專利名稱：甘露糖醇及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的D-甘露糖醇及其制備。更準(zhǔn)確講，本發(fā)明涉及在藥物制劑和食品加工工業(yè)領(lǐng)域中可用作賦形劑且具有優(yōu)越壓縮性的D-甘露糖醇，及其制備方法。
背景技術(shù)：
D-甘露糖醇與生理活性物質(zhì)之間具有優(yōu)越的安全性和相容性。而且，由于它們不吸濕且基本上不夾帶水分，因此它們特別適于用作配制特別是配制高濕度敏感性生理活性物質(zhì)的片劑或膠囊劑用的賦形劑。但另一方面，除與金屬壁具有非常強(qiáng)烈摩擦之外，當(dāng)進(jìn)行壓制時(shí)，D-甘露糖醇的結(jié)合性也非常差。當(dāng)進(jìn)行壓制時(shí)，這些缺點(diǎn)往往會(huì)產(chǎn)生壓模摩擦或壓頂，從而不能得到足夠硬度所需片劑，并且對(duì)壓模壁和沖頭側(cè)面產(chǎn)生磨損，甚至在一些情形下會(huì)造成壓片機(jī)難以運(yùn)轉(zhuǎn)。鑒于上面所述，作為賦形劑，D-甘露糖醇目前僅限于用于非常有限的制劑形式如咀嚼片中。
D-甘露糖醇是一種具有多晶型形式的結(jié)晶粉末，根據(jù)其X-射線衍射圖，可分為α型，β型和δ型[Walter-Levy,L.,Acad.Sc.Paris,t.267Series C,1779(1968)]。為改進(jìn)結(jié)晶粉末的壓縮性，目前所公知的方法一般是研細(xì)晶體以增加結(jié)合點(diǎn)，從而得到更好的壓縮性。然而，對(duì)D-甘露糖醇來講，當(dāng)進(jìn)行壓縮時(shí)，將它們研磨成細(xì)粉只會(huì)增強(qiáng)它們與金屬壁間的摩擦，而且還牽涉到處理難題例如粉塵飛揚(yáng)和流動(dòng)性降低。
藥物科學(xué)雜志(Joumal of Pharmaceutical Sciences),53(2),188-192(1964)中報(bào)道了一種制備其壓縮性得以改進(jìn)的的D-甘露糖醇的方法，該方法包括熔化D-甘露糖醇，然后立刻冷卻。但是，按照該方法所改進(jìn)的壓縮性并不能充分滿足制劑過程中的要求。此外，由于該方法的特殊性，因此從成本角度來看，此方法難以適用于工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模，從而遺留下了一個(gè)難題。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通過簡(jiǎn)單方法得到的D-甘露糖醇，其粉末性能非常優(yōu)越，而且其壓縮性也有顯著改進(jìn)。
本發(fā)明的另一目的是提供制備所述D-甘露糖醇的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供包括D-甘露糖醇作為賦形劑的固體組合物。
根據(jù)下面的說明并參考附圖，本發(fā)明的這些目的以及其他目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1說明了下文實(shí)施例1所制壓縮產(chǎn)物和對(duì)比實(shí)施例1所制壓縮產(chǎn)物的硬度情況。圖1中，開口圓點(diǎn)和開口正方形點(diǎn)分別表示采用未處理的δ型和β型晶體的對(duì)比壓縮產(chǎn)物，而閉合圓點(diǎn)和閉合正方形點(diǎn)則分別表示采用實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例1的處理晶體所制壓縮產(chǎn)物的觀測(cè)結(jié)果。
圖2為實(shí)施例1所制的本發(fā)明D-甘露糖醇的掃描電子顯微照片。
圖3為δ型晶體的掃描電子顯微照片。
圖4為本發(fā)明D-甘露糖醇以及δ型和β型D-甘露糖醇的各自粉末X-射線衍射圖。
圖5說明了實(shí)施例2所制壓縮產(chǎn)物和其后對(duì)比實(shí)施例2所制壓縮產(chǎn)物的各自硬度情況。
圖6說明了實(shí)施例3所制壓縮產(chǎn)物和其后對(duì)比實(shí)施例3所制壓縮產(chǎn)物的各自硬度情況。
圖7說明了實(shí)施例4所制壓縮產(chǎn)物和對(duì)比實(shí)施例4所制壓縮產(chǎn)物的各自強(qiáng)度情況。
圖8說明了用于處理δ型晶體的凈化水的量與所產(chǎn)生的D-甘露糖醇的性質(zhì)之間的關(guān)系。
