰胺衍生物(DE3619303；ChiraSpher；Merck DE)、與硅膠鍵合的環(huán)糊精衍生物(DE4006923；ChiraDex；Merck,DE)、二硝基苯甲?；交拾彼?Baker)都不適用；而使用基于纖維素的兩種吸著劑同樣不能拆分，即不論在纖維素三乙酸酯上還是在纖維素三(3,5-二甲基苯甲酸酯)(吸附于硅膠上；CHIRALCELOJ；Daicel；JP)上，都不能拆分上述對映體。但是，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)在某種基于纖維素的吸著劑上可以拆分，該吸著劑與CHIRALCELOJ類似，且其中相同的芳族取代基(3,5-二甲基苯基)是通過氨基甲酸酯鍵，而不是通過酯鍵鍵合的，也就是說，使用醇或醇-烴混合物作為洗脫劑，并既可以通過柱色譜法(間歇式方法)，也可以通過連續(xù)的“模擬移動床”色譜法(SMB色譜法)，在纖維素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(吸附于硅膠上；CHIRALCELOD；Daicel；JP)上可以良好拆分率進行拆分。同樣，在其中的3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯殘基與直鏈淀粉結(jié)合的情況下(CHIRALPAKAD；Daicel；JP)，在該吸著劑上也可以進行拆分。此外，還證實根據(jù)EP0316270制備的多孔纖維素酯，如纖維素三苯甲酸酯是好的吸著劑。
經(jīng)證實特別合適的洗脫劑是C1-C5醇，特別是甲醇和乙醇，或其混合物；以及C1-C5醇和C5-C10烴的混合物，特別是己烷或庚烷與2-丙醇的混合物。
作為“模擬移動床”色譜法(SMB色譜法)基礎(chǔ)的逆流色譜法以圖解方式示于

圖1。在該圖中，(1)表示吸著劑流。在SMB方法中，吸著劑的流動，其通過物理方式實現(xiàn)帶有一定困難，可以通過連接多個連接成環(huán)路的柱的多通路閥的周期轉(zhuǎn)換而模擬出。
試驗性拆分的實現(xiàn)在按照下述四區(qū)模型操作的SMB單元中進行。根據(jù)本發(fā)明，還可以使用按照其它模型操作的SMB單元，如三區(qū)模型。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，合適的方法變型是文獻中公知的。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ苯并二氫吡喃酯衍生物，特別是苯并二氫吡喃-2-羧酸酯，更尤其是苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體的拆分，該方法使用含有C1-C5醇的洗脫劑通過吸著劑上的色譜法完成，所述吸著劑含有被芳族氨基甲酸酯取代的聚糖(如纖維素)，特別是纖維素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。合適的洗脫劑是C1-C5醇，特別是甲醇和乙醇，或其混合物；優(yōu)選的洗脫劑是C1-C5醇和C5-C10烴的混合物，特別是己烷或庚烷與2-丙醇的混合物。
通式Ⅰ苯并二氫吡喃酯衍生物以及通式Ⅰ中取代基的優(yōu)選定義公開于EP-A-0707007。通式Ⅰ的優(yōu)選化合物是苯并二氫吡喃-2-羧酸酯，特別是苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。對于優(yōu)選的苯并二氫吡喃酯衍生物，通式Ⅰ中的取代基具有以下定義R6、R7、R8和R9是H；Z中的n1、n2和n3等于0；特別優(yōu)選乙酯(A等于乙基)。
根據(jù)本發(fā)明，作為洗脫劑的C1-C5醇是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇；優(yōu)選甲醇和乙醇。根據(jù)本發(fā)明還可以使用上述醇的混合物。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的洗脫劑是上述C1-C5醇和直鏈、支鏈或環(huán)狀C5-C10烴的混合物，該混合物可以由多于一種醇和多于一種烴組成。所述直鏈、支鏈或環(huán)狀C5-C10烴的實例如下正戊烷、異戊烷、正己烷、異己烷、環(huán)己烷、正庚烷、異庚烷、正辛烷、異辛烷。在醇和烴的混合物中，烴的含量以體積計優(yōu)選在70至99％之間，以體積計特別優(yōu)選在85至95％之間。
