專利名稱：烷氧基氨基取代的芴酮以及它們作為蛋白激酶c抑制劑的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有抑制蛋白激酶C活性的化合物。具體而言，本發(fā)明涉及可抑制蛋白激酶C的烷氧基氨基取代的芴酮、含有所述化合物的藥物組合物以及使用這些化合物控制哺乳動物(包括人在內(nèi))蛋白激酶C活性的方法。特別是，本發(fā)明化合物對治療腫瘤病癥、異常血流相關(guān)疾病(包括高血壓、局部缺血、動脈粥樣硬化、凝血疾病)和炎癥(包括免疫性疾病、哮喘、肺纖維化、牛皮癬)有效。
蛋白激酶C(PKC)構(gòu)成了被稱為蛋白激酶的一個酶家族。激活的蛋白激酶將催化MgATP上的γ-磷酸轉(zhuǎn)移至特定蛋白底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基上。事實上，蛋白激酶通過磷酸化那些負(fù)責(zé)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞過程調(diào)節(jié)的蛋白來對基本上所有細(xì)胞的功能進(jìn)行調(diào)整。因此蛋白激酶抑制劑能夠改變細(xì)胞活動并且成為藥物。蛋白激酶C是一種磷脂依賴型的鈣活化的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是由Y.Nishizuka(科學(xué)(Science),233:305-312(1986))首次在大腦中發(fā)現(xiàn)的。此后，PKC被進(jìn)一步確定是至少包括11種酶的酶家族。A.Azzi等人的《歐洲生化雜志》(Eur.J.Biochem.)208,547-557(1992)；D.S.Lester和R.M.Epand的《現(xiàn)代概念和未來展望》(Current Concept and Future Perspectives),Ellis Horward，紐約(1992)；H.Hug和T.F.Sarre,生化雜志(Biochem.J.)291:329-343(1993)；C.Tanaka和Y.Nishizuka，神經(jīng)科學(xué)年度綜述(Annu.Rev.Neurosi),17:551-67(1994)；S.E.Wilkinson,T.J.Hallm,藥學(xué)趨勢(Trends Pharm.Sci.)15:53-57(1994)；E.O Harrington和A.J.Ware，心血管醫(yī)學(xué)進(jìn)展(Trends Cardiovas.Med.)5:193-199(1995)；A.C.Newton，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)270:28495-28498(1995)；上述文獻(xiàn)在此引入作為參考。
蛋白激酶C族的酶是由含有一個N-調(diào)節(jié)末端和一個C-催化末端的單一多肽組成。上述同功酶的調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域需要磷脂來達(dá)到酶促活性，但它們中的一些由鈣激活而某些并不被十四烷酸佛波醇酯(PMA)和PKC的相應(yīng)活化物激活。另一方面，PKC酶的催化結(jié)構(gòu)域相當(dāng)類似，但它們與其它酶類間存在的同源性十分有限。例如，它們與另一種熟知的蛋白激酶，蛋白激酶A(PKA)之間僅有40％的同源性。催化位點的分析研究(J.W.Orr,A.C.Newton，生物化學(xué)雜志269:8383-8367(1994))揭示了蛋白激酶C族的酶所特有的酸性基團(tuán)群。因此，可以預(yù)料到，以該酶催化位點為靶向的抑制劑或藥物對蛋白激酶C族的酶是特異的。鑒于PKC抑制劑的重要治療價值，業(yè)已有制備此類物質(zhì)的許多努力。H.HGrunick,F.Ueberall，癌癥生物學(xué)研究(Sem.in Cancer Biol.)3:351-360(1992)；D.Bradshaw等人，藥物作用(Agents Actions)38:135-147(1993)；W.Harris等人，藥物前景(Drugs Future)18:727-735(1993)；A.Levitzi，歐洲生化雜志226:1-13(1994)；K.J.Murray和W.J.Coates，藥物化學(xué)年度報告(Annu.Reports Med.Chem.)29:255-264(1994)；P.C.Gordge和W.J.Ryves，細(xì)胞信號(Cell.Signal)6:871-882(1994)；P.M.Blumberg等，藥物作用增刊(Agents Action Suppl.)47:87-100(1995)；J.C.Lee和J.L.Adams,生物技術(shù)現(xiàn)行觀點(Curr.Opp.Biotech.)6:657-661(1995)；上述全部文獻(xiàn)在此引入作為參考。
PKC能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞生長的關(guān)鍵步驟。PKC的強(qiáng)激活劑例如佛波醇酯是公認(rèn)的致癌因子。因此，PKC抑制劑也可望作為抗癌藥物。某些PKC抑制劑的抗癌活性已見報導(dǎo)，如Grunick，出處同上,Levitzi,出處同上，Lee等人，出處同上.T.Meyer等人，“國際癌癥雜志”(Int.J.Cancer)43:851-856(1989)；S.Akinagaka等人，癌癥研究(CancerRes.)51:4888-4992(1991)所述，包括抗表達(dá)多重耐藥表型Ⅰ的腫瘤的活性。見Utz.等人的“國際癌癥雜志”57:104-110(1994)；上述所有文獻(xiàn)在此引入作為參考。一種PKC抑制劑具有特異地抑制CDC2激酶和阻滯細(xì)胞周期的活性，如在此引入作為參考的J.Hoffman等在“生物化學(xué)和生物物理研究通訊”(Biochem.Biophys.Res.Commun)199:937-943(1994)中所述。現(xiàn)已證實，抑制蛋白激酶C可抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，如J.A.Dumont等人，癌癥研究52:1195-1200(1992),J.A.Dumont等“生物化學(xué)和生物物理研究通訊”，204:264-272(1994)；所有文獻(xiàn)在此引入作為參考。與腫瘤的形成和生長有關(guān)、供進(jìn)這種形成和生長等情況下，血管生成(形成新血管)是病理性的。
蛋白激酶C的活化與血管內(nèi)血液流速的設(shè)定機(jī)制有關(guān)。過度的PKC活性可能涉及到高血壓、局部缺血和動脈粥樣硬化；所有這些過程都對血流造成損害，并且會引起心臟局部缺血疾病、心肌梗塞或中風(fēng)。佛波醇酯可提高患高血壓大鼠的動脈收縮力，并提高脈管和血小板固有的PKC活性，如E.O.Harrington和A.J.Ware.出處同上；D.Bradshaw等，出處同上所述。PKC激活所伴隨的血小板凝集會導(dǎo)致異常血栓的形成及血流梗阻。M.A.Evans等人的“英國心臟雜志”(Br.Heart J.)68:109，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。血管平滑肌的增生和增殖是動脈粥樣硬化斑形成的核心因素。而PKC活化與平滑肌增殖有關(guān)，如E.O.Harrington和A.J.Ware出處同上所述。
某些激活的白細(xì)胞的浸潤將導(dǎo)致組織和器官發(fā)炎。而這樣的長期結(jié)果將是組織損傷并導(dǎo)致纖維化。不論是炎癥細(xì)胞的激活還是纖變過程都與蛋白激酶C的過度活性有關(guān)。T淋巴細(xì)胞(T-細(xì)胞)是免疫應(yīng)答協(xié)調(diào)物。PKC在上述細(xì)胞的活化中起核心作用，而PKC抑制劑可抑制它們的激活和生長。如D.Bradshaw等人出處同上，W.Harris等人出處同上，S.S.Alkkan等人在“細(xì)胞免疫學(xué)”(Cell.Immunol.)150:137-148(1993)中公開的，這些文獻(xiàn)在此引入作為參考。并不令人意外的是，PKC抑制劑在T-細(xì)胞起主要作用的疾病中顯示有活性，例如移植排斥(如J.P.Demers等在“生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊”(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4:2451-56中所述)、牛皮癬(如L.Hegemann等在“皮膚病研究文摘”(Arch.Dermatol.Res.)284:179-183(1993)；J.J.Tegeler等，“生物有機(jī)藥物化學(xué)通訊”5:2477-2482(1995)所述)；所有上述文獻(xiàn)在此引入作為參考。白細(xì)胞，例如單核細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)、嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞可由佛波醇酯激活而它們的活性，例如自由基生成作用、吞噬作用、趨化性和分泌作用卻會受到PKC抑制劑的抑制。如C-K Huang和R.I.Sha’afl，血細(xì)胞功能中的蛋白激酶(Protein Kinases in Blood Cell Function),CRC出版社，BocaRaton，第3,4,5章；本文獻(xiàn)在此引入作為參考。上述粒細(xì)胞參與并很大程度上決定著出現(xiàn)在諸如哮喘、過敏和痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎等疾病中的急性炎癥的過程。因此，PKC抑制劑應(yīng)具有抗炎活性。尤其值得注意的是，本發(fā)明所述類型的化合物(芴酮類)能夠抑制肺泡的吞噬作用和成纖維細(xì)胞的增殖，并因此可預(yù)期在肺內(nèi)產(chǎn)生抗炎和抗纖維化功效，同時本發(fā)明人已證實該類化合物為PKC抑制劑，J.Y.C.Ma等，Exp.Lung Res.21:771-790(1995)；該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
如上所述，由于PKC參與某些包括腫瘤病癥、血管灌注障礙性疾病和炎癥在內(nèi)的人體疾病過程，可望通過抑制此類酶對上述疾病產(chǎn)生極大的治療價值。此外，PKC抑制劑對蛋白激酶C類的強(qiáng)特異性是人們所迫切期望的，它們對其他代謝途徑的作用極小，例如與cAMP刺激蛋白激酶A相關(guān)的代謝途徑。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了如下式所示的化合物、它們的可藥用鹽和藥物組合物
其中，B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或與兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；X為氫、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-5烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；條件是Z可位于1、2、3或4位，并且，當(dāng)它位于1、2或4位時可分別替代Y、V或X；進(jìn)一步的條件是，當(dāng)Z為BR5N(R4)2時，Y、V或X中至少一個既不是氫也不被Z代替。
本發(fā)明還涉及式(2)化合物及其可藥用鹽在治療PKC介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用
其中，B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基；
X為氫或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-5烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；其中還有，Z可位于1、2、3或4位，當(dāng)位于1、2和4位時可分別代替Y、V、或X。
所說疾病包括例如，腫瘤病癥、血流異常疾病(包括高血壓、局部缺血、動脈粥樣硬化、凝血疾病)和炎癥(包括免疫性疾病、哮喘、肺纖維化和牛皮癬)。本發(fā)明化合物還對血管形成產(chǎn)生治療性抑制作用同時也抑制肺泡吞噬細(xì)胞的活化。
此外，本發(fā)明還涉及下式化合物的制備方法
其中R1和R2分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或烯丙基；R6和R7分別獨立地為乙基或丙基；同時，m、n和p分別獨立地為0或1；該方法包括將下式化合物
其中R1、R2、m、n和p具有上述定義；與亞硫酰氯反應(yīng)并隨后就地與式(R6)(R7)NH所示胺進(jìn)行反應(yīng)，其中R6和R7具有上述含義。
此外，本發(fā)明亦涉及下式化合物的制備方法
其中R1和R2分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或烯丙基；R6和R7分別獨立地為乙基或丙基；且m、n和p分別獨立地為0或1；該方法包括將下式化合物
其中，R1、R2、m、n和p具有上述定義；在式(R6)(R7)NH所示胺和三-(C1-5烷基)胺的存在下與苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽反應(yīng)，其中R6和R7具有上述含義。
另外本發(fā)明也涉及下式化合物的制備方法
其中R2和R3相互獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或烯丙基；該方法包括將下式化合物
其中R2和R3如上述定義，與四氟硼酸硝鎓反應(yīng)。
最后，本發(fā)明涉及新的如下式所示的化合物
其中R1和R2分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或烯丙基；R6和R7分別獨立地為乙基或丙基；并且m、n和p相互獨立地為0或1；條件是，R1和R2至少之一為烯丙基；這些化合物是制備式(1)和式(2)化合物的有用中間體。
發(fā)明詳述本文中，術(shù)語“可藥用”是指能夠形成適宜用作藥物的無毒酸加成鹽的有機(jī)酸或無機(jī)酸?？尚纬蛇m宜鹽的無機(jī)酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和酸式金屬鹽，例如正磷酸一氫化鈉和硫酸氫鉀。可形成適宜鹽的有機(jī)酸的例子包括單-、二-和三-羧酸。例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、谷氨酸、葡糖酸、甲酸和磺酸(例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸)。其他適宜的可藥用鹽的例子可參見Berg,S.M等人在“藥物科學(xué)雜志”(J.Pharm.Sci.)66:1,1(1977)。上述鹽既可以是水合物也可以是基本無水的形式。
在此，術(shù)語“患者”是指患有特定疾病的溫血動物，例如哺乳動物。顯然，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、綿羊和人都可作為所述動物的例子。
此處，術(shù)語“有效的蛋白激酶C抑制量”是指患者經(jīng)單劑量或多劑量給藥后可獲得酶抑制作用并足以對患者產(chǎn)生治療效果的量。由該領(lǐng)域普通人員之一的診斷醫(yī)生、通過常規(guī)的技術(shù)以及通過類似情況下觀察到的結(jié)果很容易地決定式1和式2化合物的精確用量。對給藥劑量影響較大的因素包括劑量；動物種類、動物的大小、年齡和一般健康狀況；所患的具體疾病、患病程度或患病范圍或疾病的嚴(yán)重程度；患者的個體反應(yīng)；具體的給藥化合物；給藥方式；給藥制劑的生物利用度特性；所選的給藥劑量方案；共用的藥物；和其他有關(guān)情況。
化合物1和2的有效蛋白激酶C抑制量通常是在約0.5mg/Kg體重/天至約200mg/Kg體重/天的范圍內(nèi)變化。優(yōu)選日劑量約為0.625mg-100mg/kg體重/天。
本發(fā)明化合物是蛋白激酶C抑制劑。相信本發(fā)明化合物通過抑制蛋白激酶C來顯現(xiàn)出其抑制作用，并因此可預(yù)防或緩解腫瘤、血流異常疾病、炎癥等的癥狀。然而，應(yīng)理解本發(fā)明不受任何解釋其最終應(yīng)用有效性的具體理論或推薦機(jī)理的限制。
此處所用的術(shù)語“腫瘤病癥”是指以增殖細(xì)胞快速生長或腫瘤為特征的異常癥狀或病情。利用式1和2化合物治療將特別有效的腫瘤疾病包括白血病，例如但不限于急性成淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性成髓細(xì)胞白血病和慢性髓細(xì)胞白血病等；癌和腺癌，例如子宮頸癌、食道癌、胃癌、小腸癌、結(jié)腸癌、肺癌(小細(xì)胞和大細(xì)胞)、乳腺癌和前列腺癌，等等；肉瘤，例如骨瘤(oesteroma)、骨肉瘤、脂肪瘤、脂肉瘤、血管瘤和血管肉瘤等；黑素瘤，包括無黑色素瘤和黑色素瘤；和混合型腫瘤，例如癌肉瘤、淋巴組織類瘤、卵泡網(wǎng)瘤、細(xì)胞肉瘤和何杰金氏病(惡性淋巴肉芽腫病)。優(yōu)選用式1和式2化合物治療的腫瘤病癥包括癌和腺癌，特別是乳腺癌、前列腺癌和肺癌。式1和式2化合物的有效蛋白激酶C抑制量是指單劑量或多劑量對患者給藥時能夠控制腫瘤生長或延長患者生存能力的用量，而不進(jìn)行如此治療時是不能產(chǎn)生上述療效的。此處，所謂“控制腫瘤的生長”是指減緩、阻止、阻滯或中斷腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移而不限為腫瘤的全部消除。
本文中，術(shù)語“C1-5亞烷基”是指直鏈或支鏈的由1-5個碳原子組成的飽和烴二基。該術(shù)語中包括亞甲基、1,2-亞乙基、1,3-亞丙基、1-甲基-1,2-亞乙基、1,4-亞丁基、1-甲基-1,3-亞丙基、1,5-亞戊基等。
此處，術(shù)語“C1-5烷基”是指直鏈或支鏈構(gòu)型的由1-5個碳原子組成的飽和烴基。該術(shù)語中包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、正戊基等。
此處，術(shù)語“C1-4烷基”是指直鏈或支鏈構(gòu)型的由1-4個碳原子組成的飽和烴基。該術(shù)語中包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基等。
這里，術(shù)語“PyBOP”或苯并三唑-1-基-氧-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽是指下式所示的苯并三唑-1-基-氧-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽
制劑式1和2化合物可以以藥物組合物或藥物形式給藥，它們是由式1或2化合物與可藥用載體或賦形劑結(jié)合制成，各組分的比例和性質(zhì)取決于所選給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實踐。
本發(fā)明藥物組合物采用制藥領(lǐng)域的已知方式制備。載體和賦形劑可以是能夠作為活性組分載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。適當(dāng)?shù)妮d體和賦形劑也是該領(lǐng)域的已知物質(zhì)。藥物組合物的攝取可經(jīng)口服、吸入、腸胃外或局部施用，并且患者可使用片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液、粉末劑、糖漿劑等形式的藥物組合物。這里，術(shù)語“藥物載體”可包括一種或多種賦形劑。
在制備本發(fā)明化合物的制劑時，應(yīng)注意使包括口服、腸胃外和皮下在內(nèi)的給藥途徑能夠達(dá)到有效抑制量的生物利用度。例如，有效的給藥途徑包括皮下、肌肉內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、直腸給藥，以及其它包括可直接將活性成分和/或組合物釋放到組織或腫瘤部位的植入物和直接注射在內(nèi)的給藥方式。在標(biāo)準(zhǔn)教科書中可查到適當(dāng)?shù)乃幬镙d體或制劑技術(shù)，例如“Remington氏藥物科學(xué)”(Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack出版公司，Easton,Pennsylvania)。
口服給藥時，可將化合物制成含有或不含有惰性稀釋劑或可食用載體的固體或液體制劑，例如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液或乳液。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可含有一種或多種下列輔劑粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如alsinic acid,Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；和矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或果味劑。當(dāng)單位劑型為膠囊時，它還可包含液態(tài)載體，例如聚乙二醇或脂肪油。這些材料應(yīng)為藥學(xué)純的且在使用量下無毒。所述制劑應(yīng)含有至少0.05％(重量)的式1和式2化合物作為活性組分，但這也應(yīng)依據(jù)具體劑型而改變，并且通常為單位劑型的0.05至約90％(重量)。組合物內(nèi)活性組分的含量應(yīng)能獲得適宜給藥的單位劑型。
為達(dá)到腸胃外給藥的目的，式1和2化合物可被制成溶液或懸浮液。這樣的制劑應(yīng)至少含有0.1％的本發(fā)明化合物，而且可在0.1和約50％的范圍內(nèi)變化。此類組合物中的活性組分含量應(yīng)能獲得適當(dāng)?shù)膯挝粍┝俊?br> 溶液或懸浮液還可包含一種或多種下列隨式1或式2化合物溶解性和其它性質(zhì)而定的輔劑無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，例如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調(diào)節(jié)毒性的試劑，例如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外給藥制劑可裝在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。