發(fā)明概述在這些情形下，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，以便確立一種通過簡(jiǎn)單工藝制備具有優(yōu)越的粉末性能和改進(jìn)的壓縮性能的D-甘露糖醇的方法。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)，當(dāng)δ型晶體與水溶性溶劑接觸時(shí)，它們?cè)诮佑|界面上被轉(zhuǎn)變成β型，得到細(xì)小結(jié)晶沉淀物。這一現(xiàn)象使本發(fā)明人聯(lián)想到，可以得到聚集細(xì)小結(jié)晶構(gòu)成D-甘露糖醇?；谶@一設(shè)想，本發(fā)明人經(jīng)過進(jìn)一步的廣泛研究，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供了具有不小于大約1m2/g比表面積的D-甘露糖醇，具體講，這種D-甘露糖醇包括δ型晶體與β型晶體的混合物。
另一方面，本發(fā)明提供了制備具有不小于大約1m2/g比表面積的D-甘露糖醇的方法，該方法包括用水溶性溶劑處理δ型D-甘露糖醇晶體，繼之干燥。在這一方面中，優(yōu)選水溶性溶劑的用量為δ型D-甘露糖醇晶體重量的大約3-大約70w/w％。
再一方面，本發(fā)明提供了包括具有不小于大約1m2/g比表面積的D-甘露糖醇的固體組合物。優(yōu)選本發(fā)明的固體組合物進(jìn)一步包括藥理活性組分，例如，高濕度敏感性成分，特別是3R,5S-(+)-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉。
發(fā)明祥述本發(fā)明的D-甘露糖醇只為β型晶體或?yàn)棣滦途w與δ晶體的混合物，它們是其比表面積不小于大約1m2/g，優(yōu)選不小于1.5m2/g，通常為大約1.5-大約4m2/g的D-甘露糖醇結(jié)晶的聚集體。
本文所用的比表面積按照通常廣泛使用的BET方法計(jì)算。
為了便于用作藥物制劑或食品的添加劑或賦形劑，D-甘露糖醇優(yōu)選為顆粒狀結(jié)晶聚集體，尤其是其平均直徑為大約0.05-大約5.0mm，更優(yōu)選大約0.08-大約2.0mm的顆粒。然而，晶體聚集體的形式并不特別限制，只要聚集體具有上述性質(zhì)，任何能滿足要求的晶體聚集體的形式例如網(wǎng)狀或片狀晶體聚集體都包括在本發(fā)明內(nèi)。
本文所述的α型，β型和δ型D-甘露糖醇晶體是按照多晶型物分類規(guī)則根據(jù)Walter-Levy,L在Acad.S.Paris,t.267 Series C,1779,(1968)中所報(bào)道的X-射線衍射圖案確定。
本發(fā)明的D-甘露糖醇可按照下述方法制備，該方法包括用水溶性溶劑處理用作起始物質(zhì)的δ型晶體，然后干燥處理物質(zhì)，優(yōu)選將其進(jìn)行快速干燥以使起始晶體的表面或內(nèi)部轉(zhuǎn)變成細(xì)小β型結(jié)晶。更準(zhǔn)確地，該方法包括用水溶性溶劑潤(rùn)濕δ型晶體表面以引起與溶劑反應(yīng)的部分或全部δ型晶體自表面到內(nèi)部連續(xù)轉(zhuǎn)變成β型晶體的步驟，以及用于抑制產(chǎn)物B型結(jié)晶生長(zhǎng)的干燥步驟。通常，本發(fā)明的D-甘露糖醇以δ型晶體和β型晶體的混合物形式存在?；旌衔镏笑男途w與β型晶體的比例受上述晶型轉(zhuǎn)變步驟和晶體生長(zhǎng)步驟限制。但該比例沒有特別限制。
為了用水溶性溶劑處理δ型晶體，可采用能潤(rùn)濕各個(gè)晶體但非完全溶于水溶性溶劑的任何方式，例如在δ型晶體的薄層上噴灑水溶性溶劑或者在δ型晶體上噴灑或滴加水溶性溶劑的同時(shí)進(jìn)行攪拌等方式。在這種處理方式中，在D-甘露糖醇晶體的表面能夠潤(rùn)濕的情況下可以任選地共存有其他組分。例如，如下文實(shí)施例所述，用水溶性溶劑處理包含D-甘露糖醇的部分或全部最終配制產(chǎn)物混合物的方式也落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
水溶性溶劑的實(shí)例包括凈化水，甲醇，乙醇，丙酮或其混合物，其混合比根據(jù)需要適當(dāng)選擇。其中，優(yōu)選使用凈化水，乙醇和它們的混合物。
水溶性溶劑的用量根據(jù)處理晶體的特定方式，所用的具體溶劑等適當(dāng)選擇，通常為起始晶體重量的大約3％至大約70％，優(yōu)選大約15％至大約40％。例如，在使用包括向起始晶體中加水溶性溶劑并攪拌混合物的方法情形下，考慮到水溶性溶劑的擴(kuò)散速率，優(yōu)選水溶性溶劑的加入量為大約5w/w％或更多。