本發(fā)明的拆分可以常規(guī)間歇式方法進行，優(yōu)選通過連續(xù)操作的SMB方法進行，該方法參照圖1在下文詳細說明。
在制備規(guī)模上拆分對映體的先決條件是需要盡可能好的拆分(基管線拆分，高選擇性因子α)。加之，由于在通常的間歇式色譜法中，在拆分的特定時間時僅僅使用分離柱中所拆分物料剛好所處的通過柱的路徑區(qū)域，因此，需要效率十分高的分離柱(理論塔板數(shù)高)?？偟膩碚f，在常規(guī)柱拆分中，時間體積容量(time-volume capacity)尤其不很高；相應(yīng)地，此類方法的成本高。當(dāng)使用連續(xù)方法，如SMB色譜法時，時間體積容量的提高相當(dāng)大。SMB色譜法是連續(xù)的逆流方法，其中流動相和固定相以相反方向移動(手性(Chirality)5,267ff.(1993))。結(jié)果，與間歇式方法不同的是，在拆分的任何時間中整個固定相都在使用，這明顯提高了拆分系統(tǒng)的選擇性。與間竭色譜法相比，SMB需要低得多的理論塔板數(shù)。
基于逆流原理，SMB理想地適用于兩種物質(zhì)混合物的拆分(如外消旋物的兩種對映體)。
SMB方法的連續(xù)操作方式，如示例性地在圖1中以圖解方式所示，建立了瞬時固定狀態(tài)，其中可以將洗脫劑(3)以及所需拆分的二物質(zhì)混合物溶液(原料；(4))連續(xù)供給系統(tǒng)，且同樣可以將二種拆分后的成分(提余液(6)和提取液(5))連續(xù)從系統(tǒng)中除去。上述物質(zhì)流的供給和除去是借助于4個泵(未示出)完成的。使用另一泵(循環(huán)泵，未示出)使洗脫劑主流(2)循環(huán)。由于僅需將少量的新洗脫劑供給系統(tǒng)(進料+洗脫劑(新的)=提余液+提取液)，SMB每單位產(chǎn)物消耗的溶劑明顯低于間歇式色譜。在SMB中，固定相的柱床分為4區(qū)(二種待拆分成分每種一個吸附區(qū)和一個解吸區(qū))，相對于輸入和輸出口對其定義為區(qū)Ⅰ-洗脫劑和提取液管線之間區(qū)Ⅱ-提取液和原料管線之間區(qū)Ⅲ-原料和提余液管線之間區(qū)Ⅳ-提余液和洗脫劑線之間拆分二物質(zhì)混合物時，現(xiàn)在要尋找條件，即在Ⅰ-Ⅳ區(qū)中的流速，在該流速下，較弱保留的組分與流動相一起運動，而較強保留的組分與固定相一起運動。于是，可以分別借助于提取液流或提余液流除去純的所拆分的成分。
在工業(yè)上，僅僅可以很難地實現(xiàn)固定相(1)的實際移動。因此模擬固定相移動；為此，將整個柱床分成一個接一個循環(huán)連接的單柱。柱的總數(shù)是4的倍數(shù)，這是因為如上所述系統(tǒng)具有4個色譜區(qū)。在單柱之間各有4個雙路閥，這些閥構(gòu)成與4個輸入和輸出管線的連接。這些閥使得柱間的每個點都可以承擔(dān)每一功能(分別是洗脫劑、原料的輸入，或提余液或提取液的排出)。在給出的某一個時間點，4個輸入和輸出管線的位置定義了4個色譜區(qū)。如果在確定的時間后，4條管線的位置在洗脫劑移動的方向上再連接1個柱單元，這就相當(dāng)于柱床以反方向移動。通過以特定時間間隔再連接進料點，于是每個單柱先后通過了所有4個區(qū)直至輸入和輸出管線再次位于原始位置，從而完成了循環(huán)。
在進行了多個循環(huán)之后，建立了一種固定的狀態(tài)，它使得在對系統(tǒng)中的流速進行適當(dāng)?shù)倪x擇和以適當(dāng)?shù)臅r間間隔轉(zhuǎn)換閥的條件下，將純形式的拆分產(chǎn)物以提取液和提余液流的形式提取出來成為可能。
無需進一步說明，就可以設(shè)想出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)⑸鲜稣f明應(yīng)用到盡可能寬的范圍中。因此，優(yōu)選實施方式僅僅是說明性的，而決不是對本發(fā)明的限制。