化合物也可通過皮膚貼劑、貯存式注射劑或植入劑的形式以延緩活性組分釋放的方式給藥。將活性組分壓縮在丸?；蛐A柱內(nèi)并植入皮下或肌肉內(nèi)作為儲存式注射劑或植入物。植入物可使用惰性材料，例如生物可降解聚合物和合成的聚硅氧烷。其它有關(guān)適當(dāng)藥物載體和制劑工藝的資料可在例如“Remington氏藥物科學(xué)”的標(biāo)準(zhǔn)教科書中查到?；瘜W(xué)合成當(dāng)合成本發(fā)明雙堿式芴酮化合物時，所用起始化合物是已知的或可按已知方法制得，如Meyers等在“有機(jī)化學(xué)雜志”(J.Org.Chem,)39(18),2787(1974)及Meyers和Mihelich在“美國化學(xué)學(xué)會雜志”(J.Amer.Chem.Soc.),97(25),7383(1975)中所述。
下列實例用于描述具體的合成方案，這些合成方法的一部分采用了現(xiàn)有文獻(xiàn)的內(nèi)容。流程

圖1
流程圖1表示從二烷氧基噁唑啉[1]起始的本發(fā)明若干化合物(包括全部雙堿式化合物和某些單堿式化合物)的合成路線。在二烷氧基噁唑啉[1]中，如流程圖1所示的OR’可位于3、4或5位，同時R’可以是直鏈或支鏈的C1-4烷基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等并優(yōu)選甲基和異丙基。R’應(yīng)選擇那些在與格氏試劑即鹵代-苯基醚[2]的反應(yīng)中易被消除的基團(tuán)，以形成聯(lián)苯基噁唑啉[3]。該反應(yīng)是采納了Meyers和Mihelich在“美國化學(xué)學(xué)會雜志”(同上)中公開的方法。在鹵代-苯基醚[2]中，X表示格氏試劑的典型鹵素，例如溴、氯、碘等，優(yōu)選溴。OR”是位于鎂的鄰位、間位或?qū)ξ坏娜〈?，OR”具有上述OR’基團(tuán)相似的定義，其中優(yōu)選R’為甲基和正丙基?；衔颷1]和[2]在典型的格氏反應(yīng)條件下和溶劑(無水溶劑)中反應(yīng)，反應(yīng)物和產(chǎn)物(聯(lián)苯基噁唑啉)都溶于所用溶劑中并且溶劑為非反應(yīng)性的。例如，乙醚、四氫呋喃(THF)、甘醇、二甘醇等。
聯(lián)苯基噁唑啉[3]隨后可通過兩種途徑之一轉(zhuǎn)化為聯(lián)苯酸[5]。首先，該轉(zhuǎn)化作用可在使用酸并加熱的一步反應(yīng)中實現(xiàn)，該方式是制備雙堿式化合物的優(yōu)選方法。當(dāng)OR’和OR”中的醚鍵相對不受酸水解影響時，例如R’和R”都是甲基時，同樣可采用酸解轉(zhuǎn)化。此外，也可采用堿水解進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化，如Ladd等在“藥物化學(xué)雜志”(J.Med.Chem.)29(10),1904(1986)中所述的方法。這種轉(zhuǎn)化可這樣進(jìn)行首先是甲基化作用和季銨鹽[4]的生成，例如用碘甲烷；然后在適合得到相應(yīng)聯(lián)苯酸[5]的條件下進(jìn)行堿水解，例如使用氫氧化鈉和甲醇；隨后再酸化。
此后根據(jù)OR’和OR”烷氧基取代基的所在位置來處理聯(lián)苯酸[5]。當(dāng)化合物[5]的A環(huán)和B環(huán)分別相應(yīng)于化合物[7]的C環(huán)和D環(huán)時，按照路線A制得的是1,5(副產(chǎn)物)、2,5或3,5-芴酮[7]，而通過路線B可制得4,5和1,5芴酮(主產(chǎn)物)[7]。例如，路線A適于OR”位于4’或3’的聯(lián)苯酸[5]，而當(dāng)OR”是2’或3’位的取代基時采用路線B。R’O可能處于3、4、5或6位。取代基R’O和R”O(jiān)之一的所在位置將影響另一基團(tuán)的定位，如下所述。
此外，化合物[7]中分別用R1和R2代替R’和R”。這是由于，雖然化合物[5]的6位可以相應(yīng)于化合物[7]的5位，但并不一定如此，2’位也可能成為化合物[7]的5位。因此，當(dāng)R1可能為R’或R”而R2可以為R”或R’，這意味著化合物[5]的B環(huán)也可以相當(dāng)于化合物[7]的C環(huán)，而[5]的A環(huán)相當(dāng)于[7]的D環(huán)。換言之，1,5芴酮[7]可從3’,6或2’,3取代的聯(lián)苯酸[5]制備。然而，鑒于R1O不論取代在聯(lián)苯酸[5]A環(huán)(除6位以外)的任何位置，化合物[7]的5位都必須含有烷氧基取代基，則R2O應(yīng)總是位于2’位，因此必須應(yīng)用路線B。例如，2,5-芴酮既可從4’,6聯(lián)苯酸[5]經(jīng)路線A制備，也可從2’,4聯(lián)苯酸[5]經(jīng)路線B制備。
此后，對位或4’位取代的聯(lián)苯化合物[5]的B環(huán)將在任何適當(dāng)Friedel-Crafts條件下成環(huán)。例如，利用亞硫酰氯、草酰氯、PCl5并再通過四氯化錫(優(yōu)選)、TFAA等，形成對位或2位取代的芴酮[7]。該領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易就適當(dāng)?shù)腇riedel-Crafts條件進(jìn)行精確選擇。將上述Friedel-Crafts的適宜條件用于B環(huán)間位或3’位取代的聯(lián)苯，會產(chǎn)生1-和3-取代的芴酮[7]的混合物，而其中3位-取代的產(chǎn)物較過量。
如J.Fu等在“有機(jī)化學(xué)雜志”，56(5),1983(1991)中所述，來自從等當(dāng)量3’取代的聯(lián)苯酸[5]的甲酰胺[6]可通過區(qū)域選擇性成環(huán)來生成1-取代的芴酮[7]。此外，2’-取代的聯(lián)苯酸需經(jīng)甲酰胺的LDA縮合反應(yīng)來實現(xiàn)環(huán)化[路線B]，從而生成芴酮。這是由于常規(guī)的Friedel-Crafts條件將產(chǎn)生聯(lián)苯吡喃而不是所需的芴酮。如T.Sala和M.V.Sargent，英國化學(xué)會志(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.)1,2593(1979)；M.V.Sargent,英國化學(xué)會志，1,2553(1987)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，甲酰胺中間體[6]可通過酰氯(它可從聯(lián)苯酸[5]和亞硫酰氯制得)與過量式HN(R6)(R7)所示胺的快速反應(yīng)而制得，其中R6和R7具有上述定義，優(yōu)選R6和R7為乙基，而該反應(yīng)并未出現(xiàn)上述Sargent等報導(dǎo)的聯(lián)苯吡喃的大量生成。可就地形成酰氯和后面的甲酰胺，然后分離出甲酰胺并再與LDA反應(yīng)，從而獲得芴酮[7]。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，可通過聯(lián)苯酸[5]與PyBOP(Nova Biochem,SanDiego CA)的快速反應(yīng)來制備甲酰胺中間體[6]，此反應(yīng)是在式HN(R6)(R7)所示胺和作為酸清除劑的三-(C1-5烷基)胺的存在下進(jìn)行，其中R6和R7具有上述定義。反應(yīng)通常是在適當(dāng)有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如，氯代烴，如二氯甲烷或四氯化碳；氯代芳香化合物，如1,2,4,-三氯苯；四氫呋喃；或芳族溶劑，如苯；優(yōu)選二氯甲烷作溶劑。適用的三-(C1-5烷基)胺的例子包括三乙胺，N,N-二異丙基乙基胺等，優(yōu)選使用N,N-二異丙基乙基胺。反應(yīng)通常需要6至25小時。分離出甲酰胺中間體[6]，利用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)進(jìn)行純化，例如過濾、蒸發(fā)和快速層析法。
芴酮[7]然后可脫烷基化生成5-苯酚類化合物[8]，這既可在需要制備本發(fā)明雙堿式化合物時完全脫烷基化，也可在需要制備單堿式芴酮化合物時選擇性地脫烷基化。R具有R2的含義或是氫。R在完全脫烷基化時為氫，例如在雙堿式芴酮的情況下。脫烷基化條件將隨R1和R2而定并且這對該領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是易于抉擇的。例如，可采用溴化氫和在冰醋酸中加熱來達(dá)到完全脫烷基化。用二苯膦和正丁基鋰選擇性脫去甲氧基的烷基，而三氯化硼可將異丙氧基的烷基脫除。R.E.Ireland和D.M.Walba，有機(jī)合成(Organic Synthesis),56,44(1977)；T.Sala和M.V.Sargent，英國化學(xué)會志，I,2593(1979)。然后可用式X-R5-N(R4)2所示化合物將5-苯酚化合物[8]烷基化，如Fleming等在美國專利3592819和Andrews等在“藥物化學(xué)雜志”17(8),882(1974)中所公開的。上式中，X為鹵素，R5為C1-5亞烷基并且R4為C1-3烷基，或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基。通常，烷基化反應(yīng)是在甲醇鈉的存在下于氯苯和甲醇中完成，從而得到芴酮產(chǎn)物[10]。
或者，甲酰胺中間體[6]可以按合成流程圖1A來制備，其中的取代基具有上述定義，除非另有說明。
流程圖1A
在流程圖1A中，室溫下，酸[6a]利用PyBOP和適當(dāng)?shù)娜?(C1-5烷基)胺(優(yōu)選N,N-二異丙基乙基胺(DIEA))并按流程圖1路線B所示的過程與式HN(R6)(R7)的胺進(jìn)行縮合，從而制得酰胺[6b]。該反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如上所述，優(yōu)選二氯甲烷。所述酰胺化合物[6b]利用Suzuki偶聯(lián)法與芳基硼酸發(fā)生偶合反應(yīng)以制備甲酰胺中間體[6]。N.Miyarura等，有機(jī)化學(xué)雜志，51,5467-5471(1986)；Y.Hoshino等，日本化學(xué)學(xué)會雜志(Bull.Chem.Soc.Janpan)61,3008-3010；N.Miyaura等，美國化學(xué)學(xué)會雜志，111,314-321(1989)；W.J.Thompson等，有機(jī)化學(xué)雜志，53,2052-2055(1988)；和T.I.Wallow和B.W.Novak，有機(jī)化學(xué)雜志，59,5034-5037(1994)。
例如，使酰胺[6b]與適宜的芳基硼酸[6c]接觸。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)需在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，例如二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)。適當(dāng)?shù)姆蓟鹚嵩诜磻?yīng)中的用量為約1.1至約3摩爾當(dāng)量。同時反應(yīng)還采用約1至約3摩爾當(dāng)量的適宜堿，例如碳酸氫鉀或碳酸鈉。偶聯(lián)反應(yīng)還需要合適的鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀[Pd(PPh3)4]。偶聯(lián)反應(yīng)的溫度介于0℃和溶劑的回流溫度之間。而流程圖1A所示反應(yīng)需6小時至14天?？衫迷擃I(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)分離和純化所得甲酰胺中間體[6]。所述技術(shù)包括萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶。
所述的適當(dāng)芳基硼酸化合物[6c]能夠利用該領(lǐng)域技術(shù)人員已知和認(rèn)可的技術(shù)和方法制備。如W.J.Thompson和J.Gaudino，有機(jī)化學(xué)雜志，49,5237-5243(1984)中所述。該芳基硼酸時常會被其相應(yīng)的酸酐污染而不利于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。但可將受到有害量酸酐污染的原料水解為相應(yīng)的酸。如果需要，水解是用水中簡單煮沸完成的，過濾可將芳基硼酸回收。
流程圖2
流程圖2圖示了起始物二烷氧基噁唑啉[1]的制備過程。A1具有流程圖6A中所作的定義。合成路線C表示的雙酚酸[12]在準(zhǔn)備本申請時可從普通的化學(xué)品供應(yīng)商(例如Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)那里購得，該化合物在氯化氫甲醇溶液中被轉(zhuǎn)化為雙酚酸甲酯[13]。該領(lǐng)域的任一專業(yè)人員都可完成上述反應(yīng)，例如，如King等人在“英國化學(xué)會雜志”(J.Chem.Soc.),4206(1955)中公開的用氯化氫飽和二酚的沸騰甲醇溶液。雙酚酸甲酯[13]隨后被烷基化為二烷基甲酯[14]，該反應(yīng)是在公知的常規(guī)條件和溶劑中通過例如與鹵代烷的反應(yīng)實現(xiàn)，其中，烷基部分是上述定義的R’基團(tuán)。所用鹵素也是烷基取代反應(yīng)中常見的任意一種，例如溴、氯、碘。當(dāng)將上述烷基化反應(yīng)應(yīng)用于所有的R’時，我們發(fā)現(xiàn)它特別有利于酸敏感的R’基團(tuán)(例如異丙基)。二烷基甲酯[14]在氫化鈉和適當(dāng)惰性溶劑中與2-氨基-2-甲基丙-1-醇反應(yīng)，從而得到羥基酰胺[15]。例如，Dodd等人在“合成通訊”(Synthetic Communications),23(7),1003(1993)中公開的一種在甲苯中碳酸鉀存在下進(jìn)行的烷基化反應(yīng)(相當(dāng)于將流程圖2中的[13]轉(zhuǎn)化為[14])，隨后與氨基-醇在四氫呋喃中酰胺化。羥基酰胺[15]隨后可以已知方式轉(zhuǎn)化為二烷氧基噁唑啉[1]。例如，采用Sargent公開的亞硫酰氯法，或采用Dodd等人公開的與各2摩爾當(dāng)量的三苯基膦和N-(1,1-二甲基-2-羥基乙基)-4’-二甲氧基甲基苯甲酰胺(DEAD)的反應(yīng)。
流程圖2中的路線D圖示了R’為甲基的二烷氧基噁唑啉[1]的簡化制備過程。如圖所示，當(dāng)二甲氧基苯甲酸[16]容易獲得時(同樣從AldrichChenical Co-得到)，不一定要通過從雙酚酸[12]制備其甲醚來合成它們。此二甲氧基苯甲酸[16]與亞硫酰氯反應(yīng)，生成酰氯，再與至少2摩爾當(dāng)量的2-氨基-2-甲基丙-1-醇反應(yīng)，從而得到二甲氧基甲酰胺[17]。二甲氧基甲酰胺[17]進(jìn)一步與亞硫酰氯反應(yīng)生成二烷氧基噁唑啉[1]。噁唑啉[1]的形成還可由草酰氯、磷酰氯以及其他縮合試劑介導(dǎo)，如Friedil-Crafts反應(yīng)。
流程圖3
流程圖3圖示了鹵代-二烷基苯基醚[21]和相應(yīng)的格氏試劑的制備過程，該格氏試劑是用于制備本發(fā)明二烷氧基取代的單堿式芴酮化合物的起始反應(yīng)物。X具有流程圖1所述的定義。流程圖1中的單烷基取代的醚[2]可從相應(yīng)的鹵代-苯酚經(jīng)烷基化得到，這是公知的。在二烷基醚[21]的制備中，通過羥基的選擇性烷基化，鹵代雙酚[18]被轉(zhuǎn)化為鹵代-二烷氧基苯基醚[21]，該反應(yīng)的條件也是該領(lǐng)域中熟知的。例如，Bose等人在“美國化學(xué)學(xué)會雜志”1991,113,9293中公開的內(nèi)容，在碳酸鉀存在下在惰性溶劑中利用對甲苯磺酰氯可將鹵代-雙酚[18]烷基化保護(hù)，所述溶劑例如是丙酮、2-丁酮等。保護(hù)后的苯酚再與適當(dāng)?shù)柠u代-烷基化合物反應(yīng)，生成保護(hù)的鹵代-苯基烷氧基醚[19]，其中的鹵素部分具有上述含義，并且烷基部分由R2表示。被保護(hù)的醚[19]首先用堿然后用酸處理脫保護(hù)，從而得到烷氧基苯酚[20]。例如，首先用氫氧化鉀的乙醇水溶液、其次用乙酸處理。烷氧基苯酚[20]進(jìn)一步在類似于流程圖1的烷基化條件下烷基化，由此制備鹵代-二烷氧基苯基醚[21]，其中的烷基為R3。R3具有類似于R1和R2的含義?？蓪Ⅺu代-二烷氧基苯基醚[21]轉(zhuǎn)化為等當(dāng)量的格氏試劑[22]，這可通過與鎂在適當(dāng)惰性溶劑(例如乙醚、四氫呋喃等)中實現(xiàn)，這是已知的。
流程圖4圖示本發(fā)明三烷氧基取代的5-芴酮的優(yōu)選合成方法的第一部分。與流程圖1d中合成路線B相似，采用了多種流程圖1所用的相同試劑，而它們之間的主要區(qū)別在于使用了流程圖3中制成的鹵代-二烷氧基苯基醚格氏試劑[22](與單烷氧基格氏試劑[2]不同)，并且R’代表異丙基。R2和R3如上述定義，反應(yīng)條件也如此。流程圖4中的化合物用類似于流程圖1的方式表示(用“a”)，這樣可指明相應(yīng)的反應(yīng)條件。
流程圖5
流程圖5圖示了合成本發(fā)明三烷氧基-取代的5-芴酮的第二部分。三醚化合物[28]可通過兩種途徑進(jìn)行修飾以得到本發(fā)明化合物。流程圖5中的路線E表示用三氯化硼選擇性地將5-異丙氧基脫烷基化，從而形成5-苯酚[29]，該反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?例如二氯甲烷)進(jìn)行，正如Sargent所述。然后，在氯苯和甲醇鈉的存在下用X-R5-N(R4)2所示化合物將上述5-苯酚[29]烷基化，得到2,4-二烷氧基-5-烷氧基-二烷基胺[30]，此化合物既可作為終產(chǎn)物也可作為制備1-硝基化合物[32]的中間體?；衔?0在-70℃(讓其升至室溫)和二氯甲烷中用四氟硼酸硝鎓來硝基化，從而生成1-硝基化合物[32]。該1-硝基化合物[32]隨后通過任意已知的有效方法被還原為1-胺類化合物[33]，優(yōu)選氯化亞錫方法。其他的還原體系包括例如，化學(xué)方法，1)乙酸中鋅金屬，2)甲醇中的鋅金屬，含有或不含有氯化銨，和3)乙醇中的鐵和乙酸。
流程圖5中的合成路線F圖示了1-胺類化合物的新的合成過程。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)先進(jìn)行硝化步驟時，用于三醚[28]的四氟硼酸硝鎓不僅產(chǎn)生硝化反應(yīng)還選擇性地對5-異丙氧基脫烷基化，生成硝基-苯酚[31]。此硝化反應(yīng)的條件與合成路線E的類似。由于路線F比相應(yīng)的合成路線E少了一個合成步驟，因此優(yōu)選路線F。硝基-苯酚[31]隨后與適宜的2-氯乙基-二烷基胺在如上所述的相似條件下進(jìn)行烷基化，從而生成1-硝基化合物[32]。如圖所示，1-硝基化合物是合成路線E和F的交匯點，此后，該化合物將被還原為路線E所說的1-胺類化合物。
或者，本發(fā)明的2,5-雙堿式芴酮化合物可按照Fleming等人在美國專利3,592,819以及Andrews等人在“藥物化學(xué)雜志”，17:8,882(1974)中公開的方法制備，其中，此類化合物是從相應(yīng)的2,5-二硝基化合物經(jīng)還原、重氮化和水解取代而制得。芴酮硝化可生成二硝基化合物是公知的。
另外，適宜的2,5-二甲氧基芴-9-酮可按流程1A制得其所需的結(jié)構(gòu)中間體[6]并進(jìn)一步經(jīng)流程1獲得終產(chǎn)物。
流程圖6A圖示了從二烷氧基噁唑啉[1]或三烷氧基噁唑啉[34]制備本發(fā)明雙堿式化合物的合成過程。流程圖6A類似于流程圖1，可采用類似的反應(yīng)條件，用于描述化合物3-7的合成方式。R1、R2、R6、R7、R’和R”具有流程圖1中的定義。R8為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基。A1和A2表示制備化合物40的R6O基團(tuán)的不同路線。即，R8O既可從與被消除的R’O取代基相鄰的烷氧基(A1)制備，也可從與苯基-鎂鍵(A2)相鄰的烷氧基取代基制得。A1和A2彼此不共存，換言之，當(dāng)A1存在時A2不存在，反之亦然。
流程圖6A
流程圖6B從三烷氧基芴酮[40]起始并且是流程6A的延續(xù)。其中所采用的化合物和反應(yīng)條件類似于流程圖5。流程圖5中的合成路線F與流圖6B中的合成路線G相似并采用類似的試劑和反應(yīng)條件。流程圖5中的合成路線E類似于流程圖6B中的合成路線G并使用了相應(yīng)的試劑和反應(yīng)條件。與流程圖5相似的化合物用“a”表示并寫在流程5化合物的后面。流程圖6B的化合物也具有新的序號標(biāo)記。在整個流程6A和6B中，各種定義都如上所述。
流程圖6B