在干燥步驟中，為了抑制按照上述方法所形成的細(xì)小晶體生長(zhǎng)，干燥所需時(shí)間優(yōu)選盡可能短。因此，通常，在很多情況下優(yōu)選快速干燥。另一方面，起始晶體繼續(xù)進(jìn)行水溶性溶劑處理所引起的轉(zhuǎn)變，直至完全轉(zhuǎn)變成β型晶體。然后，根據(jù)與晶體轉(zhuǎn)變速率的關(guān)系，測(cè)定本發(fā)明方法中的干燥時(shí)間。因而，干燥時(shí)間沒有特別限制。因此，例如，在包括混合起始晶體和凈化水的方法情形下，優(yōu)選在晶體與凈化水均勻混合后48小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選16小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選8小時(shí)內(nèi)除去凈化水。然而，時(shí)間當(dāng)然隨例如處理方法、所用溶劑及干燥方法而變化。干燥方法的實(shí)例包括真空干燥，空氣干燥，流化床干燥以及高頻干燥等，其中，優(yōu)選真空干燥。
如此得到的本發(fā)明D-甘露糖醇具有上述比表面積，并顯示出優(yōu)越的壓縮性，因此可用作直接壓片，濕法成?；蚋煞ǔ闪Ｓ玫馁x形劑。在藥物和食品領(lǐng)域中，甘露糖醇可用作良好的賦形劑。因此，它們特別適合于生產(chǎn)包括藥理活性組分，增甜劑等組分的固體組合物。
本發(fā)明的固體組合物包括其比表面積不小于大約1m2/g的D-甘露糖醇。本發(fā)明組合物進(jìn)一步包括(優(yōu)選)藥理活性組成，增甜劑等組分。組合物可包括有效量的藥理活性組成、增甜劑等組分。本發(fā)明組合物特別優(yōu)選包括藥理活性組分。
藥理活性組分包括生理活性肽，抗腫瘤藥，抗生素，解熱藥，止痛藥，消炎藥，鎮(zhèn)咳祛痰藥，支氣管擴(kuò)張藥，鎮(zhèn)靜藥，肌松藥，鎮(zhèn)癲癇藥，抗?jié)兯帲挂钟羲?，抗過敏藥，強(qiáng)心藥，抗心律失常藥，血管擴(kuò)張藥，低血壓性利尿藥，抗糖尿病藥，抗血脂藥，抗凝劑，止血藥，抗結(jié)核藥，激素，麻醉藥拮抗藥，骨吸收抑制劑，骨生成促進(jìn)劑，血管生成抑制劑，維生素等。
生理活性肽的實(shí)例包括LH-RH(促黃體素釋放激素)激動(dòng)劑[USP3,853,837,4,008,209和3,972,859；英國(guó)專利1,423,083號(hào)；美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Stateof America),78,6509-6512(1981)],LH-RH拮抗劑(USP4,086,219,4,124,577,4,253,997,4,317,815和％,480,868)，胰島素，促生長(zhǎng)素抑制素，促生長(zhǎng)素抑制素衍生物(促生長(zhǎng)素抑制素，USP4,087,390,4,093,574,4,100,117和4,253,998)，生長(zhǎng)激素，促乳素，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，ACTH衍生物(如依比拉肽，等)，促黑激素(MSH)，促甲狀腺素釋放激素(TRH)及其衍生物(JP-A50-121273和JP-A52-116465)，促甲狀腺激素(TSH)，促黃體素(LH)，促濾泡激素(FSH)，加壓素，加壓素衍生物[去氨加壓素(Nippon Naibunpi Gakkaishi,54,5,676-691(1978))]，催產(chǎn)素，降鈣素，甲狀旁腺素(PTH)，高血糖素(gulcagon)，胃泌素，促胰液素，促胰酶素，縮膽囊素，血管緊張肽，人胎盤催乳素，人絨毛膜促性腺素(HCG)，腦啡肽，腦啡肽衍生物(USP4,277,394,EP-A31567)，內(nèi)啡肽，京都酚，干擾素(如IFN-α,β,γ，等)，白細(xì)胞介素(如IL-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12等),促吞噬素，胸腺生成素，胸腺素，促胸腺素，胸腺體液因子(THF)，血胸腺因子(FTS)及其衍生物(USP4,229,438)和其它胸腺因子[Igaku no Ayumi,125,10,835-843(1983)]，腫瘤壞死因子(TNF)，集落刺激因子(CSF,GCSF,GMCSF,MCSF等)，促胃動(dòng)素，強(qiáng)啡肽，鈴蟾素，神經(jīng)降壓肽，雨蛙肽，緩激肽，尿激酶，天冬酰胺酶，激肽釋放酶，P物質(zhì)，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF,TGF-α,TGF-β,PDGF,酸性FGF，堿性FGF等)，成骨因子(BMP)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT-3,NT-4,CNTF,GDNF,BDNF等)，血凝固因子Ⅷ和Ⅸ，溶菌酶氯化物，多粘菌素B，粘菌素，短桿菌素和紅細(xì)胞生成叔(EPO)，血小板生成素(TPO)，具有內(nèi)皮素拮抗活性的多肽(EP-A436189,457195和496452；JP-A3-94962,JP-A3-130299)等。