在本申請中，引入上述或下述的所有申請、專利和公開物，以及相應(yīng)的申請DE19623755.6(申請于96年6月14號)以作參考。實施例以下實施例用以說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。通過使用苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯示例性描述本發(fā)明對映體拆分的各種方案。
如果以混合物作為洗脫劑，其說明部分給出的是體積比(v∶v)。實施例1在CHIRALCELOD上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體(洗脫劑甲醇)試驗條件柱CHIRALCELOD(Daicel；柱尺寸250×4mm)洗脫劑甲醇流速 0.8ml/min檢測 UV在220nm結(jié)果第一種對映體洗脫于5.35分鐘后，第二種于6.73分鐘后(α=1.95)。實施例2在CHIRALCELOD上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體(洗脫劑己烷/2-丙醇(90∶10；v∶v))除了用己烷/2-丙醇(90∶10；v∶v)作為洗脫劑以外，試驗條件同實施例1。結(jié)果第一種對映體洗脫于8.19分鐘后，第二種于43.63分鐘后(α=9.26)。實施例3在CHIRALCELOD上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體(其它洗脫劑)除了用a)乙醇和b)庚烷/2-丙醇(90∶10；v∶v)作為洗脫劑以外，試驗條件同實施例1。結(jié)果洗脫劑保留時間 保留時間α(第一種對映體)(第二種對映體)(a)乙醇 5.17min7.27min2.65(b)庚烷/2-丙醇9.27min44.32min 7.53(90∶10)實施例4在CHIRALPAKAD上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體(洗脫劑乙醇)試驗條件柱CHIRALPAKAD(Daicel；柱尺寸250×4mm)洗脫劑乙醇流速 0.8ml/min檢測 UV在220nm結(jié)果第一種對映體洗脫于5.19分鐘后，第二種于6.29分鐘后(α=2.01)。實施例5在CHIRALPAKAD上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體(洗脫劑甲醇)除了用甲醇作為洗脫劑以外，試驗條件同實施例4。結(jié)果第一種對映體洗脫于5.27分鐘后，第二種于7.08分鐘后(α=2.55)。實施例6在多孔纖維素三苯甲酸酯上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體試驗條件柱珠狀多孔纖維素三苯甲酸酯(柱尺寸3柱；每柱125×4mm)洗脫劑甲醇流速 0.5ml/min檢測 UV在220nm結(jié)果第一種對映體洗脫于17.50分鐘后，第二種于23.10分鐘后(α=1.53)。實施例7在CHIRALCELOD上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體(以間歇法進行的制備柱拆分)固定相CHIRALCELOD(顆粒大小20μm)柱尺寸250×50mm流速 45ml/min洗脫劑庚烷/2-丙醇(90∶10；v∶v))結(jié)果以1ml苯并二氫吡喃-2-羧酸酯(外消旋純物質(zhì))的進樣量，仍得到基管線拆分結(jié)果；即拆分對映體的純度＞99.5％。實施例8在CHIRALCELOD上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體(以連續(xù)SMB方法進行的制備拆分)SMB系統(tǒng) LICOSEP12-26(Separex)，裝有8個Superformance柱(Merck；26mm內(nèi)徑)固定相 CHIRALCELOD(顆粒大小20μm；柱床長度100mm)洗脫劑 庚烷/2-丙醇(90∶10)溫度25℃加料濃度10g/l加料流速5ml/min循環(huán)流速5ml/min使用上述參數(shù)，能實現(xiàn)200g外消旋物/24h的產(chǎn)率。提余液和提取液的純度為99％。對比實施例A在纖維素三乙酸酯上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體試驗條件柱纖維素三乙酸酯(Merck；柱尺寸250×10mm)洗脫劑甲醇流速 1.8ml/min檢測 UV在220nm結(jié)果15.6分鐘后，洗脫的二對映體未拆分(α=0.00)。