本發(fā)明化合物的例子包括3,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮1,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮3,5-二-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芴-9-酮1,5-二-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芴-9-酮3,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-芴-9-酮1,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-芴-9-酮3,5-二-(4-二乙基氨基-正丁氧基)-芴-9-酮1,5-二-(4-二乙基氨基-正丁氧基)-芴-9-酮3,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-芴-9-酮1,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-芴-9-酮3,5-二-(吡咯烷基-甲氧基)-芴-9-酮1,5-二-(吡咯烷基-甲氧基)-芴-9-酮3,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-芴-9-酮1,5-二-(2-吡咯烷基-丙氧基)-芴-9-酮3,5-二-(4-吡咯烷基-正丁氧基)-芴-9-酮1,5-二-(4-吡咯烷基-正丁氧基)-芴-9-酮3,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-芴-9-酮1,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-芴-9-酮3,5-二-(哌啶基-甲氧基)-芴-9-酮1,5-二-(哌啶基-甲氧基)-芴-9-酮3,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-芴-9-酮1,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-芴-9-酮3,5-二-(4-哌啶基-正丁氧基)-芴-9-酮1,5-二-(4-哌啶基-正丁氧基)-芴-9-酮3,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-芴-9-酮1,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-芴-9-酮3,5-二-[(嗎啉-4-基)-甲氧基]-芴-9-酮1,5-二-[(嗎啉-4-基)-甲氧基]-芴-9-酮3,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-芴-9-酮1,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-芴-9-酮3,5-二-[4-(嗎啉-4-基)-正丁氧基]-芴-9-酮1,5-二-[4-(嗎啉-4-基)-正丁氧基]-芴-9-酮1,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1,5--二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮1,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮1,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮1,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮1,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮1,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮1,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮1,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)4-丙氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮2,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮2,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮2,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮2,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮2,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮2,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮2,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮2,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮2,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮2,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-吡咯烷基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(2-哌啶基-乙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-(3-哌啶基-丙氧基)-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-2,5-二-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-4-正丁氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-丙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2-甲氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-2-甲氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-丙氧基)-2-乙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2-乙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-2-乙氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-丙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2-丙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-2-丙氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮5-(3-哌啶基-丙氧基)-2-正丁氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2-正丁氧基-芴-9-酮5-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-2-正丁氧基-芴-9-酮4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮4-(3-吡咯烷基-丙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮4-(2-哌啶基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮4-(3-哌啶基-丙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮4-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-5-甲氧基-芴-9-酮4-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-5-甲氧基-芴-9-酮4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮4-(3-吡咯烷基-丙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮4-(2-哌啶基-乙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮4-(3-哌啶基-丙氧基)-5-乙氧基-芴-9-酮4-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-5-乙氧基-芴-9-酮4-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-5-乙氧基-芴-9-酮4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮4-(3-吡咯烷基-丙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮4-(2-哌啶基-乙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮4-(3-哌啶基-丙氧基)-5-丙氧基-芴-9-酮4-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-5-丙氧基-芴-9-酮4-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-5-丙氧基-芴-9-酮4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮4-(3-吡咯烷基-丙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮4-(2-哌啶基-乙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮4-(3-哌啶基-丙氧基)-5-正丁氧基-芴-9-酮4-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-5-正丁氧基-芴-9-酮4-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-5-正丁氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-乙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基4-丙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2-丙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮5-(3-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮5-(3-哌啶基-丙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2,4-二甲氧基-芴-9-酮5-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-2,4-二甲氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮5-(3-哌啶基-丙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2,4-二乙氧基-芴-9-酮5-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-2,4-二乙氧基-芴-9-酮5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮5-(3-吡咯烷基-丙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮5-(2-哌啶基-乙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮5-(3-哌啶基-丙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2,4-二丙氧基-芴-9-酮5-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-2,4-二丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-乙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-乙氧基-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-甲氧基-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-4-正丁氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-丙氧基-4-乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二-乙基氨基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2,4-二甲氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2,4-二乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2,4-二乙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-(2-吡啶基-乙氧基)-2,4-二丙氧基-芴-9-酮1-氨基-5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-2,4-二丙氧基-芴-9-酮本發(fā)明使用方法的化合物的例子包括所有如上例舉的化合物，和2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮2,5-二-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芴-9-酮2,5-二-(2-二丙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮2,5-二-(3-二甲基氨基-丙氧基)-芴-9-酮2,5-二-(3-二乙基氨基-丙氧基)-芴-9-酮2,5-二-(3-二丙基氨基-丙氧基)-芴-9-酮室溫或常溫=18-25℃過夜=8-12小時鹽水=飽和的氯化鈉(NaCl)水溶液THF=四氫呋喃LDA=二異丙基氨基鋰MgSO4=硫酸鎂EtOAc=乙酸乙酯CH2Cl2=二氯甲烷NH4Cl=氯化銨NaOH=氫氧化鈉本文特別寫明了引用的文獻(xiàn)的地方，意在將它們加入作為參考。Ⅰ．雙堿式芴酮實施例1下列實施例1A-1D的合成采納了Meyers,A.I.和Mihelitch E.D.在“美國化學(xué)學(xué)會雜志”，97,7383(1975)中的內(nèi)容。
實施例1A2-(2,3-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉室溫下，將亞硫酰氯(66mL,107.6g,0.9mole)滴加至2,3-二甲氧基苯甲酸(54.63g,0.3mole)中并攪拌過夜，直至完全生成苯甲酰氯。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的亞硫酰氯和任何氣體。補(bǔ)加甲苯以除去反應(yīng)容器中的殘余亞硫酰氯。將上述制成的2,3-二甲氧基苯甲酰氯溶于二氯甲烷(150ml)中并在攪拌下加到冷卻至0℃的2-氨基-2-甲基-丙醇(53.40g,57.2ml,0.6mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中，同時保持反應(yīng)溫度低于10℃。加料完畢后，攪拌過夜并濾除任何呈白色固體的殘余胺-醇化物。用300ml×2的水洗滌并提取濾液。用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到黃色的油。將其在近真空下放置直至得到固化的產(chǎn)物(N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2,3-二甲氧基-苯甲酰胺)。再滴加另外的亞硫酰氯(64ml)，可觀察到反應(yīng)放熱并成黃色溶液。攪拌1小時后，進(jìn)一步加入約500ml的無水乙醚并攪拌過夜，從而沉淀出產(chǎn)物-噁唑啉鹽酸鹽。傾出前面加入的乙醚并再加入另外量(300mL)的醚并劇烈攪拌。用冷卻的醚∶NaOH(水溶液)(80∶20)溶液溶解殘剩的固體，同時保持水相為堿性。有機(jī)相用鹽水洗滌并以硫酸鈉干燥。除去殘余的乙醚并在近真空下干燥，得到本標(biāo)題化合物，產(chǎn)量43.1g(61％)，熔點48-50℃(灰白色晶體)，該化合物結(jié)構(gòu)式如下
實施例1B2-(6,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉制備鎂(5.5g,0.22mole)的約45mL乙醚溶液并向其中滴加4-溴代苯甲醚(41.1g,27.5mL,0.22mole)并同時攪拌。略微加熱和加入碘和/或1,2-二溴乙烷(若需要)以引發(fā)反應(yīng)。以能夠維持反應(yīng)回流的速度連續(xù)加入另外的4-溴苯甲醚。加料完畢后，立刻再加入另外量的醚(100mL)并加熱回流約1小時。冷卻至室溫后滴加溶于90mLTHF中的2-(2,3-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(17.6g,0.075mole)，隨后攪拌過夜，可觀察到反應(yīng)隨后放熱并且溶液呈深棕色。用150ml氯化銨終止該反應(yīng)。分離出有機(jī)層并用100mLTHF萃取水相。以200mL×2的鹽水洗滌合并的有機(jī)相。用硫酸鎂干燥、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至粘稠黃色半固體。將其溶解在10％HCl(從30mL濃酸稀釋為120mL)中，并用100ml醚洗滌。水層中沉淀出本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。用50％氫氧化鈉溶液將水層及固體調(diào)至堿性。用250mL乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相以硫酸鎂干燥、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到24.2g(0.08moles)的本標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(s,6H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),4.66(s,2H),7.05(d,2H),7.22(d,2H),7.48(dd,2H),7.60(dd,1H).該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
實施例1C2,5-二甲氧基-芴-9-酮將2-(6,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(24.2g,0.08mole)與4.5N鹽酸(750mL)混合，并且加熱攪拌并回流過夜。隨后在攪拌下冷卻至室溫。用燒結(jié)玻璃過濾生成的固化棕色油，用100mL×3的水洗滌，風(fēng)干。轉(zhuǎn)移至研缽中并研磨為褐色粉末，得到6,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-羧酸。(16.4g,77％)。
在氬氣氛中和室溫下制備6,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-羧酸(15.5g,0.060mole)的無水二氯甲烷懸浮液。滴加亞硫酰氯(6.5g,0.078mole,4.0ml)，同時加熱回流約1小時，從而確保酰氯的生成。將反應(yīng)冷卻至0℃，在保持反應(yīng)溫度介于0℃-5℃范圍內(nèi)的條件下滴加氯化錫(SnCl4)(20.6g,0.079mole,0.1mL)。加料完畢，0℃下繼續(xù)攪拌2小時。將深色的反應(yīng)混合物傾至冰上，可觀察到混合物變?yōu)槌壬?。分離出有機(jī)相并用200mL×2的二氯甲烷提取水相。如果需要，用補(bǔ)加的二氯甲烷將全部固體溶解。合并的提取液用200mL×2碳酸氫鈉洗滌。再用鹽水洗滌。然后用硫酸鎂干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。短程層析過濾并用二氯甲烷洗脫，以除去原料。產(chǎn)量9.0g,62％。
從乙酸乙酯中重結(jié)晶出紅橙色固體，2,5-二甲氧基-芴-9-酮，熔點125℃-127℃。
實施例1D2,5-二羥基-芴-9-酮制備2,5-二甲氧基-芴-9-酮(7.5g,0.031mmole)的50mL冰乙酸溶液并將其升溫至80℃。當(dāng)全部芴酮溶于溶液中后，加入150mL氫溴酸(48％溶液)。繼續(xù)加熱直至回流，將形成的沉淀物再次溶解，回流過夜。然后冷卻至室溫，過濾。用水洗滌濾液。向固體加入乙酸乙酯并在蒸汽浴上加熱，使其溶解。經(jīng)短柱硅膠過濾并且用熱的乙酸乙酯洗脫。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮乙酸乙酯洗脫液，得到深紅色固體。將其在熱的二氯甲烷中加熱以溶解不需要的固體物，將固體濾除，得到2,5-二羥基-芴-9-酮。熔點298-301℃，分解，(產(chǎn)量9.4g,97％)。
實施例22,5-二[(2-二乙基氨基)乙氧基]-芴-9-酮實施例2AN,N-二乙基-2-溴-5-甲氧基苯甲酰胺室溫下，在攪拌的同時向2-溴-5-甲氧基苯甲酸(2.31g,0.010mol)和PyBOP(5.20g,0.010mol)的二氯甲烷(30mL)懸浮液中加入二乙胺(0.951g,0.013mol)。將該溶液略微加熱并觀察到變成棕色。向棕色溶液中加入二異丙基乙基胺(3.83mL,0.022mol)并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用H2O(100mL)、5％HCl(2×100mL)、NaHCO3(2×100mL)提取、鹽水(100mL)洗滌、硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)濾液，得到棕色的油。層析油并以乙酸乙酯-己烷=4∶6洗脫，得到2.45g(90％)淺黃色液體的本標(biāo)題化合物，Rf=0.24乙酸乙酯-己烷=4∶6；1H NMR(CDCl3)d7.40(1H,d),6.79(1H,s),6.77(1H,d),3.78(4H,m),3.41-3.28(1H,m),3.18-3.15(2H,m),1.27(3H,s),1.08(3H,s).