抗腫瘤劑的實(shí)例包括博來霉素，甲氨喋呤，放線菌素D，絲裂霉素C，硫酸長(zhǎng)春堿，硫酸長(zhǎng)春新堿，柔紅霉素，阿霉素，新制癌菌素，胞嘧啶，阿糖苷，氟尿嘧啶，四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶，Klestin，溶鏈菌，香菇糖，左咪唑，抑氨肽酶B，氰丙亞胺，甘草酸，聚肌胞，聚腺尿苷酸，polyICLC等。
抗生素的實(shí)例包括慶大霉素，雙去氧卡那霉素，硫酸卡那霉素，青紫霉素，妥布霉素，丁胺卡那霉素，硫酸新霉素，紫蘇霉素，鹽酸四環(huán)素，鹽酸土霉素，吡甲四環(huán)素，鹽酸強(qiáng)力霉素，氨芐青霉素，氧哌嗪青霉素，羧噻吩青霉素，頭胞噻吩鈉，頭胞噻啶，頭胞噻乙胺唑，頭胞磺胺芐，頭胞氨噻肟唑，頭胞氰唑，頭胞唑啉，頭胞氨噻，頭胞哌酮，頭胞去甲噻肟，羥羧氧酰胺菌素，沙納霉素，Sulfazecin，氨曲南，頭胞噻乙胺唑，鹽酸hexetil,(+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-(3-吡啶基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸乙酰氧基甲酯等。
解熱藥，止痛藥及消炎藥的實(shí)例包括水楊酸，安乃近，氟滅酸，雙氯高滅酸，消炎痛，嗎啡，鹽酸度冷丁，酒石酸羥甲左嗎喃，羥氫嗎啡酮等。
鎮(zhèn)咳祛痰藥的實(shí)例包括鹽酸假麻黃堿，鹽酸甲基麻黃堿，鹽酸去甲替林，磷酸可待因，磷酸二氫可待因，鹽酸烯氧氯酰胺，鹽酸氯苯胺丙醇，鹽酸哌吡苯胺，氯芐哌醚，鹽酸胡椒喘定，鹽酸異丙腎上腺素，硫酸舒喘定，硫酸叔丁喘定等。
支氣管擴(kuò)張藥的實(shí)例包括鹽酸苯丙醇胺，茶堿，硫酸舒喘寧等。
鎮(zhèn)靜藥的實(shí)例包括氯丙嗪，甲哌氯丙嗪，三氟拉嗪，硫酸阿托品，溴化甲基東莨菪堿等。
肌松藥的實(shí)例包括甲磺酸哌，二苯丙醇，氯化筒箭毒堿，溴化雙哌雄雙酯等。
鎮(zhèn)癲癇藥的實(shí)例包括苯妥英，乙琥胺，乙酰唑胺鈉，利眠寧等。
抗?jié)兯幍膶?shí)例包括苯并咪唑化合物(USP4,045,563,4,255,431和4,472,409；EP-A45200,5129,174726,175464和208452；GB-A2134523),滅吐靈，鹽酸組氨酸等。
抗抑郁藥的實(shí)例包括丙咪嗪，氯丙咪嗪，肟替林，硫酸苯乙肼等。
抗過敏藥的實(shí)例包括鹽酸苯海拉明，馬來酸撲爾敏，鹽酸芐吡二胺，鹽酸甲吡咯嗪，鹽酸氯咪唑，鹽酸二苯甲氧甲哌啶，鹽酸喘咳寧等。
強(qiáng)心藥的實(shí)例包括反式-π-樟腦醛，茶堿醋酸鈉，氨茶堿，鹽酸乙苯福林等。
抗心律失常藥的實(shí)例包括萘心安，烯丙心胺，丁呋心胺，烯丙氧心胺等。
血管擴(kuò)張藥的實(shí)例包括鹽酸麻黃苯丙酮，硫氮卓酮，鹽酸芐唑啉，克冠二胺，硫酸丁酚胺等。
低血壓性利尿藥的實(shí)例包括溴己雙銨，pentrinium，鹽酸美加明，鹽酸乙肼苯噠嗪，氯壓定等。
抗糖尿病藥的實(shí)例包括胰島素敏感性增強(qiáng)劑(EP-A749751)，voglibose，米格列醇，降糖嘧啶鈉，吡磺環(huán)己脲，鹽酸苯乙雙胍，鹽酸丁二胍，二甲雙胍等。
降血脂藥的實(shí)例包括3R,5S-(+)-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉，普伐他汀鈉，西瓦停，環(huán)雙苯氧酸，祛脂乙酯，祛脂丙二酯，降脂苯酰等。
抗凝藥的實(shí)例包括肝素鈉等。
止血藥的實(shí)例包括凝血激酶，凝血酶，亞硫酸氫鈉甲萘醌，維生素K4,ε-氨基己酸，凝血酸，腎色氨脲磺鈉，腎上腺色素單氨基胍甲磺酸鹽等。
抗結(jié)核藥的實(shí)例包括異煙肼，乙胺丁醇，對(duì)-氨基水楊酸等。
激素的實(shí)例包括強(qiáng)的松龍松龍，強(qiáng)的松龍磷酸鈉，硫酸鈉地塞米松，倍地米松磷酸酯鈉，己烷雌酚磷酸酯，己烷雌酚乙酸酯，甲硫咪唑等。
麻醉藥拮抗藥的實(shí)例包括酒石酸烯丙左嗎喃，鹽酸烯丙嗎啡，鹽酸烯丙羥嗎啡酮等。
骨吸收抑制劑的實(shí)例包括異丙氧黃酮等。