對比實施例B在纖維素-三(3,5-二甲基苯甲酸酯)上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體(洗脫劑甲醇)試驗條件柱吸附在硅膠上的纖維素三(3,5-二甲基苯甲酸酯)(CHIRALCELOJ:Daicel；柱尺寸250×4mm)洗脫劑甲醇流速 0.8ml/min檢測 UV在220nm結(jié)果11.50分鐘后，洗脫的二對映體未拆分(α=0.00)。對比實施例C在纖維素三(3,5-二甲基苯甲酸酯)上拆分苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯對映體(洗脫劑乙醇)除了用乙醇作洗脫劑以外，試驗條件同對比實施例B。結(jié)果分別在10.8和11.1分鐘后，洗脫出對映體(α=1.04)，但是，洗脫峰幾乎完全重疊。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ所示2-鏈烷?；讲⒍溥拎苌锏孽τ丑w的色譜拆分方法，
其中Z是-(CH2)n1-(CHA)n2-(CH2)n3，其中n1=0、1、2或3，n2=0或1，n3=0、1、2或3，條件是n1+n2+n3＜4；R6、R7、R8和R9彼此獨立是H、A、OA、苯氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、NH2、NHA、NA2、Ac、Ph、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2NHA、-CH2NA2、-CH2NHAc或-CH2NHSO2CH3，其中相鄰的兩個取代基還可以是具有3或4個碳原子的亞烷基鏈；A是具有1-6個碳原子的烷基；Ac是具有1-10個碳原子的鏈烷?；蚓哂?-11個碳原子的芳酰基；Ph是未取代或取代的苯基，所述取代基是R5,2-、3-或4-吡啶基或苯氧基；R5是未取代或被1-5F，或CF3，或完全或部分氟取代的A,A，和/或OA取代的苯基；所述方法的特征在于所述拆分在含有芳族氨基甲酸酯取代的聚糖的吸著劑上進行，并使用含有C1-C5醇的洗脫劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于在吸著劑中含有的取代的聚糖是纖維素衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述方法，其特征在于所拆分的對映體中式Ⅰ的取代基具有以下定義R6、R7、R8和R9是H；Z中的n1、n2和n3等于0。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，其特征在于所拆分的對映體中式Ⅰ的取代基A是乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何項所述的方法，其特征在于所述吸著劑含有纖維素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項所述的方法，其特征在于所用洗脫劑是C1-C5醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項所述的方法，其特征在于所用洗脫劑是含有C1-C5醇和C5-C10烴的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項所述的方法，其特征在于所述方法以間歇式方式進行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項所述的方法，其特征在于所述方法按照SMB方法連續(xù)進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示2－鏈烷酰基苯并二氫吡喃衍生物的酯對映體的色譜拆分方法,其中Z是－(CH
文檔編號C07B57/00GK1221413SQ97195453
公開日1999年6月30日 申請日期1997年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月14日
發(fā)明者R·M·德溫特, H·雷伯德, M·舒爾特 申請人:默克專利股份有限公司