實施例2BN,N-二乙基-6,4-二甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺室溫下，向攪拌中的2-溴-5-甲氧基-二乙基苯甲酰胺(2.43g,8.2mmol)的DME(50mL)溶液中分別加入Pd(PPh3)4(0.55g,0.5mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(1.52g,10mmol)和Na2CO3(2M,7.0mL)。在氬氣氛中將所得反應(yīng)混合物在攪拌的同時加熱回流約7小時，然后室溫過夜。蒸發(fā)溶劑并使殘余物在水-乙酸乙酯間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并層析(乙酸乙酯-己烷洗脫)，得到灰白色固體的本標(biāo)題化合物。重結(jié)晶(環(huán)己烷)后得到1.91g白色片狀物(69％)，熔點117-118℃，元素分析，理論值，C19H23NO3:C,72.82；H,7.40；N,4.47。實測值C,72.57；H,7.34；N,4.41。
實施例2C2,5-二甲氧基-芴-9-酮在-50℃下，向攪拌中的新蒸餾二異丙胺(1.90g,13.5mmol)的無水THF(20mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M,5.5mL,13.5mmol)。讓溶液升溫至0℃，但隨后立刻將其冷卻至-20℃并滴加入N,N-二乙基-6,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-二乙基甲酰胺(1.70g,5.4mmol)的THF(20mL)溶液。將所得溶液攪拌過夜。用飽和的氯化銨溶液滅活該紅色反應(yīng)混合物，分離，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)濾液，重結(jié)晶(甲醇)殘余的固體，得到紅色針狀的本標(biāo)題化合物，熔點125-127℃。
實施例2D2,5-二羥基-芴-9-酮制備2,5-二甲氧基-芴-9-酮(0.031mmol)的冰乙酸(50mL)溶液并升溫至80℃。加入氫溴酸(150mL,48％溶液)，并且按照上述實施例1D的方法制得2,5-二羥基-芴-9-酮。
實施例2E2,5-二[(2-二乙基氨基)乙氧基]-芴-9-酮按照類似于Andrews,Fleming等在“藥物化學(xué)雜志”17(8),882(1974)中報導(dǎo)的方法由0.138g Na與5.0mL無水甲醇反應(yīng)制備NaOCH3溶液。向該溶液中加入溶于氯苯(20.0mL)中的2,5-二甲氧基-芴-9-酮(高真空和100℃下干燥過夜)。在氬氣氛下加熱攪拌中的反應(yīng)混合物直至甲醇蒸發(fā)(130℃)。將1.8g(10.4mmole)鹽酸2-氯乙基二乙基胺用氫氧化鈉水溶液堿化，用氯苯(20.0mL)提取，硫酸鎂干燥并傾析，得到2-氯乙基二乙基胺的游離堿。加熱所得的深棕色反應(yīng)混合物并在攪拌下回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入1％NaOH(100mL)中并用二氯甲烷(100mL)提取。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。將所得深棕色的油溶解在干燥乙醚中(50mL)，過濾。用另外的無水乙醚(100mL)洗滌濾器。在氬氣氛中向該溶液中加入HCl的醚液。重結(jié)晶沉淀出的鹽酸鹽(甲醇/乙酸乙酯)，得到橙色固體的本標(biāo)題化合物，0.94g(75％)，熔點，235-237℃。
該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
實施例33,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-芴-9-酮實施例3A2-(2,3-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉按照類似于實施例1B的方法，在含鎂(2.7g,0.11mol)的20mL無水乙醚中滴加3-溴苯甲醚(20.6g,0.11mole)以制備格氏試劑，從而制備2-(2,3’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉。收率12.5g(100％)。乙酸乙酯-己烷4∶6,Rf=0.261H-NMR(CDCl3)δ1.20(6H,s,CH3),3.70(2H,s,CH2),3.77(3H,s,OCH3),3.80(3H,s,OCH3),6.84-6.93(2H,m,Ar-H),6.94(1H,d,Ar-H),7.05(1H,d,Ar-H),7.26-7.38(3H,m,Ar-H).
該化合物的結(jié)構(gòu)如下式
實施例3B3,5-二甲氧基-芴-9-酮，1,5-二甲氧基-芴-9-酮類似于實施例1C，將2-(6,3’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(11g,0.035mole)和4.5N鹽酸(從117mL稀釋至約350mL)混合，得到8.2g(91％)的羧酸(6,3’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-羧酸)。
按類似于實施例1C的方式，將6,3’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-羧酸(8.2g,0.032mol)與亞硫酰氯(3.3g,0.04mol,2.1mL)反應(yīng)，再與氯化錫(11.2g,0.043mol)反應(yīng)。3天后，用HCl水溶液終止該反應(yīng)。分離有機(jī)層并用硫酸鎂干燥、過濾、蒸除溶劑。以乙酸乙酯/己烷進(jìn)行分級重結(jié)晶，得到二甲氧基-芴-9-酮的3,5-異構(gòu)體(熔點122℃-124℃)和1,5-異構(gòu)體(熔點118℃-121℃)，收率(3,5-異構(gòu)體)4.24g,55％；(1,5-異構(gòu)體)0.73g,9.5％。1H-NMR(CDCl3)(3,5-異構(gòu)體)δ3.74(3H,s,OCH3),3.79(3H,s,OCH3),6.80-6.89(3H,m,Ar-H),7.12(1H,d,Ar-H),7.27(1H,d,Ar-H),7.37(1H,7.48(1H,d,Ar-H).
所得化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例3C13,5-二羥基-芴-9-酮采用類似于實施例1D的方法，制備3,5-二甲氧基-芴-9-酮(4.0g,16.6mmol)的25mL冰乙酸溶液并與75mL溴化氫反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物。(熔點301-303℃(分解))(54％)。
實施例3C21,5-二羥基-芴-9-酮以類似于實施例1D的方式，制備1,5-二甲氧基-芴-9-酮(0.65g,2.7mmol)的15mL冰乙酸溶液并與15mL溴化氫反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物。(熔點236-238℃(分解)，收率0.50g,2.3mmol,87％)。
實施例3D13,5-二[(2-二乙基氨基)乙氧基]-芴-9-酮從含在8mL甲醇中的3,5-二羥基-芴-9-酮(1.06g,5mmol)和含在24mL氯苯中的甲醇鈉(0.59g,11mmol)制得一溶液，攪拌該溶液的同時加熱，以蒸除甲醇。還另外制備鹽酸2-氯乙基二乙基胺的游離堿，即15ml鹽酸胺(2.1g,12mmol)的水溶液經(jīng)氫氧化鈉水溶液堿化、加入氯化鈉至溶液飽和，從而得到胺的沉淀物。用20mL×2的氯苯提取，隨后用硫酸鎂干燥并過濾。
當(dāng)芴酮甲醇溶液達(dá)到130℃時將其冷至100℃，再加入已制得的2-氯乙基-二乙基胺的游離堿并持續(xù)攪拌過夜。將混合物傾入200mL的1％氫氧化鈉中并用100mL×2二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥、經(jīng)硅藻土過濾，除去溶劑。放置在真空下以進(jìn)一步除去殘余的溶劑。向殘余的橙色油中加入醚并經(jīng)硅藻土過濾。加入氯化氫的醚溶液直至出現(xiàn)沉淀。用乙醚洗滌并將橙黃色固體在80℃的近真空條件下干燥24小時，得到本標(biāo)題化合物，熔點198-201℃(分解)。收率1.27g(52％)。元素分析，理論值，C25H34N2O3·2HCl·3H2O:C,62.10；H,7.51；N,5.59。實測值C,61.06；H,7.79；N,5.63。
該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實施例3D21,5-二[(二乙基氨基)乙氧基]-芴-9-酮以類似于實施例3D1的方式，制備1,5-二羥基-芴-9-酮(0.5g,2.3mmol)的4mL甲醇和12mL氯苯溶液，隨后加入甲醇鈉(0.28g,5.1mmol)。加入溶于20mL氯苯中的2-氯乙基二乙基胺的游離堿(1.1g,6mmol)。以常規(guī)方式處理該反應(yīng)混合物，得到本標(biāo)題化合物，熔點180-184℃(分解)。收率0.68g,61％。元素分析，理論值，C25H34N2O3·2HCl·3H2O:C,62.10；H,7.51；N,5.59。實測值C,61.86；H,7.53；N,5.68。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例42,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮實施例4A2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮將2,5-二羥基-4-甲氧基-芴-9-酮(0.22g,0.9mmol)、鹽酸2-氯乙基胺(1.7g,0.10mol)和甲醇鈉(0.20g,3.6mmol)按實施例9b所述方式進(jìn)行反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物的半水合物。(0.10g,22％)。熔點236-238℃。元素分析，理論值，C26H36N3O4·2HCl·1/5·H2O:C,60.39；H,7.49；N,5.42。實測值C,60.24；H,7.36；N,5.39。此化合物結(jié)構(gòu)為
下列合成采納了M.V.Sargent在“英國化學(xué)學(xué)會雜志I,2553(1987)中和W.Wang,V.Snieckus在“有機(jī)化學(xué)雜志”57,424(1992)中公開的方法。
實施例4B2,5-二羥基-4-甲氧基-芴-9-酮(Dengibsin)
在氬氣氛中，將6,4’-二異丙氧基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-二乙基甲酰胺(1.30g,3.3mmol)的THF(15ml)溶液滴加至冷卻至-50℃的LDA(0.013mol)的THF(30mL)溶液中并同時攪拌。將所得淺黃色溶液升至室溫并攪拌48小時。用飽和氯化銨溶液(30mL)終止該反應(yīng)并用THF(150mL)稀釋。分離和洗滌有機(jī)層，隨后再用鹽水洗滌、分離、硫酸鎂干燥和過濾。濃縮濾液，得到紅色的油(1.07g)。經(jīng)快速層析和乙酸乙酯/己烷(15∶85)洗脫后，得到0.57g紅色固體的本標(biāo)題化合物，熔點71-72℃。
實施例4C6,4’-二異丙氧基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-二乙基-甲酰胺在氬氣氛下將亞硫酰氯(0.1793g,2.1mmol)滴加到攪拌中的6,4’-二異丙氧基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸(0.315g,0.9mmol)和1,2,4-三甲氧基苯(0.1576g,0.9mmol)的二氯甲烷(14.00mL)溶液內(nèi)。室溫下將所得紅色溶液攪拌15分鐘，隨后在41℃下加熱15分鐘。在冰浴中將所得淡棕色溶液冷卻至0-5℃并滴加二乙胺(0.848g,11.6mmol)，應(yīng)使反應(yīng)溫度保持在15℃以下。加料完畢后，將溶液升至室溫并在攪拌4小時。用二氯甲烷(75mL)稀釋，然后用水(2×50ml)提取、分離、用5％碳酸氫鈉(2×50mL)提取、分離、用鹽水(50mL)洗滌、分離和硫酸鎂干燥。過濾濃縮液并將所得殘余物進(jìn)行層析(乙酸乙酯/己烷4∶6)，得到本標(biāo)題化合物的白色固體。熔點74-75℃。
實施例4D6,4’-二異丙氧基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸制備碘化2-(6,4’-二異丙氧基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-3,4,4-三甲基-噁唑啉鎓(13.20g,0.0245mol)的20％NaOH(140mL)和甲醇(140mL)溶液并在回流下攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮上述無色溶液直至開始沉淀。用水將所得懸浮液稀釋至300mL并用濃鹽酸酸化至pH=1。將沉淀物抽提至二氯甲烷(400mL)中、鹽水洗滌、分離和硫酸鎂干燥。過濾、濃縮并從環(huán)己烷(約175mL)重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物(7.10g,84％)。熔點117-119℃。
實施例4E碘化2-(6,4’-二異丙氧基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-3,4,4-三甲基-噁唑啉鎓將碘甲烷(12.43g,0.0875mol)在攪拌下加至2-(6,4’-二異丙氧基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基噁唑啉(5.80g,0.0146mol)的干燥DMSO(30mL)溶液中。將上述混合物攪拌約72小時，然后用醚稀釋(600mL)。過濾收集沉淀出的固體，然后用氯仿(400mL)研制，過濾。除去不溶性固體，濃縮濾液，得到灰白色固體的本標(biāo)題化合物，熔點213-214℃。
實施例4F2-(6,4’-二異丙氧基-2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-噁唑啉在室溫下將2-(2,3-二異丙氧基-苯-2-基)-4,4-二甲基-噁唑啉(8.74g,0.030mol)的THF(30mL)溶液滴加到格氏試劑中，該格氏試劑是在無水THF(175mL)中由1-溴-2-甲氧基-4-異丙氧基-苯(7.35g,0.030mol)和鎂(0.7240g,0.030mol)制備的。加料完畢后，室溫下攪拌過夜。用飽和氯化銨溶液終止該反應(yīng)、分離、硫酸鎂干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。層析殘余物(乙酸乙酯-己烷；4∶6)，得到6.52g(64％)的粘性液體。Rf=0.29。該化合物相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式如下
實施例4G3-甲氧基-4-溴苯酚在氨氣氛中，將4-溴-間苯二酚(17.75g,0.0896mol)和碳酸鉀(K2CO3,80.0g,0.58mol)在丙酮(1L)中攪拌。加入對甲苯磺酰氯(17.12g,0.0896mol)并加熱回流約20小時。將混合物冷卻至室溫，加入碘甲烷(CH3I,34.20g,15.00mL,0.24mol)。再冷卻至室溫，隨后用醚(800mL)稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。濃縮后得到31.70g的半固體，用甲醇(1L)將其轉(zhuǎn)移至3L燒瓶中，加入8％氫氧化鉀水溶液，然后加熱并在回流下攪拌直至全部固體都溶于溶液中。繼續(xù)在氬氣氛下加熱2小時，以及在氬氣氛和室溫下攪拌過夜。將置于冰浴中的反應(yīng)混合物用乙酸(100mL)酸化，隨后用醚(3×400mL)提取。用鹽水洗滌該醚提取液、分離、用硫酸鎂干燥并過濾。真空下過夜?jié)饪s得到的黃色液體，得到18.0g(99％)蠟狀固體的本標(biāo)題化合物。Ⅱ．單堿式的烷氧基芴酮類化合物實施例55-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮實施例5A5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-芴-9-酮以類似于實施例3D1的方式，將5-羥基-2-甲氧基-芴-9-酮(0.35g,1.5mmol)、3mL甲醇和在10mL氯苯中的甲醇鈉(0.12g,2.1mol)進(jìn)行混合。冷卻后，加入另外制備的2-氯乙基二乙基胺的游離堿，得到黃橙色粉末的本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。熔點196℃-199℃(分解)。收率0.387g(72％)。元素分析，理論值，C20H23NO3·HCl:C,66.38；H,6.69；N,3.87。實測值C,66.16；H,6.69；N,3.80。
實施例5B5-羥基-2-甲氧基-芴-9-酮在0℃至-5℃溫度內(nèi)，將5-異丙氧基-2-甲氧基-芴-9-酮(0.78g,2.9mmol)和三氯化硼(6.50mL,1.0M，二氯甲烷中)在20mL二氯甲烷中混合。在5℃下攪拌該反應(yīng)混合物1小時，然后用20mL水將其終止并同時使溫度保持在20℃以下。該溶液從深棕色溶液變?yōu)榧t色絮狀固體沉淀。熔點245℃-248℃。濾出沉淀，得到0.296g紅色固體。熔點245-248℃。元素分析，理論值，C14H2O3:C,74.33；H,4.46；實測值C,74.33；H,4.58。
實施例5C5-異丙氧基-2-甲氧基-芴-9-酮-50℃下，在150mL四氫呋喃(THF)中將正丁基鋰(22.00mL的2.5M溶液，0.055mol)和二異丙胺(6.07g,0.060mol)混合并攪拌。近5分鐘后，滴加溶于50mLTHF中的N,N-二乙基-2’-異丙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺(3.80g,0.011mol)。移去制冷源使反應(yīng)達(dá)到室溫，然后加熱至65℃并攪拌5小時。反應(yīng)混合物的顏色從橙色變?yōu)樯钭厣?。繼續(xù)在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，隨后冰浴冷卻并用約100mL的飽和氯化銨溶液中和。反應(yīng)又變?yōu)槌壬Ｓ名}水(飽和氯化鈉)洗滌該THF溶劑并用硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，得到紅色固體。層析純化該產(chǎn)品(20％乙酸乙酯80％己烷)得到一橙色液體，其在高真空下干燥時固化，得到橙色固體(1.60g,50％)。熔點89℃-90℃。元素分析，理論值，C17H16O3:C,76.10；H,6.06；實測值C,76.31；H,6.0。
實施例5DN,N-二乙基-2’-異丙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺制備2’-異丙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸(4.80g,0.0168mol)的125mL二氯甲烷溶液。在氬氣氛和室溫條件下加入亞硫酰氯(2.99g,0.0356mol,1.835mL)。繼續(xù)攪拌約45分鐘?？捎^察到反應(yīng)物顏色變?yōu)闇\棕色。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加二乙胺(22.00mL,15.627g,0.21mol)，同時保持溫度不超過25℃。加胺完畢后繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物稀釋在150mL二氯甲烷中并用100mL×2的5％碳酸氫鈉洗滌。分離、鹽水(飽和氯化鈉)洗滌并用硫酸鎂干燥。經(jīng)硅藻土過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，得到粘性的淡棕色液體。層析(30％乙酸乙酯70％己烷)，得到淺黃色液體。放置在近真空條件，得到蠟狀固體的本標(biāo)題化合物(3.80g,66％)。
實施例5E2’-異丙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸制備氫氧化鈉(20％,60mL)和甲醇(60mL)的溶液并加入碘化2-(2’-異丙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)3,4,4-三甲基-4-噁唑啉鹽(8.30g,0.0172mol)。在氬氣氛下，攪拌該反應(yīng)混合物并加熱回流約20小時。使反應(yīng)冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將其體積較小至恰好出現(xiàn)混濁。用水將該反應(yīng)混合物稀釋至500mL，然后用濃鹽酸酸化。生成粘的沉淀物。將其提取到二氯甲烷(150mL)中，有機(jī)相用100mL×2碳酸氫鈉溶液洗滌。分離，鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。硅藻土過濾，得到灰白色固體(4.85g,98％)。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例5F碘化2-(2’-異丙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-3,4,4-三甲基-4-噁唑啉鎓將碘甲烷(22.8g,10.00mL)加至攪拌中的2-(2’-異丙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(7.40g,0.0218mL)的硝基甲烷(60mL)溶液中，并且將反應(yīng)混合物在氬氣下攪拌過夜。將溶液用干燥的醚(400mL)稀釋，過濾收集生成的白色沉淀，風(fēng)干，得到白色固體(8.30g,79％)。
該化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例5G2-(2’-異丙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉在無水THF(150mL)中從1-溴-2-異丙氧基-苯(16.13g,0.075mL)和鎂(1.82g,0.075mol)制備格氏試劑溶液。然后小心地加入2-(2,5-二甲氧基苯基)-4,4-二甲氧基-4-噁唑啉(7.07g,0.30mol)的THF(30mL)溶液。在加料過程中使反應(yīng)溫度升至32℃。加料完畢后，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用氯化銨(75mL)中和。分離出THF層，用鹽水洗滌，再分離，濃縮，溶于5％的HCl(300mL)中并用固體碳酸鉀(K2CO3)堿化至pH=8.0，收集生成的沉淀并溶于乙酸乙酯中。
分離乙酸乙酯混合液、鹽水洗滌、分離、硫酸鎂干燥、過濾，隨后將濾液濃縮為黃色油粗品。將該油層析并以20％乙酸乙酯/80％己烷洗脫，得到7.40 g(63％)的本標(biāo)題化合物。
該化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例5H2-(2,5-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉室溫下和氬氣氛中，將亞硫酰氯(97.97g,60.00mL,0.823mol)滴加至2,5-二甲氧基苯甲酸(50.00g,0.2745mol)中并攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將過量的亞硫酰氯蒸除，然后加入甲苯并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。將生成的酰氯溶于二氯甲烷(約180mL)中并在0℃加至攪拌中的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(26.74g,28.63mL,0.30mol)的二氯甲烷(270mL)溶液中，小心地使反應(yīng)溫度保持在不超過20℃。沉淀后，室溫下攪拌2小時。用200mL水提取兩次，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到酰胺(N-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2,5-二甲氧基-苯甲酰胺)。
將酰胺研成粉并放置在燒瓶中，燒瓶中裝有磁力攪拌子。攪拌的同時緩慢加入另外的亞硫酰氯(54.00mL,88.07g,0.7403mol)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)放熱。加料完畢后繼續(xù)攪拌溶液約20分鐘，然后用無水醚稀釋并攪拌過夜。收集沉淀，用無水乙酸乙酯洗滌并風(fēng)干。將得到的粘性固體溶于水中并用20％氫氧化鈉中和。用乙酸乙酯(500mL)提取所得的油。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，得到本標(biāo)題化合物(50.40g,77％)。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例65-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮實施例6A5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-芴-9-酮將鹽酸2-氯乙基二乙基胺(0.60g,3.5mmol)溶于水(20mL)中并用氫氧化鈉水溶液堿化。氯苯提取(2×10mL)，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并過濾。將5-羥基-2-丙氧基-9-芴-9-酮(0.42g,1.6mmol)溶于甲醇(2.0mL)和氯苯(10mL)的溶液中。向甲醇/氯苯混合液中加入甲醇鈉(0.10g,1.8mmol)并將所得混合物加熱至130℃。將深棕色懸浮液冷卻至100℃，滴加入2-氯乙基二乙基胺溶液。加熱回流該合并的混合物過夜。按實施例2E的方式處理該反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物的水合物。(0.28g,44％)。熔點190-193℃。CI-MS[M+H]+=354。元素分析，理論值，C22H27NO3·HCl·(2.5)H2O:C,66.99；H,7.28；N,3.55。實測值C,66.73；H,7.47；N,3.56。1H-(CDCl3)δ0.97(3H,t,CH3),1.26(6H,t,CH3),1.73(2H,m,CH2),3.27(4H,q,CH2),3.65(2H,NCH2),4.00(2H,t,OCH2),4.58(2H,t,OCH2),7.09(1H,d,ArH),7.14(1H,s,ArH),7.23(1H,d,ArH),7.30(1H,t,ArH),7.36(1H,d,ArH),7.75(1H,d,ArH).該化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例6B5-羥基-2-丙氧基-芴-9-酮在-20℃下，將正丁基鋰(4.80mL,0.012mol)的THF(60mL)溶液滴加至二苯基膦(Ph2PH,2.34g,0.012mol)中。將所得紅色溶液升至室溫，然后攪拌30分鐘。制備5-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.88g,3.3mmol)的THF(20mL)溶液，將其加至攪拌中的深紅色Ph2PH溶液中，再攪拌1小時，而此期間反應(yīng)物的顏色從深紅色變至棕色，隨后加熱回流15分鐘。冷卻至室溫，然后用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。分離出THF層、鹽水洗滌、硫酸鎂干燥、過濾并濃縮濾液至橙色的油。將該油溶于二氯甲烷中并用5％氫氧化鈉水溶液提取(50mL)，在水層中生成紫色固體。
在分液漏斗中分離出水層，經(jīng)過濾收集沉淀的固體。用HCl將水相中的固體酸化并溶于乙酸乙酯中(150mL)。用硫酸鎂干燥該乙酸乙酯溶劑層，過濾，蒸發(fā)，得到0.450g(44％)上述苯酚類化合物，熔點224-226℃。
該化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例6C5-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮以類似于實施例1C(第二段)的方式，將6-甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯-2-甲酸(2.85g,0.0106mol)的無水二氯甲烷(約50mL)溶液與亞硫酰氯(2.10g,1.10mL)和氯化錫(5.21g,2.30mL,0.030mol)反應(yīng)，生成5-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮。收率2.24g,83％。熔點96-97％。1H-NMR(CDCl3)δ1.04(t,3H,CH3),1.81(q,2H,CH2),3.94(m,5H,OCH,OCH3),6.91(d,1H),7.21-7.15(m,2H),7.25(d,1H),7.65(d,1H).