骨生成促進(jìn)藥的實(shí)例包括多肽如BMP,PTH,TGF-β,IGF-1等，(2R,4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷?；谆?苯基]-1,2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯并噻吩-2-甲酰胺，2-(3-吡啶基)-乙烷-1,1-二膦酸等。
血管生成抑制劑的實(shí)例包括抑血管生成的甾類化合物[科學(xué)，221,719(1983)]，煙曲霉素(EP-A325199)，煙曲霉醇(fumagillol)衍生物(EP-A357061,359036,386667和415294)等。
維生素的實(shí)例包括維生素B12，硫胺，維生素C，泛酸等。
上述藥理活性組分可以為可藥用鹽形式。這類鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸(例如鹽酸，硫酸，硝酸)、有機(jī)酸(如碳酸，二碳酸(bicarbonic acid)，琥珀酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸等)、無機(jī)堿(如堿金屬堿如鈉、鉀的堿和堿土金屬堿如鈣、鎂的堿)以及有機(jī)堿(有機(jī)胺如三乙胺等，和堿性氨基酸如精氨酸等)所形成的鹽。
在采用常規(guī)制藥技術(shù)生產(chǎn)藥物制劑過程中，上述各種藥理活性組分中對(duì)濕度高敏感的活性組分的性質(zhì)往往會(huì)發(fā)生變化，從而難以處理。本發(fā)明適用于包括這種高濕度敏感性成分在內(nèi)的所有組分，并提供了一種生產(chǎn)這種高濕度敏感性藥理活性組分的藥物制劑的新方法。
術(shù)語“高濕度敏感性組分”是指因水存在而會(huì)發(fā)生化學(xué)變化(分解，著色等)或生理變化(如晶型改變等)的組分。
藥理活性組分優(yōu)選包括生理活性肽，抗生素，支氣管擴(kuò)張劑，降血脂藥以及維生素。更優(yōu)選的生理活性組分為降血脂藥，特別是3R,5S-(+)-赤-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉。
增甜劑的實(shí)例包括淀粉糖，還原麥芽糖，山梨糖醇，蔗糖，果糖，乳糖，蜜，木糖醇，糖精，甘草及其提取物，甘草酸，繡球化茶，天冬甜素等。其中，優(yōu)選高濕度敏感性組分天冬甜素。
除上述D-甘露糖醇和所述組分外，本發(fā)明的固體組合物可進(jìn)一步包括其它賦形劑，崩解劑，粘結(jié)劑，glidants，潤(rùn)滑劑或制備食品或藥物通常所用的其它物質(zhì)。這類賦形劑的實(shí)例包括乳糖，淀粉，蔗糖，微晶纖維素，戊酸磷酸氫鈣和碳酸鈣。崩解劑為例如低取代的羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，羧甲醚纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(closcarmellose sodium)，羧甲基淀粉鈉，部分預(yù)凝膠化淀粉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。粘結(jié)劑為例如甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，預(yù)凝膠化淀粉，阿拉伯膠，瓊脂，凝膠，黃耆膠，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。glidants為例如水合二氧化硅，輕質(zhì)無水硅酸，合成硅酸鋁，合成水滑石，干燥氫氧化鋁凝膠，高嶺土，硅酸鈣和鋁硅酸鎂。潤(rùn)滑劑為例如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，滑石，十二烷基硫酸鈉，氫化植物油，微晶蠟，蔗糖脂肪酸酯以及聚乙二醇。
雖然本發(fā)明的固體組合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法生產(chǎn)，但在生產(chǎn)步驟中，本發(fā)明的D-甘露糖醇最好以制備好的形式使用，或者可以以起始晶體形式加入，然后使它們?cè)谏a(chǎn)藥物制劑和食品的過程中轉(zhuǎn)變成所需晶型。