實施例6D6-甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯基-2-基)-2-甲酸以類似于實施例5E的方法，將碘化2-(6-甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯)-3,4,4-三甲基-4-噁唑啉(5.10g,0.0106mol)在50mL 20％氫氧化鈉和50mL甲醇中反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物(2.80g,98％)。熔點118-120℃。
實施例6E碘化2-(6-甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯基)-3,4,4-三甲基-4-噁唑啉以類似于實施例5F的方式，將2-(6-甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(6.10g,0.018mol)、碘甲烷(5.00mL)和硝基甲烷反應(yīng)，生成本標(biāo)題化合物(7.10g,82％)。熔點222-224℃。
實施例6F2-(6-甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉以類似于實施例1A的方法，將4-溴-1-正丙氧基苯(10.75g,0.050mol)與鎂(1.22g,0.050mol)在乙醚(100mL)中反應(yīng)，并可根據(jù)需要使用1,2-二溴乙烷(3滴)和碘(晶體)以引發(fā)反應(yīng)。加入另外的乙醚(約50mL)，然后加熱回流約1小時。冷卻至室溫，向其中滴加入2-(2,3-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(4.70g,0.020mol)的THF(60mL)溶液。加料過程中反應(yīng)溫度升至36℃左右。將淺棕色反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌過夜。用飽和的氯化銨溶液終止該反應(yīng)。分離并用鹽水洗滌有機(jī)層，再分離，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余油溶于乙酸乙酯中并用約200mL 9％的鹽酸萃取。分離出水層，然后用固體碳酸鉀堿化。萃取入乙酸乙酯中，分離，硫酸鎂干燥并濃縮。得到本標(biāo)題化合物(4.70g,70％)。
實施例6G1-溴-4-丙氧基-苯制備4-溴-苯酚(17.30g,0.10mol)和碳酸鉀(13.80g,0.1ml)的異丙醇(175mL)溶液。將所得混合物加熱回流并攪拌過夜。冷卻至室溫，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮濾液。將殘余的油溶于乙酸乙酯(250mL)中并用5％氫氧化鈉溶液(100mL)提取，分離，用鹽水洗滌。在100℃-120℃和0.5mm(汞柱)下進(jìn)行Kugelrohr蒸餾，得到澄清液體的本標(biāo)題化合物(12.86g.60％)。
實施例74-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮實施例7A4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-甲氧基-芴-9-酮按類似于實施例2B的方法，制備鹽酸2-氯乙基-二甲基胺(0.60g,3.5mmol)的游離堿。如上所述，再另外制備4-羥基-5-甲氧基-芴-9-酮(0.54g,2.4mmol)的甲醇(4ml)和氯苯(12mL)溶液，加熱至130℃并攪拌30分鐘。將反應(yīng)冷卻至100℃，然后加入已制得的存在于15mL氯苯中的2-氯乙基-二乙基胺的游離堿。按照實施例2B的方式進(jìn)行處理，得到橙黃色粉狀的本標(biāo)題化合物(0.79g,91％)。熔點188-191℃(分解)。元素分析，理論值，C20H23NO3:C,66.38；H,6.69；N,3.87。實測值C,66.58；H,6.51；N,3.79。
該化合物的結(jié)構(gòu)如下
4-羥基-5-甲氧基-芴-9-酮制備4-異丙氧基-5-甲氧基-芴-9-酮(0.78g,2.9mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液并在0℃和氬氣氛下攪拌。滴入9mL(9.0mmol)的三氯化硼(1.0M的二氯甲烷溶液)，將混合物攪拌1小時，可觀測到顏色變深。用20mL的水終止該反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)稍有放熱并出現(xiàn)橙色沉淀。過濾且用100mL×2二氯甲烷洗滌固體。從濾液中分離出有機(jī)層并用鹽水洗滌。硫酸鎂干燥、過濾并除去溶劑。固體物經(jīng)氯仿/己烷(20∶80；Rf=0.2)重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，收率0.55g,84％。
此化合物的結(jié)構(gòu)如下所示
實施例7C4-異丙氧基-5-甲氧基-芴-9-酮在氬氣氛下和40mL四氫呋喃(THF)中，將4.1mL正丁基鋰(2.5M，己烷中)與滴加的1.4mL二異丙基胺在-50℃下混合，制得LDA試劑。使反應(yīng)混合物升至0℃并在攪拌的同時滴入N,N-二乙基-2’-異丙氧基-6-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺(1.4g,4.1mmol)的THF(15mL)溶液。0℃下保持10分鐘，然后使反應(yīng)溫度升至室溫，此期間混合物的顏色逐漸變黃。將反應(yīng)加熱回流約2小時，觀察到黃色溶液變深。用飽和氯化銨終止該反應(yīng)，用乙醚提取并水洗有機(jī)層。從乙醚/甲醇中重結(jié)晶，得到橙色固體的本標(biāo)題化合物(0.34g,1.3mmol,31％)。熔點118-120℃。
該化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例7DN,N-二乙基-2’-異丙氧基-6-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺在氬氣氛和-50℃下，攪拌下制備2’-異丙氧基-6-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸(1.432g,0.0050mol)的二氯甲烷(50mL)溶液。升至室溫，隨后加入亞硫酰氯(0.8415g,0.516mL)。持續(xù)攪拌約45分鐘，同時觀察到反應(yīng)的顏色變?yōu)榈厣?。冷卻至0℃并滴加二乙胺(6.00mL,4.242g,0.058mol)并使溫度保持在26℃以下。加料完畢后繼續(xù)攪拌約30分鐘。用補(bǔ)加的二氯甲烷將其稀釋至150mL。用水洗滌二氯甲烷層、分離、用100mL 5％碳酸氫鈉洗滌兩次。分離、再用鹽水洗滌、分離并硫酸鎂干燥。經(jīng)硅藻土過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮為淡棕色的粘液。層析并以30％乙酸乙酯/70％己烷洗脫，得到澄清的粘液(1.90g)。在高真空下濃縮，得到蠟狀固體的本標(biāo)題化合物(1.40g,82％)。
實施例7E2’-異丙氧基-6-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸在甲醇(60mL)中攪拌下制備2-(2’-異丙氧基-6-甲氧基-聯(lián)苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉鎓碘甲烷(7.10g,0.0127mol)與20％NaOH的混合物并在氬氣氛下加熱回流約20小時。將所得溶液冷卻至室溫，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除甲醇直至溶液出現(xiàn)混濁。用水將此細(xì)懸浮液稀釋至200mL，用濃鹽酸酸化至pH為1，從而沉淀出本標(biāo)題化合物?；衔锉惶崛≈炼燃淄?200mL)中，分離，鹽水洗滌，再分離，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮濾液，得到純的灰白色固體的本標(biāo)題化合物。(2.67g,87％)。熔點139℃-140℃。
該化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例7F2-(2’-異丙氧基-6-甲氧基-聯(lián)苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉鎓碘甲烷攪拌下制備2-(2’-異丙氧基-6-甲氧基-聯(lián)苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(6.10g,0.0180mol)的硝基甲烷(CH3NO2，約50mL)溶液，加入碘甲烷(11.40g,0.80mol)并繼續(xù)攪拌過夜。用醚(400mL)稀釋、過濾，得到灰白色固體的本標(biāo)題化合物(7.10g,82％)。熔點222℃-224℃。
實施例7G2-(2-異丙氧基-6-甲氧基-聯(lián)苯基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉按照類似于實施例6F和1A的方法，將2-(2,3-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基噁唑啉(4.70g,0.020mol)溶于THF(50mL)中，并將該溶液加至1-溴-2-異丙氧基苯(10.75g,0.050mol)和Mg(1.22g,0.050mol)在干燥醚(75mL)中制成的格氏試劑中。以實施例6F的方式進(jìn)行處理，得到淺黃色油的本標(biāo)題化合物。(6.30g,81％)。
此化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例7H1-溴-2-異丙氧基-苯在室溫和氬氣氛條件下，攪拌下制備鄰溴苯酚(25.951g,17.4mL,0.15mol)和碳酸鉀(20.70g,0.16mol)在175mL異丙醇中的混合物。緩慢加入異丙基碘(22.2g,16.00mL)，加熱回流并將混合物攪拌過夜。冷卻至室溫，隨后過濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液。將殘余的油溶于乙醚中(300mL)，用100mL×2的50％氫氧化鈉溶液提取。分離、鹽水洗滌并上旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到淺黃色液體。在Kugelrohr(0.05mm,100℃-120℃)上蒸餾，得到油狀的本標(biāo)題化合物。(24.21g,75％)。
實施例85-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮實施例8A5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮以類似于實施例3D1的方式，從溶于甲醇(8mL)中的2,4-二甲氧基-5-羥基-芴-9-酮(0.33g,1.3mmol)和24mL氯苯中的甲醇鈉(0.11g,2.0mmol)制備一溶液，將其與2.1g(12mmol)鹽酸2-氯-乙基-二乙基胺的游離堿反應(yīng)，得到0.30g紅橙色粉末的本標(biāo)題化合物，熔點178℃-180℃。元素分析，理論值，C21H25NO4·HCl:C,64.36；H,6.69；N,3.58。實測值C,63.99；H,6.75；N,3.62。
實施例8B2,4-二甲氧基-5-羥基-芴-9-酮制備5-異丙氧基-2,4-二甲氧基-芴-9-酮(0.48g,1.6mmol)的25mL二氯甲烷溶液并在氬氣氛和0℃下攪拌。滴加三氯化硼(1.0M,1.8mL二氯甲烷中，1.8mmol)并將該反應(yīng)攪拌1小時。用20mL水將反應(yīng)終止并劇烈攪拌。過濾并用二氯甲烷100mL×2洗滌所得沉淀。從濾液中分離出有機(jī)層，鹽水洗滌。硫酸鎂干燥、過濾并除去溶劑。從二氯甲烷/己烷(4∶6)中重結(jié)晶上述固體，得到本標(biāo)題化合物，(0.28g,1.1mmol,69％)。Rf=0.35。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
5-異丙氧基-2,4-二甲氧基-芴-9-酮與實施例7C相似，在氬氣氛下和50mL四氫呋喃(THF)中，向冷卻至-50℃的二異丙胺(2.0g,2.8mL/d=0.722,20.3mmol)中滴加正丁基鋰(8.2mL,21mmol,2.5M)，制得LDA試劑。讓反應(yīng)升至0℃，然后滴加N,N-二乙基-6-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺(3.0g,8.1mmol)的50mL THF溶液。讓反應(yīng)混合物繼續(xù)溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。繼續(xù)按實施例7C的方法處理，得到2.0g(6.7mmol,83％)的本標(biāo)題化合物。(乙酸乙酯/己烷4∶6,Rf=0.50)。
該化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例8DN,N-二乙基-6-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺在氬氣氛和室溫條件下，攪拌下制備6-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸(8.60g,0.0276mol)的二氯甲烷(200mL)溶液。滴加亞硫酰氯(4.6g,54mmol,2.8mL)。繼續(xù)攪拌約60分鐘。將反應(yīng)冷卻至0℃并滴加二乙基胺(19.7g,28mL,0.27mol)，其間保持溫度不超過25℃。滴加完畢后繼續(xù)攪拌約30分鐘。用水洗滌有機(jī)層，分離，再用100mL×2的5％碳酸氫鈉溶液洗滌。再分離，用鹽水洗滌(飽和硫化鈉)，硫酸鎂干燥。經(jīng)硅藻土過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，得到粘性的淡棕色液體。將其溶于(部分)二氯甲烷(20mL)中并過濾?？焖賹游?，用30％乙酸乙酯/70％己烷洗脫，從而將固體雜質(zhì)除去。繼續(xù)洗脫得到棄除組分和所需產(chǎn)品的混合物。進(jìn)一步層析純化，分離出淺黃色液體的本標(biāo)題化合物(6.80g,68％)。(乙酸乙酯/己烷30∶70；Rf=0.15)。
該化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例8E2-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸在氬氣氛和室溫下，制備碘化2-(2-異丙氧基-2’,4’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-2,4,4-三甲基-4-噁唑啉鎓(14.9g,29.1mmol)、100mL 20％氫氧化鈉和100mL甲醇的混合物。加熱并攪拌過夜，隨后冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除甲醇。用水稀釋至約300mL，在冰浴中冷卻，隨后用濃鹽酸將其酸化至pH約為1.0。提取入二氯甲烷，鹽水洗滌，分離并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，得到棕色玻璃狀的本標(biāo)題化合物(8.3g,26.3mmol,90％)。熔點，121-122℃。
實施例8F碘化2-(2-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-2,4,4-三甲基-4-噁唑啉鎓在氬氣氛和室溫下，制備2-(2-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-2,4,4-三甲基-4-噁唑啉(13.2g,30.9mmol)的40mL二甲基亞砜(DMSO)溶液。加入碘甲烷(CH3I,20.9g,0.21mol)，攪拌過夜，然后傾入無水醚中(約1.5L)。繼續(xù)攪拌直至灰白色固體全部析出。過濾出固體，然后用無水乙醚洗滌，過濾，蒸發(fā)，得到本標(biāo)題化合物(14g,88％)。熔點192-193℃。
實施例8G2-(2-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-2,4,4-三甲基-4-噁唑啉制備鎂(2.1g,86mmol)在無水乙醚(20mL)中的溶液。略微加熱以引發(fā)反應(yīng)，然后滴加1-溴-2,4-二甲氧基-苯(18.7g,12.4mL,86.1mmol)。加料完畢后，加入70mL無水乙醚并加熱回流約1小時。冷卻至室溫，滴加2-(2,3-二異丙氧基-苯-2-基)-4,4-二甲基-噁唑啉(9g,30.9mmol)的50mL無水四氫呋喃。攪拌過夜，然后用飽和氯化銨水溶液(75mL)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，鹽水洗滌，分離并用硫酸鎂干燥。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將生成的紫色液體溶于乙酸乙酯(250mL)，用210mL 5％鹽酸提取。分離出水層，鹽水洗滌，分離并用硫酸鎂干燥。經(jīng)硅藻土過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，得到13.20g綠色油的本標(biāo)題化合物。1H-NMRδ1.11(6H,d,CH3),1.21(3H,s,CH3),1.22(3H,s,CH3),3.63(1H,d,CH2),3.70(3H,s,OCH3),3.74(1H,d,CH2),3.83(3H,s,OCH3),4.32(1H,m,CH),6.45-6.49(2H,m,ArH),7.00-7.05(2H,m,ArH),7.26(1H,t,ArH),7.33(1H,d,ArH).