本發(fā)明的D-甘露糖醇因初級(jí)粒子的微晶化而具有增強(qiáng)的結(jié)合點(diǎn)，同時(shí)能保持原有的化學(xué)和生物特性，因此它們具有優(yōu)越的相容性和壓縮性，從而特別適于用作賦形劑。根據(jù)本發(fā)明方法，D-甘露糖醇能夠簡(jiǎn)便、安全地制得。因此，本發(fā)明非常有助于新藥物制劑和食品的設(shè)計(jì)，并有助于研制開發(fā)藥物生產(chǎn)及食品生產(chǎn)技術(shù)。
下列對(duì)比實(shí)施例和實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，但它們并不限制本發(fā)明范圍。
在對(duì)比實(shí)施例和實(shí)施例中，β型和δ型D-甘露糖醇晶體基本上按照與MICROSCOPE,18,279-285(1970)所述相同的方法制備。
對(duì)比實(shí)施例1向100gβ型D-甘露糖醇晶體中加入20g凈化水。在研缽中攪拌混合物3分鐘以均勻潤(rùn)濕晶體，然后進(jìn)行真空干燥(40℃,16小時(shí))，接著通過16目篩子粉化。隨后在下列條件下壓縮如此得到的顆粒(比表面積0.5m2/g)壓縮機(jī) Autograph(Shimadz Seisakusho Ltd.)壓縮速率10mm/min.
沖頭10mmφ，平面重量400mg
對(duì)比實(shí)施例2在攪拌成粒機(jī)(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中，將1500gβ型D-甘露糖醇晶體用375g凈化水均勻濕潤(rùn)(200rpm,2分鐘)，然后真空干燥(40℃,16小時(shí))，接著用電磨(Showa Kagaku,P-3型，沖頭大小1.5mmφ)研磨。按下述配方混合如此得到的粉末(比表面積0.5m2/g；下文稱作“β型晶體AG”)，并在下列條件下壓片。
配方β型晶體AG 709.2g鹽酸苯丙醇胺78.8g硬脂酸鎂12.0g總計(jì)800.0g壓片機(jī)Correct19 AWC(Kikusui Seisakusho)壓片壓力1200-2400kg/cm2轉(zhuǎn)動(dòng)頻率30rpm沖頭8.0mmφ，平面斜邊片重180mg對(duì)比實(shí)施例3在攪拌成粒機(jī)(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中，將1267.2gβ型D-甘露糖醇晶體和316.8g鹽酸苯丙醇胺的混合物用240g凈化水均勻濕潤(rùn)(200rpm,2分鐘)，然后將它們真空干燥(40℃,16小時(shí))，接著用電磨(Showa Kagaku,P-3型，沖頭大小1.5mmφ)研磨。將792.0g如此得到的粉末與8.0g硬脂酸鎂混合物在下列條件下壓片。
壓片機(jī)Correct19AWC(Kikusui Seisakusho)壓片壓力100-3000kg/cm2轉(zhuǎn)動(dòng)頻率30rpm沖頭8.0mmφ，平面斜邊片重180mg
對(duì)比實(shí)施例4在攪拌成粒機(jī)(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中，將1500gβ型D-甘露糖醇晶體用375g凈化水均勻濕潤(rùn)(200rpm,2分鐘)，然后進(jìn)行真空干燥(40℃,16小時(shí))，接著用電磨(Showa Kagaku,P-3型，沖頭大小1.5mmφ)研磨。按下述配方混合β型晶體AG(比表面積0.5m2/g)并進(jìn)行干法成粒。隨后用電磨(Showa Kagaku P-3型，沖頭大小2.0mmφ)研磨如此得到的棒狀顆粒。
配方β型晶體AG 709.2g鹽酸苯丙醇胺 78.8g硬脂酸鎂 12.0g總計(jì) 800.0g機(jī)器輥式壓縮機(jī)(FREUND，迷你型)轉(zhuǎn)動(dòng)頻率3rpm粉末進(jìn)料速率20rpm壓縮壓力50kg/cm2薄片厚度約2.0mm實(shí)施例1在100gδ型D-甘露糖醇晶體中加入20g凈化水。在研缽中攪拌混合物3分鐘以均勻濕潤(rùn)晶體，然后進(jìn)行真空干燥(40℃,16小時(shí))，接著通過16目篩子粉化。在對(duì)比實(shí)施例1的相同條件下，壓縮模塑所得粉末(比表面積1.9m2/g)。另一方面，作為對(duì)比壓縮產(chǎn)物，則可按照基本相同的方式，分別采用未處理的δ型D-甘露糖醇晶體(比表面積0.7m2/g)和β型D-甘露糖醇晶體(比表面積0.5m2/g)制備壓縮產(chǎn)物。然后利用測(cè)量壓片斷裂強(qiáng)度的儀器(Toyama Sangyo)，測(cè)定如上得到的壓縮產(chǎn)物和對(duì)比實(shí)施例1中的壓縮產(chǎn)物的硬度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在上述壓縮條件下，采用未處理的δ型晶體，未處理的β型晶體和處理過的β型晶體(對(duì)比實(shí)施例1)得到的三種壓縮產(chǎn)物的硬度沒有區(qū)別。與采用未處理的δ型晶體或處理過的β型晶體制備的壓縮產(chǎn)物相比，本實(shí)施例1所制壓縮產(chǎn)物的硬度要高的多(圖1)。而且，通過掃描顯微電鏡觀測(cè)還發(fā)現(xiàn)，本實(shí)施例1的D-甘露糖醇不同于起始晶體(圖3)，它們?yōu)橛杉?xì)小D-甘露糖醇結(jié)晶聚集體構(gòu)成的多孔顆粒(圖2)，測(cè)量其粉末X-射線衍射光譜確認(rèn)發(fā)生了δ型向β型晶型的轉(zhuǎn)變(圖4)。
實(shí)施例2在攪拌成粒機(jī)(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中，將1500gδ型D-甘露糖醇晶體用375g凈化水均勻濕潤(rùn)(200rpm,2分鐘)，然后進(jìn)行真空干燥(40℃,16小時(shí))，接著用電磨(Showa Kagaku,P-3型，沖頭大小1.5mmφ)研磨。按下述配方混合如此得到的粉末(比表面積1.9m2/g；下文稱作δ型晶體AG)并進(jìn)行壓片。然后利用測(cè)量壓片斷裂強(qiáng)度的儀器(Toyama Sangyo)，測(cè)定如此得到的壓縮產(chǎn)物和對(duì)比實(shí)施例2的壓縮產(chǎn)物的硬度。結(jié)果表明，本實(shí)施例2的壓縮產(chǎn)物顯示出十分優(yōu)越的壓縮性，并且在低壓片壓力下能給出足夠的硬度，而對(duì)比實(shí)施例2的壓縮產(chǎn)物則顯示出較差的壓縮性，并且當(dāng)壓片壓力為1800kg/cm2或更高時(shí)，發(fā)生壓頂，從而不能得到令人滿意的壓片(圖5)配方δ型晶體AG709.2g鹽酸苯丙醇胺 78.8g硬脂酸鎂 12.0g總計(jì) 800.0g壓片機(jī)Correct19AWC(Kikusui Seisakusho)壓片壓力600-1800kg/cm2轉(zhuǎn)動(dòng)頻率30rpm沖頭8.0mmφ，平面斜邊片重180mg實(shí)施例3
在攪拌成粒機(jī)(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中，將1267.2gδ型D-甘露糖醇晶體和316.8g鹽酸苯丙醇胺的混合物用240g凈化水均勻濕潤(rùn)(200rpm,2分鐘)，然后進(jìn)行真空干燥(40℃,16小時(shí))，接著用電磨(ShowaKagaku,P-3型，沖頭大小1.5mmφ)研磨。將792.0g如此得到的粉末與8.0g硬脂酸鎂的混合物在下列條件下壓片。然后利用測(cè)量壓片斷裂強(qiáng)度的儀器(Toyama Sangyo)，測(cè)定所得壓縮產(chǎn)物的硬度。結(jié)果，本實(shí)施例3的壓縮產(chǎn)物顯示出十分優(yōu)越的壓縮性，并給出足夠的硬度，而采用β型D-甘露糖醇晶體制備的對(duì)比實(shí)施例3的壓縮產(chǎn)物則顯示出較差的壓縮性，并且當(dāng)壓片壓力為2000kg/cm2或更高時(shí)，發(fā)生壓頂，從而不能得到令人滿意的壓片(圖6)。
壓片機(jī)Correct19AWC(Kikusui Seisakusho)壓片壓力1000-3000kg/cm2轉(zhuǎn)動(dòng)頻率30rpm沖頭8.0mmφ，平面斜邊片重180mg實(shí)施例4在攪拌成粒機(jī)(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中，將1500gδ型D-甘露糖醇晶體用375g凈化水均勻濕潤(rùn)(200rpm,2分鐘)，然后進(jìn)行真空干燥(40℃,16小時(shí))，接著用電磨(Showa Kagaku,P-3型，沖頭大小1.5mmφ)研磨。按下述配方混合如此得到的δ型晶體AG(比表面積1.9m2/g)并在對(duì)比實(shí)施例4的相同條件下進(jìn)行干法成粒。然后用電磨(Showa Kagaku P-3型，沖頭大小2.0mmφ)研磨如此得到的棒狀顆粒。采用測(cè)量顆粒強(qiáng)度的儀器(Okada Seiko,Grano)測(cè)量顆粒強(qiáng)度，結(jié)果示于圖7內(nèi)，據(jù)此計(jì)算這兩種產(chǎn)物的平均顆粒強(qiáng)度(n=30；1.0-2.0mm)，求得本實(shí)施例4顆粒的平均顆粒強(qiáng)度為601.7g，而對(duì)比實(shí)施例4顆粒的平均顆粒強(qiáng)度則為292.0g。