實施例8H2-(2,3-二異丙氧基-苯-2-基)-4,4-二甲基噁唑啉在氬氣氛和0℃下，制備N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2,3-二異丙氧基-苯甲酰胺(9.30g,0.30mol)的二氯甲烷(8.00mL)溶液，然后滴加亞硫酰氯(6.80mL/d=1.632,11.08g,0.131mol)。在加料過程中反應(yīng)溫度保持在5℃以下，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢杓s1.5小時。用乙酸乙酯將其稀釋至150mL并傾入冷卻至0℃的水中。分離水層，用固體碳酸鉀中和至pH=9.0，再用乙酸乙酯提取。鹽水洗滌乙酸乙酯層(約300mL)，分離并用硫酸鎂干燥。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，得到6.7g(82％)本標(biāo)題化合物。(Rf=0.24；(乙酸乙酯/己烷，3∶7))。
實施例8IN-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2,3-二異丙氧基-苯甲酰胺在攪拌下，向溶于THF(200mL)中的2-氨基-2-二甲基-丙醇(9.20g,0.23mol)溶液中分批加入60％氫化鈉(9.20g,0.23mol)。在氬氣氛和室溫下持續(xù)攪拌1小時，然后滴加苯甲酸2,3-二異丙氧基-甲酯(25.35g,0.100mol)的THF(60mL)溶液。所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后謹(jǐn)慎地加入水(4.00mL)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，得到棕色糊狀油。將殘余物溶于乙酸乙酯/水混合物并分離出乙酸乙酯相。鹽水洗滌，分離，用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，得到本標(biāo)題化合物。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例8J2,3-二異丙基苯甲酸甲酯在氬氣氛下，攪拌下制備異丙基碘(72.19g,0.425mol)和2,3-二羥基苯甲酸甲酯(23.80g,0.415mol)在2-丁酮(300mL)中的溶液，加入碳酸鉀(55.2g,0.400mol)并在氬氣氛下加熱回流。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾。濃縮濾液，得到黃色液體。將其提取入醚/水(100mL)的混合液中，分離出醚相。用5％NaOH(2×250mL)提取，分離，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到25.60g(72％)的黃色液體。
實施例8K2,3-二羥基苯甲酸甲酯在氬氣氛下和冰浴中，向含有300mL甲醇的反應(yīng)燒瓶中加入30mL乙酰氯。然后加入2,3-二羥基-苯甲酸(21.70g,0.1418mol)并加熱回流且攪拌過夜。冰浴冷卻的同時向其中通入約10分鐘的氯化氫氣體。加熱混合物，回流攪拌過夜。冷卻至室溫，然后濃縮，得到灰白色固體。將其溶解并在乙醚和水中分配。分出醚部分并用250mL×2的5％碳酸氫鈉溶液提取。分離，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到灰白色固體的本標(biāo)題化合物(21.1g,99％)。熔點79-81℃。
實施例91-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮實施例9A1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-芴-9-酮的鹽酸鹽制備含在20mL乙醇中的5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-1-硝基-芴-9-酮(0.08g,0.18mmol)和氯化錫二水合物(SnCl2·2H2O,0.80g,3.5mmol)的混合物。在氬氣氛下70℃下加熱過夜。用60mL水稀釋，通過加入5％碳酸氫鈉調(diào)至微堿性。用乙酸乙酯提取沉淀并用硫酸鎂干燥。過濾，蒸發(fā)溶劑。用5％鹽酸酸化(pH=2)并提取有機(jī)相。堿化水相(至pH=8)，用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥。過濾并蒸除溶劑，得到紅色油。用含7％甲醇的二氯甲烷進(jìn)行層析，在高真空下濃縮，得到本標(biāo)題化合物的游離堿(0.48g)。熔點208℃-210℃。
將上述得到的游離堿溶于醚(約20mL)中并用過量的HCl醚溶液進(jìn)行酸化。收集并干燥析出的紅色固體，得到本標(biāo)題化合物。熔點208℃-210℃。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例9B5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2,4-二甲氧基-1-硝基-芴-9-酮制備5-羥基-2,4-二甲氧基-1-硝基-芴-9-酮(0.5g,1.6mmol)的無水甲醇(4mL)和氯苯(20mL)溶液。加入甲醇鈉(0.11g,2.0mmol)并在氬氣氛下加熱以蒸除甲醇。當(dāng)溫度達(dá)到130℃，將其冷卻至100℃，再加入2-氯乙基-二乙基胺游離堿的25mL氯苯溶液(按照類似于實施例2B的方法制備)。加料完畢后，加熱回流過夜。冷卻至室溫，然后將紅色混合物傾入100mL 1％氫氧化鈉中。分離，用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾，除去溶劑。高真空下干燥并加入醚，滴加HCl醚溶液以沉淀出產(chǎn)物。層析并用甲醇/二氯甲烷(10∶90)洗脫，得到本標(biāo)題化合物，(0.10g,16％)。MS CI(M+H)+:401。
實施例9C5-羥基-2,4-二甲氧基-1-硝基-芴-9-酮在氬氣氛和-78℃下，制備5-異丙氧基-2,4-甲氧基-芴-9-酮(1.5g,5.0mmol)的70mL無水二氯甲烷溶液，加入硝基四氟甲硼烷(0.72g,5.4mmol)。攪拌約5小時，然后升至室溫，攪拌過夜。用水將反應(yīng)終止，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾并除去溶劑，得到糊狀油內(nèi)的黑色固體。用乙酸乙酯研制并濾出紅色固體，得到本標(biāo)題化合物(0.5g)。
實施例9D5-異丙氧基-2,4-甲氧基-芴-9-酮將正丁基鋰(8.2mL,2.5M,21mmol)滴加到冷卻至-50℃的二異丙胺(2.0g,2.8mL,20.2mmol)的50ml無水四氫呋喃(THF)溶液中，制備LDA試劑。當(dāng)?shù)渭油戤吅螅?℃并同時攪拌。然后將其冷卻至-10℃并滴加N,N-二乙基-6-異丙氧基-1′,4′-二甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺(3.0g,8.1mmol)的20mLTHF溶液。升至室溫并攪拌過夜。用飽和氯化銨終止反應(yīng)，其間澄清的橙色溶液變?yōu)樯罴t色。層析純化并用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，抽成高真空，得到紅色固狀的本標(biāo)題化合物(1.9g,6.3mmol,79％)。
實施例9EN,N-二乙基-6-異丙氧基-1’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺以類似于實施例8D的方式，將6-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸(8.3g,26.2mmol)在二氯甲烷(200mL)和二乙胺(19.0g,27mL,260mmol)中與亞硫酰氯(4.5g,2.7mL,52mmol)反應(yīng)，再按照實施例8D的方式處理，得到本標(biāo)題化合物(7.9g,81％)。
實施例9F6-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酸以類似于實施例8E的方法，將碘化2-(6-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-3,4,4-三甲基-4-噁唑啉鎓(14.9g,29.1mmol)與20％氫氧化鈉(100mL)和甲醇(100mL)反應(yīng)。按實施例8E繼續(xù)處理，只是要在用水稀釋至300mL后酸化為pH=2，得到棕色玻璃狀的本標(biāo)題化合物(8.3g,90％)。
實施例9G碘化2-(6-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-3,4,4-三甲基-4-噁唑啉鎓以類似于實施例8F的方法，將2-(6-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)3,4,4-三甲基-4-噁唑啉(2.73g,0.0074mol)和碘甲烷(9.9887g,0.0074mol)在無水二甲基亞砜中反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物，收率=14.2g,88％。該化合物的結(jié)構(gòu)如下
實施例9H2-(6-異丙氧基-2’,4’-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-3,4,4-三甲基-4-噁唑啉制備無水乙醚(20mL)和鎂(2.1g,86mmol)的混合物。滴加1-溴-2,4-二甲氧基苯(4.1g,27.5mL,0.22mol)并同時攪拌。略微加熱以引發(fā)反應(yīng)。需要時可加入碘晶體和/或1,2-溴乙烷來引發(fā)反應(yīng)。繼續(xù)加入醚并使加醚的速度能夠保證回流。加料完畢后，加入乙醚(100mL)并加熱回流約1小時。冷卻至室溫，然后滴加2-(2,3-二異丙氧基-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(9g,30.9mmol)的50mL無水四氫呋喃溶液(THF)。攪拌過夜，隨后用氯化銨水溶液(75mL的飽和溶液)終止該反應(yīng)。分離有機(jī)相并用100mLTHF提取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。將殘余物溶解在10％鹽酸(30mL濃鹽酸被稀釋至120mL)中，用100mL×2的乙醚洗滌，以沉淀出本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。用50％氫氧化鈉將水層調(diào)至堿性，從而制得游離堿，用250mL乙酸乙酯提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到13.2g綠色油。
實施例101-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮實施例10A1-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮氬氣保護(hù)下，在60mL乙醇中制備5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.52g,1.2mmol)和氯化亞錫(SnCl2,1.3g,6mmol)的溶液?；亓鬟^夜，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。加入200mL去離子水并用碳酸氫鈉調(diào)至堿性。用二氯甲烷提取。硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，得到紅色油。加入無水乙醚并經(jīng)硅藻土過濾。加入HCl的醚溶液以析出鹽酸鹽。過濾出生成的紅色固體并用乙醚洗滌。放置在高真空下和100℃，得到純的本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。熔點，163-165℃。收率，0.338g,70％，Rf=0.33；5％甲醇/CH2Cl2。元素分析，理論值，C23H30N2O4·HCl:C,63.51；H,7.18；N,6.44。實測值C,63.42；H,7。27；N,6.31。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例10B5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基-2-丙氧基-芴-9-酮在氬氣和-72℃下，攪拌下制備5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(1.1g,2.9mmol)的100mL無水二氯甲烷溶液。一次連續(xù)地加入硝四氟硼酸鹽(0.42g,3.2mmol)。使溶液在室溫下保持3小時，其間溶液變深。繼續(xù)攪拌2小時，然后，通過薄層層析分析1等份的試樣來檢測反應(yīng)進(jìn)程。用水將上述反應(yīng)終止，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，保留有機(jī)層，濾除相界面中的不溶性紅色固體。用水和二氯甲烷洗滌。向固體加入5％氫氧化鈉并劇烈攪拌。用二氯甲烷提取并層析有機(jī)層，合并二氯甲烷部分并以硫酸鎂干燥、過濾、用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。層析所得殘余物，用甲醇/二氯甲烷(5∶95)洗脫，得到0.52g(52％)的本標(biāo)題化合物。CI-MS[M+H]+=429實施例10C5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮以類似于實施例9B的方法，將5-羥基-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮(1.75g,6.1)在5mL甲醇和100mL氯苯中與鹽酸2-氯乙基二乙基胺(4.4g,25mmol)和甲醇鈉(0.51g,9.5mmol)反應(yīng)，回流2小時，然后按實施例9B繼續(xù)處理，得到1.1g本標(biāo)題化合物(2.9mmol,47％)。熔點，127-129℃。
實施例10D5-羥基-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮在氬氣氛和攪拌下，制備冷卻至0℃的5-異丙氧基-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮(2.2g,6.7mmol)的100mL二氯甲烷溶液。滴加三氯化硼(15.4mL,1.0M，二氯甲烷中，15.4mmol)，對等份試樣進(jìn)行TLC以監(jiān)測反應(yīng)，展開液為40％/己烷，用飽和氯化銨來滅活該薄層層析樣品。1小時后，用飽和氯化銨終止該反應(yīng)。過濾并用100mL二氯甲烷洗滌2次。從濾液中分出有機(jī)層并用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥、過濾并除去溶劑。首先將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，隨后層析，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到紅色粉末的本標(biāo)題化合物(1.75g,6.1mmol,92％)。Rf=0.54(乙酸乙酯/己烷，40∶60)。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例10E5-異丙氧基-2-丙氧基-4-甲氧基-芴-9-酮如實施例7C所述，在THF(50mL)中和0℃下將正丁基鋰和二異丙基胺反應(yīng)，制成LDA試劑。0℃下，滴加N,N-二乙基-6-異丙氧基-2’-甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺(4.3g,0.011mol)的THF(20mL)溶液。將混合物加熱至室溫，攪拌1小時，然后加熱回流1.5小時。按實施例7C處理該混合物，層析并用50％/50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到紅色固體的本標(biāo)題化合物(2.6g,63％)。熔點114℃-115℃。
實施例10FN,N-二乙基-6-異丙氧基-2’-甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺在氬氣氛和室溫下，制備6-異丙氧基-1-甲氧基-4-丙氧基-聯(lián)苯-2-甲酸(5.8g,16.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液并同時攪拌。加入亞硫酰氯(2.8g,0.516mL/d=1.632)并繼續(xù)攪拌約60分鐘。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。約1.3小時后，冷卻至0℃并滴加二乙胺(9.9g,0.135mol,14.00mL)，其間仔細(xì)地將反應(yīng)溫度保持在26℃以下。加料完畢后再繼續(xù)攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷稀釋至100mL。水洗，分離，用100mL×2的5％碳酸氫鈉洗滌。分離，用鹽水洗滌，分離并用硫酸鎂干燥。硅藻土過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。層析，洗脫液為40％乙酸乙酯-60％己烷，得到4.3g(0.011mol,64％)本標(biāo)題化合物。Rf=0.33。1H-NMR(CDCl3)δ0.68(3H,t,CH3),0.84(3H,t,CH3),1.02(3H,t,CH3),1.05(3H,d,CH3),1.18(3H,d,CH3),1.80(2H,m,CH2),2.65(1H,m,CH2),2.82(1H,m,CH2),3.19(1H,m,CH2),3.70(3H,s,OCH3),3.72(1H,m,CH2),3.91(2H,t,OCH2),4.35(1H,m,CH),6.44(1H,s,ArH),6.46(1H,d,ArH),6.91(2H,d,ArH),7.15(1H,d,ArH),7.27(1H,t,ArH).
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例10G6-異丙氧基-1’-甲氧基-4-丙氧基-聯(lián)苯-2-甲酸以類似于實施例9F的方法，在甲醇(50mL)中將碘化2-(6-異丙氧基-1’甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯-2-基)-3,4,4-三甲基-4-噁唑啉鎓(9.2g,17mmol)和20％氫氧化鈉水溶液(50ml)反應(yīng)，得到5.8g(16.8mmol,99％)的本標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H,t,CH3),1.11(3H,d,CH3),1.19(3H,d,CH3),1.87(2H,m,CH2),3.68(3H,s,OCH3),4.00(2H,t,OCH2),4.30(1H,m,CH),6.50(1H,s,ArH),6.52(1H,d,ArH),7.10(1H,d,ArH),7.16(1H,d,ArH),7.33(1H,t,ArH),7.53(1H,d,ArH).
實施例10H碘化2-(6-異丙氧基-1’甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯-2-基)-3,4,4-三甲基-4-噁唑啉鎓按照實施例9G的方法，將2-(6-異丙氧基-1’-甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(8.1g,20mmol)和碘甲烷(12.8g,5.6mL,90mmol)在20mL二甲基亞砜中反應(yīng)。反應(yīng)完全后，用500mL無水乙醚稀釋，將該混合物傾入另外的1.5L乙醚中并攪拌約15分鐘。過濾，用乙醚洗滌。向固體中加入二氯甲烷并過濾除白色沉淀物。高真空下除去溶劑，得到本標(biāo)題化合物(9.2g,85％)，熔點198-201℃。
實施例10I2-(6-異丙氧基-1’甲氧基-4’-丙氧基-聯(lián)苯-2-基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉以類似于實施例9H的方式，將鎂(0.73g,30mmol)、2-(2,3-二異丙氧基)-4,4-二甲基-4-噁唑啉(8.0g,27.5mmol)和1-溴-2-甲氧基-4-丙氧基-苯(6.9g,18mmol)在30mL乙醚和30mL四氫呋喃中反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物(8.1g,20.4mmol,74％)。(Rf=0.25，乙酸乙酯/己烷40∶60)。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例10J1-溴-2-甲氧基-4-丙氧基-苯在氬氣氛下，制備4-溴-3-甲氧基苯酚(6.5g,32mmol)和碳酸鉀(15g)的丙酮(250mL)溶液。加入正丙基碘(9.0g,5.2mL,53mmol)并加熱回流過夜。冷卻至室溫，過濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，濃縮并蒸除溶劑。通過薄層層析監(jiān)測反應(yīng)(25％乙酸乙酯/75％己烷)。用100mL×3的3％氫氧化鉀洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。層析純化，放置在高真空下，得到本標(biāo)題化合物(6.9g,88％)。Rf=0.60(乙酸乙酯/己烷；25∶75)。
實施例115-(-2-吡咯烷基-乙氧基)-1-氨基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮鹽酸鹽實施例11A5-(-2-吡咯烷基-乙氧基)-1-氨基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮鹽酸鹽將5-(2-吡咯烷基-乙氧基)4-甲氧基-2-丙氧基-1-硝基-芴-9-酮(0.30g,0.7mmol)和氯化亞錫的二水合物(1.0g,0.7mmol)按照實施例9A所述進(jìn)行反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物(0.10g,33％)，熔點122-124℃。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例11B5-(-2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-1-硝基-芴-9-酮如實施例9C所述，將5-(2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-1-硝基-芴-9-酮(0.35g,0.92mmol)與四氟硼酸硝鎓(0.13g,0.92mmol)在二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物。
實施例11C5-(-2-吡咯烷基-乙氧基)-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮鹽酸鹽按照實施例9B的方法，將5-羥基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.83g,2.9mmol)和2-氯乙基吡咯烷和甲醇鈉(0.20g,3.5mmol)反應(yīng)，得到紅色粉末，將其在2-丁酮中重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物(0.222g,18％)。熔點147-149℃。元素分析，理論值，C23H27NO4·HCl:C,66.10；H,6.75；N,3.35。實測值C,65.82；H,6.65；N,3.09。該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例125-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-1-氨基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮鹽酸鹽實施例12A5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-1-氨基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮鹽酸鹽按照實施例9A的方法，將5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-1-硝基-9-酮鹽酸鹽(0.20g,0.45mmol)和氯化亞錫的二水合物(SnCl2·H2O；1.0g,4.4mmol)反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物的深紅色固體的半水合物(0.765g,38％)。熔點128℃-131℃。元素分析，理論值，C23H28N2O5·HCl·5H2O:C,60.46；H,6.40；N,6.13。實測值C,60.15；H,6.37；N,6.04。
該化合物結(jié)構(gòu)如下
實施例12B5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-丙氧基-1-硝基-芴-9-酮-78℃下，將5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.18g,0.45mmol)和四氟硼酸硝鎓(0.5M，在環(huán)丁砜中；1.0mL,0.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中攪拌2小時，然后升至室溫并繼續(xù)攪拌約60小時。用飽和氯化銨終止該反應(yīng)，隨后分離。有機(jī)層用水3X提取，分離，用鹽水洗滌，分離。補(bǔ)加二氯甲烷以稀釋二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，得到紅色油的本標(biāo)題化合物(0.2g)。Rf=0.45(MeOH/CH2Cl2；5∶95)實施例12C5-[2-(嗎啉-4-基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮鹽酸鹽按照實施例9B的方法，將5-羥基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮(0.40g,1.4mmol)，2-氯乙基-嗎啉(0.84g,5.6mmol)和甲醇鈉(0.10g,1.8mmol)反應(yīng)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去氯苯，殘余物需要時與水混合，從而使殘余物再溶解，在蒸汽浴上加熱。在燒結(jié)玻璃漏斗上進(jìn)行過濾以除去不溶性固體，水洗，干燥，得到0.187g相應(yīng)的本標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿與HCl的醚溶液反應(yīng)，干燥，得到橙色粉末的本標(biāo)題化合物。熔點184℃-186℃。元素分析，理論值，C27H27NO5·HCl:C,63.66；H,6.50；N,3.23。實測值C,63.48；H,6.57；N,2.99。
實施例12D5-羥基-4-甲氧基-2-丙氧基-芴-9-酮參見實施例11C。Ⅲ，雙堿式的烷氧基芴酮類化合物實施例131-氨基-2,5-二-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮實施例13A1-氨基-2,5-二-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮鹽酸鹽如實施例9A所述，將2,5-二-(2-二乙基氨基-乙氧基)-1-硝基-4-甲氧基-1-硝基-芴-9-酮鹽酸鹽(0.37g,0.70mmol)和氯化亞錫的二水合物(SnCL2·H2O；1.0g,0.7mmol)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)如下的本標(biāo)題化合物
實施例13B2,5-二-2-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-1-硝基-芴-9-酮按實施例9C所述，將2,5-二-2-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮(0.476g,0.92mmol)和四氟硼酸硝鎓(0.13mL,0.92mmol)在二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物。
實施例13C-H2,5-二-2-(二乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-芴-9-酮實施例13B所用的起始原料可按照實施例4A的方法制備，本實施例中的化合物可按照實施例4B-4F所述合成。
對于實施例14和15，熔點是未經(jīng)校正的。1H-NMR譜和13C NMR譜分別是在300MHz和75MHz下獲得。1H譜的化學(xué)位移是相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅(d=0.00)而言的d值。
實施例142,5-二羥基-4-甲氧基-芴-9-酮的另一制備方法(Dengibsin)
實施例14A1-溴-2-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯
在氬氣氛和室溫下，向攪拌中的4-溴-3-甲氧基苯酚(2.03g,10mmol)和K2CO3(1.38g,10mmol)的2-丁酮(70mL)溶液中滴加異丙基碘(2.21g,13.3mmol)。將所得混合物加熱并回流攪拌17小時。將混合物冷卻至室溫，隨后過濾，通過蒸除溶劑而濃縮。將殘余物在乙醚和水之間分配。用5％氫氧化鈉(2×50mL)提取乙醚層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑并將所得殘余物經(jīng)快速層析(5％乙酸乙酯/己烷)來純化，得到淺黃色油的所需化合物。2.13g,(87％)UV(MeOH)1max=283nm,e=9,510；1H NMR(CDCl3)(d,1H,J=8.6Hz),6.47(1H,d,J=2.7Hz),6.38(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),4.5(1H,hept.,J=6.3Hz),3.85(3H,s)1.33(6H,d,J=6.3Hz)；13C NMR(CDCl3)d158.4,156.6,133.0,107.7,102.0,101.8,70.3,56.0,21.9；元素分析，計算值C10H13BrO2；C,49.00；H,5.35.實測值C,48.87；H,5.12.
實施例14B4,5-二氫-2-[2,3-二(1-甲基乙氧基)-1-苯基]-4,4-二甲基噁唑
將氫化鈉(8.25g,60％,0.205mol)分批加入到攪拌中的2-氨基-2-甲基丙醇(17.52g,0.196mol)的干燥THF(200mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。向該溶液中加入2,3-二-異丙氧基苯甲酸甲酯(24.82g,0.098mol)的THF(50mL)溶液。在氬氣氛下攪拌混合物過夜，用水(4mL)終止該反應(yīng)，蒸除溶劑使其濃縮。殘余物溶于二氯甲烷，用水萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾并蒸除溶劑，得到33.3g黃色液體。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷中(30mL)，在0-5℃下向其中滴加SOCl2(19mL,0.37mol)。加完后讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時。該混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，傾入冰水(500mL)中，分離水層，用固體碳酸鉀中和至pH=9。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾。蒸除溶劑，最后的痕量溶劑在高真空下除去，得到黃色液體狀的本標(biāo)題化合物共23.6g(83％)。1H NMR(CDCl3)d7.29-7.27(1H,m),6.99-6.98(2H,m),4.55(1H,sept.,J=6.1Hz),4.44(1H,sept.,J=6.1Hz),4.09(2H,s),1.38(6H,s),1.31(3H,d,J=6.1Hz),1.27(6H,d,J=6.1Hz).
實施例14C4,5-二氫-2-[2’-甲氧基-4’,6-二(1-甲基乙氧基)1,1’-聯(lián)苯-2-基]-4,4-二甲基噁唑
在攪拌下，向含Mg(0.917g,37.7mmol)、I2結(jié)晶和3滴1,2-二溴乙烷的懸浮液中滴加10mL的1-溴-2-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯(8.51g,34.7mmol)的THF(30mL)溶液。將混合物溫?zé)嶂?0℃，加入已制得的1-溴-2-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苯。反應(yīng)緩和后，將該混合物在50℃下加熱40分鐘。隨后在室溫下向該溶液中加入如上制備的噁唑啉(11.27g,38.0mmol)的THF(30ml)溶液。在此加料過程中將反應(yīng)混合物升溫至10℃。加熱該反應(yīng)混合物并在50℃下攪拌過夜?；旌衔镌诒≈欣鋮s并同時用保和氯化銨終止該反應(yīng)。用鹽水洗滌THF層，用硫酸鎂干燥，過濾。蒸除溶劑并將殘余物通過快速層析(40％乙酸乙酯/己烷)來提純，得到淺黃色油狀的本標(biāo)題化合物(11.34g,81％)。
1H NMR(CDCl3)d7.32(1H,dd,J=7.8,1.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.0,7.8Hz),7.02(1H,dd,J=8.0,1.2Hz)7.00(d,1H,J=8.8,2.4Hz),6.47(1H,dd,J=7.0,2.3Hz),6.46(1H,d,J=2.4Hz),4.58(1H,sept.,J=6.1Hz),4.29(1H,sept.,J=6.2Hz),3.74(1H,d,J=8.0Hz,3.69(3H,s)3.62(1H,d,J=8.1Hz),1.36-1.35(6H,m),1.19-1.18(6H,m),1.12-1.11(6H,m)；13C NMR(CDCl3)d 163.6,158.2,155.9,131.2,131.0,129.3,127.7,122.1,119.0,117.6,105.7,110.1,79.3,71.5,69.9,67.0,55.4,28.0,22.1,22.0,21.9.元素分析，計算值C24H31NO4:C,72.52；H,7.86；N,3.52.實測值C,72.82,H,8.07；N,3.52.
實施例14D碘化4,5-二氫-2-[2’-甲氧基-4’,6-二(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯]-2-基-3,4,4-三甲基噁唑啉鎓
室溫下，向攪拌中的4,5-二氫-2-[2’-甲氧基-4’,6-二(1-甲基乙氧基)1,1’-聯(lián)苯)-2’-基]-4,4-二甲基唑(5.80g,14.6mmol)的無水DMSO(30mL)溶液中加入MeI(12.42g,87.5mmol)。[采用H.J.Meyers&J.Slade,在“有機(jī)化學(xué)雜志”45:2785(1980)中的方法]。將所得混合物攪拌過夜，用乙醚稀釋。過濾出沉淀。用氯仿(400mL)研制固體并將其過濾。蒸發(fā)濾液，隨后利用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體狀的本標(biāo)題化合物7.40g(94％)；熔點213-214℃。
1H NMR(CDCl3)d7.8(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),7.47(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.18(1H,br d,J=8.2Hz),6.94(1H,d,J=8.4Hz),6.52(1H,dd,J=8.4,2.3Hz)6.47(1H,d,J=2.3hz),5.09(1H,d,J=9.5Hz),4.85(1H,d,J=9.4Hz),4.57(1H,sept.,J=6.2Hz),4.44(1H,sept.,J=6.0Hz),3.68(3H,s)2.87(3H,s),1.63(3H,s)1.33-1.31(6H,m),1.28(3H,s),1.16-1.15(6H,m).
13C(CDCl3)d 172.8,159.8,157.6,155.9,131.9,120.5,128.1,122.5,122.4,118.9,114.9,106.4,100.5,82.3,71.2,70.0,67.57,55.7,30.36,24.2,23.4,21.9,21.8,21.7,21.6.元素分析，計算值C25H34NO4:C,55.66；H,6.35；N,2.60.實測值C,55.82；H,6.42；N,2.55.
實施例14E2’-甲氧基-4’,6-二(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯-2-甲酸
加熱存在于20％NaOH/MeOH(1∶1,280mL)混合液中的碘化4,5-二氫-2-[1’-甲氧基-4’,6-二(1-甲基乙氧基)-(1,1’-聯(lián)苯)-2-基]-3,4,4-三甲基噁唑啉鎓(13.2g,24.5mmol)并在回流下攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物直至出現(xiàn)混濁，用水(300mL)稀釋。該溶液用濃鹽酸酸化并將沉淀出的酸提取到二氯甲烷中。蒸發(fā)溶劑，得到玻璃狀物質(zhì)。用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到白色固體的本標(biāo)題化合物7.10g(84％)；熔點118-120℃；IR(KBr)1697(C=O).
1H NMR(CDCl3)d7.52(1H,dd,J=7.7,1.2Hz),7.30(1H,dd,J=8.0Hz),7.13(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),7.06(1H,d,J=8.3Hz),6.56(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),6.46(1H,J=2.3Hz),4.59(1H,sept.,J=6.1Hz),4.26(1H,sept.,J=6.3Hz),3.66(3H,s),1.37(6H,J=6.2Hz),1.08(3H,d,J=6.0Hz).
13C NMR(CDCl3)d171.8,158.7,157.7,156.1,132.4,131.6,129.6,127.8,122.6,119.9,117.4,105.9,100.2,71.9,69.9,55.3,22.2,22.1,21.9,21.9.元素分析，計算值C20H24O5；C,69.75；H,7.02.實測值C,69.83；H,6.90.
實施例14FN,N-二乙基-[2’-甲氧基-4’,6-二(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯]-2-甲酰胺
向2’-甲氧基-4’,6-二(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯-2-甲酸(3.40g,9.9mmol)、PyBOP(5.15g,9.9mmol)和Et2NH(0.88g,12.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(2.82g,21.8mmol)。所得混合物在氬氣氛下攪拌過夜。蒸除溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯中(250mL)。乙酸乙酯溶液用5％HCl(3×70ml)提取、用鹽水洗滌、用5％碳酸氫鈉(3×70mL)提取、用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑，得到淡棕色的油。該油經(jīng)快速層析(40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需酰胺的固體。該固體在己烷(50mL)中重結(jié)晶，得到白色固體的本標(biāo)題化合物3.35g(85％)；熔點73-74℃；IR(neat)1629cm-1(C=0).
1H NMR(CDCl3)d7.28(1H,dd,J=8.0Hz),7.15(1H,d,J=8.2Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz),6.46(1H,dd J=8.2,2.3Hz),6.43(1H,d J=2.1Hz),4.55(1H,sept.,J=6.1Hz),4.32(1H,sept.,J=6.1Hz),3.77(1H,m),3.68(3H,s),3.19(1H,m),2.76(1H,m),2.63(1H,m),1.3-1.31(6H,m),1.18(3H,d,J=6.1Hz),1.09(3H,d,J=6.0Hz),0.84(3H,t,J=7.1Hz),0.67(3H,t J=7.2Hz).
13C NMR(CDCl3)d170.0,158.5,156.0,139.4,132.2,128.4,126.0,118.2,117.5,114.7,105.5,100.0,71.1,69.8,55.1,41.6,37.6,22.2,22.1,21.9,21.7,13.7,11.8.元素分析，計算值C24H33NO4；C,72.15；H,8.33；N,3.51.實測值C,72.20；H,8.56；N,3.56.
實施例14G4-甲氧基-2,5-二(1-甲基乙氧基)-9H-芴-9-酮
50℃下，向攪拌中的LDA(15.0mmol)的THF(30mL)溶液中加入N,N-[二乙基-2’-甲氧基-4’-4’,6-二(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯]-2-甲酰胺(1.28g,3.2mmol)的THF(15.0mL)溶液。讓得到的黃色溶液升至室溫并在氬氣氛下攪拌48小時。在此過程中，溶液變?yōu)榱良t色。用飽和氯化銨(30mL)終止反應(yīng)。混合物用THF(150mL)稀釋并分離。氯化銨層用THF(50mL)提取，合并的有機(jī)提取液經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸除THF，所得紅色油用快速層析純化(15％乙酸乙酯/己烷)，得到紅色固體。在己烷中重結(jié)晶，得到紅色片狀的本標(biāo)題化合物0.65g,(62％)；熔點74-75℃；IR(KBr)1712cm-1(C=O)；UV(甲醇)1max=476nm,e=1570,1max=339nm,e=3489 1max=276,e=40200。
1H NMR(CDCl3)d7.27(1H,dd,J=6.9Hz,J=1.2Hz),7.1(1H,dd,J=8.3,6.8Hz),7.04(1H,dd,J=8.2,1.2Hz)6.86(1H,d,J=2.2Hz),6.57(1H,d,J=2.2Hz),4.59(1H,m),3.88(3H,s)1.38(6H,d,J=6.1Hz),1.35(6H,d,J=6.1Hz).元素分析，計算值C20H22O4；C,73.60；H,6.79.實測值C,73.46；H,6.83.
實施例14H2,5-二羥基-4-甲氧基-9H-芴-9-酮(dengibsin)0℃下，向攪拌中的4-甲氧基-2,5-二(1-甲基乙氧基)-9H-芴-9-酮(0.58g,1.8mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液中加入BCl3(7.2mL,7.2mmol)(1.0M)。將該綠色混合物升至室溫并在氬氣氛下攪拌2小時。冷卻該混合物至0℃，用水(20mL)終止反應(yīng)。過濾出沉淀的紅色固體，經(jīng)甲醇/水重結(jié)晶，得到0.331g(76％)紅色固體的本標(biāo)題化合物熔點235-237℃(文獻(xiàn)值，238-240℃)；IR(KBr):1697，1614,1597cm-1；UV(EtOH)1max=265、274和338nm(e=32,576、36,000和3,406nm)。
1H NMR(CD3COCD3)d 9.22(1H,br,s),9.92(1H,s),7.16-7.09(2H,m),6.96(1H,dd,J=7.02,2.1Hz),6.81(1H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,d,J=2.1Hz)；元素分析，計算值C14H10O4:C,69.42；H,4.16.實測值C,69.03；H,4.26.
實施例15A1-溴-2-甲氧基-4-烯丙氧基苯氬氣氛和室溫下，向攪拌中的K2CO3(3.45g,0.25mol)和3-甲氧基-4-溴-苯酚(0.09g,0.030mol)的混合物中加入烯丙基溴(3.60g,0.030mol)。加熱所得混合物并攪拌過夜。過濾混合物并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物在乙醚和水中分配。分離出乙醚層并用2×70mL5％NaOH提取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，隨后快速層析(乙酸乙酯-己烷1∶9)，得到5.93g(81％)的本標(biāo)題化合物。Rf=0.41(乙酸乙酯-己烷25∶75),HNMR:(CDCl3)d7.38(d,1H),6.38(dd,1H)6.1-5.9(m,1H),5.41(d,1H),5.29(d,1H),4.51-4.48(m,2H),3.84(s,3H).