根據(jù)此結(jié)果，十分清楚，本實(shí)施例4采用δ型晶體AG的配方能給出包含少量超細(xì)粉的硬顆粒，并顯示出優(yōu)越的膠囊填充特性。另一方面，由于對(duì)比實(shí)施例4采用β型晶體AG的配方所得到的顆粒的強(qiáng)度不足，因此難以包封它們。
配方δ型晶體AG 709.2g鹽酸苯丙醇胺78.8g硬脂酸鎂12.0g總計(jì)800.0g實(shí)施例5向各自包含1000gδ型D-甘露糖醇晶體的攪拌成粒機(jī)(Powrex,Vertical Granulator VG10型)中分別一次性加入50,100,150,200,250和300g凈化水(5-30w/w％，基于甘露糖醇重量)。攪拌各混合物(2分鐘，200rpm)，接著真空干燥(40℃,16小時(shí))。用電磨(ShowaKagaku,P-3型，沖頭大小1.5mmφ)研磨各干燥物。隨后在下述條件下成片所得粉末(比表面積分別為1.0,1.4,1.7,1.9,3.5和2.7m2/g)。利用測(cè)量壓片斷裂強(qiáng)度的儀器(Toyama Sangyo)測(cè)定所得壓縮產(chǎn)物的硬度。粉末的比表面積采用BET方法測(cè)量。結(jié)果表明，處理用水的體積量對(duì)處理晶體所得產(chǎn)物的比表面積有影響，從而也相應(yīng)地影響壓縮產(chǎn)物的硬度(圖8)。在圖8中，圓括號(hào)中的不同數(shù)值表示相對(duì)于δ型D-甘露糖醇重量所用凈化水的重量百分?jǐn)?shù)。
壓片機(jī)Correct19AWC(Kikusui Seisakusho)壓片壓力2000kg/cm2轉(zhuǎn)動(dòng)頻率30rpm沖頭8.0mmφ，平面斜邊片重180mg實(shí)施例6將5.043kgδ型D-甘露糖醇在高剪切混合機(jī)(Loedige MGT-30)中用包含6g3R,5S-(+)-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉鹽(cerivastatin),108g聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮25)和420g凈化水的成粒液體處理。磨擦所得的潮濕成粒團(tuán)，然后在流化床干燥器(入口氣溫60-80℃)中干燥，直至殘留水分達(dá)到1.5％(優(yōu)選)或更低。篩分(振蕩篩，0.8mm)顆粒，然后與162g交聯(lián)吡咯烷酮(crospovidone)和81g硬脂酸鎂摻合。在下述條件下壓縮顆粒產(chǎn)生具有所需硬度的壓片。
壓片機(jī) Kilian T200壓縮壓力 6-8kN沖頭大小 6mm直徑9mm曲率半徑片重 90mg
權(quán)利要求
1．具有不小于大約1m2/g比表面積的D-甘露糖醇。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的D-甘露糖醇，所述甘露糖醇為δ型晶體與β型晶體混合物。
3．制備其比表面積不小于大約1m2/g的D-甘露糖醇的方法，該方法包括用水溶性溶劑處理δ型D-甘露糖醇晶體，然后干燥。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中水溶性溶劑的用量按δ型D-甘露糖醇晶體重量計(jì)為大約3-70W/W％。
5．一種固體組合物，該組合物包括其比表面積不小于大約1m2/g的D-甘露糖醇。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的固體組合物，所述組合物進(jìn)一步包括藥理活性組分。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的固體組合物，其中的藥理活性組分為高濕度敏感性組分。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的固體組合物，其中的高濕度敏感性組分為3R,5S-(+)-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羥基-庚-6-烯酸鈉。
全文摘要
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文檔編號(hào)C07C29/76GK1221398SQ97195298
公開日1999年6月30日 申請(qǐng)日期1997年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月16日
發(fā)明者吉成友宏, F·舒?？死? N·波伊林格爾, 前潟伸二 申請(qǐng)人:拜爾公司