實施例15B4,5-二氫-2-[2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1’-聯(lián)苯]-2-基-4,4-二甲基-噁唑攪拌下，向含在THF(45mL)中的從Mg(0.803g,0.033mol)和(6.83g,0.028mol)制備的格氏試劑中加入4,5-二氫-2-[2,3-二(1-甲基乙氧基)-苯-2-基]-4,4-二乙基-噁唑(8.15g,0.0280mol)的THF(30mL)溶液。在加料過程中溫度從24℃升至42℃。反應(yīng)緩和后在室溫下攪拌72小時。隨后加入氯化銨的飽和溶液(75mL)，分離THF層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并過濾。蒸發(fā)濾液，得到9.2g粘性的油?？焖賹游?乙酸乙酯-己烷40∶60)，得到6.90g(62％)淺黃色液體。元素分析，理論值，C24H29NO4:C,72.89；H,7.39；N,3.34。實測值C,72.94；H,7.56；N,3.55。
實施例15C2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯-2-甲酸室溫下，向攪拌中的4,5-二氫-2-[2’甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯]-2-基-4,4-二甲基-噁唑(5.70g,約0.0144mol)的無水DMSO溶液中加入碘甲烷(8.56mL)。將所得黃色溶液攪拌過夜，然后傾入無水乙醚中(400mL)。在布氏漏斗上收集析出的白色沉淀，用新乙醚洗滌，隨后部分溶解在氯仿(300mL)中。過濾混合物并蒸發(fā)濾液，得到白色固體。加熱固體并將其在20％NaOH(100mL)的甲醇溶液中攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)該澄清的溶液直至出現(xiàn)混濁，用水(200mL)稀釋，隨后用HCl水溶液酸化至pH=1，用二氯甲烷提取(400mL)。二氯甲烷相用鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發(fā)，得到5.77g(98％)的褐色固體。重結(jié)晶(環(huán)己烷)，得到分析樣品，熔點101-103℃，元素分析，理論值，C20H22O5:C,70.46；H,6.48；實測值C,70.08；H,6.75。
實施例15DN,N-二乙基-2’-甲氧基-4’烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-[1,1’-聯(lián)苯]-2-甲酰胺(A)亞硫酰氯法Ⅰ在室溫下，向攪拌中的2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯)-2-基-2-甲酸(3.57g,0.014mol)的無水二氯甲烷(33mL)溶液中滴加SOCl2(1.30mol)。將該溶液在室溫下攪拌45分鐘。隨后，冷卻至0℃并滴加二乙基胺(10.75mL,0.104mol)。在加料過程中使溫度保持在25℃以下。所得混合物在室溫下攪拌2小時，隨后用二氯甲烷(50mL)稀釋。用水(2×200mL)洗滌二氯甲烷層、用5％NaHCO3(200)提取、用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥并過濾。濃縮濾液，然后將其層析(乙酸乙酯/己烷1∶1)，首先得到內(nèi)酯[化合物3,2-烯丙氧基-10-(1-甲基乙氧基)-苯并-[c]吡喃-6-酮](0.082g)，隨后得到1.60g(39％)所需芴酮[化合物，3,2-烯丙氧基-4-(1-甲基乙氧基)-芴-9-酮]。
(B)亞硫酰氯法Ⅱ向攪拌中的2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯-2-基-2-甲酸(2.53g,0.0074mol)的無水二氯甲烷(30mL)溶液中滴加SOCl2(0.88mL,0.17mol)并將所得混合物攪拌20分鐘。隨后加熱回流15分鐘。將得到的褐色溶液冷卻至0℃，向其中滴加二乙胺(7.66mL,0.074mol)。加入二乙胺后，用二氯甲烷(15mL)稀釋混合物，此后按上述方法處理，得到2.18g(74％)的澄清油。HRMS(HRFAB)；理論值，C24H32NO4:398.233134；實測值398.230815。
(c)PyBOP法向攪拌中的2’-甲氧基-4’-烯丙氧基-6-(1-甲基乙氧基)-1,1’-聯(lián)苯-2-基-2-甲酸(2.17g,0.0063mol)、PyBOP(3.27g,0.0063mol)和二乙胺(0.83g,0.0080mol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(2.43mL,0.0140mol)。溶液變?yōu)樽厣⒎艧?溫度約上升10℃)。該混合物在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋(約100mL)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)，該乙酸乙酯液分別用5％HCl(3×70mL)提取、分離、用鹽水洗滌，然后用5％碳酸氫鈉(3×70mL)提取、用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物按上述方法層析，得到3.03g(78％)澄清油的本標(biāo)題化合物。Ⅳ．生物學(xué)數(shù)據(jù)蛋白激酶C的提純按Salama,S.E.,血栓研究(Thromb.Res.)44:649-660,1986中所述方法從大鼠腦的胞漿中部分純化蛋白激酶C(PKC)。摘取鼠腦后，所有操作都在4℃下進(jìn)行。簡單而言，從8-10只大鼠腦部取出小腦，將各鼠腦在9mL蔗糖/EDTA(0.32M蔗糖，1mM EDTA,5mM Tris,pH 7.4)中勻漿。4℃下，將混合勻漿以1000×g離心10分鐘，將沉淀再懸浮于相同體積的新蔗糖/EDTA中，再于4℃下1000×g下離心10分鐘。4℃下，合并上述離心得到的各上清液，并且將其在25,700×g下離心30分鐘，然后于4℃下在20mL緩沖液A(20mM Tris pH7.5,0.1mM氯化鈣，0.4mM亮抑酶肽)中勻化得到的沉淀。通過在4℃和45,700×g下離心15分鐘，沉淀出膜結(jié)合的PKC，將其重新懸浮在20mL緩沖液A中。反復(fù)進(jìn)行該步驟，共離心3次，棄去上清液，最后將沉淀再懸浮于緩沖液B中(20mM Tris pH7.5,1mM EGTA,1mM EDTA,和0.01mM亮抑酶肽)并在冰浴上攪拌30分鐘。4℃下，45,700×g離心15分鐘，收集已解離的PKC。棄去沉淀，上清液在4℃下100,000×g離心60分鐘。除去沉淀，上清液中加入足夠量的儲備液(分別含有100mM CaCl2和100mM MgCl2)進(jìn)行調(diào)節(jié)，得到1mMCa++和1mM Mg++的終濃度，以除去全部的EDTA和EGTA。將制得的勻漿裝到經(jīng)緩沖液B預(yù)平衡的12cm×1cm DE-52(DEAE纖維素，Whatman)柱上。柱層析的洗脫速度始終保持在0.75ml/min。用70mL緩沖液B洗滌該柱，以除去非結(jié)合蛋白，用含有40mM NaCl的緩沖液B將不需要的蛋白洗脫下來，含PKC的級分是用20mL含有150mM NaCl的緩沖液B洗脫。隨后用帶有PM-10膜的Amicon超濾池將含PKC的洗脫液濃縮至約5mL。加入30mL的5mM Tris pH7.4以將過量NaCl除去，再將體積濃縮至約5mL。將濃縮并脫鹽的PKC制備物調(diào)制成含有10％甘油和0.5％Triton X-100，然后使其分成為200μl體積的等分試樣并儲存在-70℃下。上述制劑在-70℃下冷凍在至少3個月內(nèi)穩(wěn)定。
試驗方法利用半自動的96-孔培養(yǎng)平板法并根據(jù)Aftab和Hait以及Parant和Vial(Aftab,D.T.&W.N.Hait.,生物化學(xué)分析(Anal Biochem.)187:84-88.1990；Parant,M.R.和Vial,H.J.,生物化學(xué)分析184:283-290.1990)所述方法分析蛋白激酶C。簡單而言，使96孔的“u”孔微量滴定板的各孔中共容納100μl體積的試樣，并且其含有終濃度為30mM的Tris pH7.4、10mM的硫酸鎂、1mM的EGTA、200μg的H1組蛋白(Sigma Ⅲ-SH5505型)、50μM的ATP、0.5μCi30Ci/mmol32p-ATP和30μl的用5mM Tris(pH7.4)(每mL含有1mg亮抑酶肽、抑胃酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制劑，和1mM苯基甲磺酰氟)稀釋的PKC提取液。反應(yīng)在加入PKC提取液后起始并在加入50μl50mM三氯乙酸后終止，再加入25μl50mM的未標(biāo)記ATP和25μl 0.5％胎牛血清白蛋白，隨后在玻璃纖維過濾器上利用Skatron收集儀收集。在收集儀上將樣品用5％三氯乙酸洗滌30秒、干燥5秒，然后轉(zhuǎn)移到閃爍瓶內(nèi)以便計數(shù)和進(jìn)行后繼的數(shù)據(jù)分析。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行5-7分鐘。
數(shù)據(jù)分析法所得數(shù)據(jù)用ENZFITTER程序(Biosoft)作出競爭結(jié)合的曲線。IC50的估算誤差小于10％。結(jié)果列于表1中。
表1
附注-Et=乙基-Et- =1,2-亞乙基-Pr- =1,3-亞丙基-OPr =丙氧基-A =-OR6N(R1)2-B =-OR6OR1-mor- =兩個R1結(jié)合形成馬啉代基-pyr. =兩個R1結(jié)合形成吡咯烷基
權(quán)利要求
1．如下式的化合物
其中B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或與兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、丁氧基；X為氫或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-5烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；條件是Z可位于1、2、3或4位，并且，當(dāng)它位于1、2或4位時可分別替代Y、V或X；進(jìn)一步的條件是，當(dāng)Z為BR5N(R4)2時，至少Y、V或X之一既不是氫，也不被Z代替；或它們的可藥用鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，B為O；R5是1,2-亞乙基；X為氫、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或氟；R為C1-4的烷基或苯基；并且Z是氫或OCH2CH2N(R4)2。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B為O,R4為甲基或乙基；R5為1,2-亞乙基；V為氫、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X為氫或甲氧基；Y為氫或NH2；同時，Z為氫或OCH2CH2NR4。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式結(jié)構(gòu)
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式結(jié)構(gòu)
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式結(jié)構(gòu)
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式結(jié)構(gòu)
8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下列結(jié)構(gòu)
9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式結(jié)構(gòu)
10．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式結(jié)構(gòu)
11．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式結(jié)構(gòu)
12．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式結(jié)構(gòu)
13．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其具有下式結(jié)構(gòu)
14．一種抑制蛋白激酶C的方法，其中包括給有此需要的患者施用有效蛋白激酶C抑制量的下式化合物
其中B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或與兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、丁氧基；X為氫或甲氧基、乙氧基、正丙氧基、氟或氯；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-5烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；條件是Z可位于1、2、3或4位，并且，當(dāng)它位于1、2或4位時可分別替代Y、V或X；或它們的可藥用鹽。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中B為O；R4為甲基、乙基、正丙基或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基或哌啶基；R5為1,2-亞乙基；V為氫、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X為氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基或氟；Y為氫、NH2、NHR或NHCOR，其中R是C1-4的烷基或苯基；并且Z氫為或OCH2CH2NR4。
16．一種治療腫瘤病癥的方法，該方法包括給所需患者施用有效蛋白激酶C抑制量的下式化合物
其中，B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、丁氧基；X為氫或甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟或氯；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-4烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；條件是Z可位于1、2、3或4位，并且，當(dāng)它位于1、2或4位時可分別替代Y、V或X；或它們的可藥用鹽。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中B為O；R4為甲基、乙基、正丙基或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基或哌啶基；R5為1,2-亞乙基；V為氫、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X為氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基或氟；Y為氫、NH2、NHR或NHCOR，其中R是C1-4的烷基或苯基；并且Z氫為或OCH2CH2NR4。
18．根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中的腫瘤病癥為癌。
19．根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中的腫瘤病癥為白血病。
20．一種抑制血管生成的方法，該方法包括給有此需要的患者施用有效蛋白激酶C抑制量的下式化合物
其中，B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、丁氧基；X為氫或甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟或氯；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-5烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；條件是Z可位于1、2、3或4位，并且，當(dāng)它位于1、2或4位時可分別替代Y、V或X；或它們的可藥用鹽。
21．根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中B為O；R4為甲基、乙基、正丙基，或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基或哌啶基；R5為1,2-亞乙基；V為氫、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X為氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基或氟；Y為氫、NH2、NHR或NHCOR，其中R是C1-4的烷基或苯基；并且Z氫為或OCH2CH2NR4。
22．一種治療異常血流病癥的方法，該方法包括給需此治療的患者施用有效蛋白激酶C抑制量的下式化合物
其中，B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、丁氧基；X為氫或甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯或C1-4烷基氨基；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-5烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；條件是Z可位于1、2、3或4位，并且，當(dāng)它位于1、2或4位時可分別替代Y、V或X；或它們的可藥用鹽。
23．根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，B為O；R4為甲基、乙基、正丙基或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基或哌啶基；R5為1,2-亞乙基；V為氫、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X為氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基或氟；Y為氫、NH2、NHR或NHCOR，其中R是C1-4的烷基或苯基；并且Z氫為或OCH2CH2NR4。
24．根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，所治療的病癥為高血壓。
25．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中，所治療的病癥為局部缺血。
26．根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，所治療病癥為動脈粥樣硬化。
27．一種抑制血小板凝集的方法，該方法包括給此需治療患者施用有效蛋白激酶C抑制量的下式化合物
其中，B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基；X為氫或甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯或C1-4烷基氨基；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-5烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；條件是Z可位于1、2、3或4位，并且，當(dāng)它位于1、2或4位時可分別替代Y、V或X；或它們的可藥用鹽。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中，B為O；R4為甲基、乙基、正丙基或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基或哌啶基；R5為1,2-亞乙基；V為氫、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X為氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基或氟；Y為氫、NH2、NHR或NHCOR，其中R是C1-4的烷基或苯基；并且Z氫為或OCH2CH2NR4。
29．一種抑制炎癥的方法，該方法包括給需此治療患者施用有效蛋白激酶C抑制量的下式化合物
其中，B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基；X為氫或甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯或C1-4烷基氨基；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-5烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；條件是Z可位于1、2、3或4位，并且，當(dāng)它位于1、2或4位時可分別替代Y、V或X；或它們的可藥用鹽。
30．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中，B為O；R4為甲基、乙基、正丙基或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基或哌啶基；R5為1,2-亞乙基；V為氫、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X為氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基或氟；Y為氫、NH2、NHR或NHCOR，其中R是C1-4的烷基或苯基；并且Z氫為或OCH2CH2NR4。
31．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所治療病癥為移植排異。
32．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所治療病癥為牛皮癬。
33．羥基權(quán)利要求29的方法，其中所治療病癥為哮喘。
34．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所治療病癥為痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎。
35．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所治療的病癥為肺纖維化。
36．一種抑制肺泡吞噬細(xì)胞活化的方法，該方法包括給需此治療的患者施用有效蛋白激酶C抑制量的下式化合物
其中，B是O、S或NH；R4是甲基、乙基、正丙基，或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉代代基；R5是C1-5亞烷基，V是氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基；X為氫或甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟或氯；Y為氫或NH2、NHR、NHCOR，其中R為C1-4烷基或苯基；Z為H、C1-5烷基、氟、氯、BR5N(R4)2，其中，R4、R5和B如上述定義；條件是Z可位于1、2、3或4位，并且，當(dāng)它位于1、2或4位時可分別替代Y、V或X；或它們的可藥用鹽。
37．根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中，B為O；R4為甲基、乙基、正丙基或兩個R4共同構(gòu)成吡咯烷基或哌啶基；R5為1,2-亞乙基；V為氫、甲氧基、乙氧基或正丙氧基；X為氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基或氟；Y為氫、NH2、NHR或NHCOR，其中R是C1-4的烷基或苯基；并且Z氫為或OCH2CH2NR4。
38．一種制備下式化合物的方法
其中，R1和R2分別獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或烯丙基；R6和R7分別獨立地為乙基或丙基；并且m、n和p分別獨立地為0或1；該方法包括將下式化合物
其中R1、R2、m、n和p如上定義；與亞硫酰氯反應(yīng)，隨后就地與式(R6)(R7)NH所示胺反應(yīng)，其中R6和R7如上所定義。
39．一種制備下式化合物的方法
其中，R2和R3獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或烯丙基；該方法包括將下式化合物
其中R2和R3如上述定義；與四氟硼酸硝鎓反應(yīng)。
40．一種制備下式化合物的方法
其中，R1和R2獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或烯丙基，R6和R7分別獨立地為乙基或丙基；并且m、n和p分別獨立地為0或1；該方法包括將下式化合物
其中R1、R2、m、n和p如上所定義；與苯并三唑-1基-氧-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽在式(R6)(R7)NH所示胺和三-(C1-5烷基)胺的存在下反應(yīng)，其中R6和R7如上所定義。
41．下式化合物
其中，R1和R2獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或烯丙基，R6和R7分別獨立地為乙基或丙基；并且m、n和p分別獨立地為0或1；條件是，至少R1或R2中之一為烯丙基。
42．含有權(quán)利要求1所述化合物和藥物載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些可抑制蛋白激酶C的烷氧基氨基取代的芴酮、含有這些化合物的藥物組合物和利用所述化合物控制包括人在內(nèi)的哺乳動物的體內(nèi)蛋白激酶C活性的方法,具體而言,本發(fā)明化合物在治療腫瘤病癥、與異常血流相關(guān)的疾病(高血壓、局部缺血、動脈粥樣硬化、凝血疾病)和炎癥(包括免疫疾病、哮喘、肺纖維化和牛皮癬)中有效。
文檔編號C07C225/22GK1220660SQ9719514
公開日1999年6月23日 申請日期1997年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月30日
發(fā)明者W·D·瓊斯, F·L·西斯克, R·J·迪內(nèi)斯特恩, K·A·迪克馬 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司