專(zhuān)利名稱(chēng)：用NAALADase抑制物治療癌癥的方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是1996年6月17日提交的題目為“用NAALADase抑制物治療癌癥的方法”的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)第08/665,775號(hào)的部分繼續(xù)申請(qǐng)。發(fā)明背景1．發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及使用有效劑量的NAALADase抑制物來(lái)治療癌癥、防止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制前列腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、和抑制NAALADase酶活性的方法。
2．本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)前列腺癌癥是美國(guó)男性的主要癌癥，其引起的死亡是第二位的。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)的估計(jì)是，僅在1996年，有317,100例前列腺癌癥被診斷出來(lái)，并且有41,400例死亡是由于前列腺癌癥造成的。從1980年到1990年，前列腺癌癥的發(fā)病率提高了65％，這一數(shù)字會(huì)隨著診斷水平的提高和壽命的延長(zhǎng)而繼續(xù)上升。雖然，大多數(shù)男人會(huì)在發(fā)生前列腺癌之前而死于其它的病因，但是，隨著男人的壽命的延長(zhǎng)以及這種病會(huì)有更多的時(shí)間發(fā)展，可以預(yù)見(jiàn)會(huì)出現(xiàn)更高的前列腺癌癥的死亡率。
在1993年，報(bào)道了作為潛在的前列腺惡性瘤的標(biāo)記物的前列腺特異性膜抗原(PSMA)的分子克隆化，以及作為前列腺癌的細(xì)胞毒性治療模型的靶標(biāo)的假說(shuō)。PSMA抗體，特別是111In-標(biāo)記的和3H-標(biāo)記的PSMA抗體，已經(jīng)在對(duì)前列腺癌的臨床診斷和治療方面進(jìn)行了檢驗(yàn)。PSMA是在前列腺管的表皮中表達(dá)的，并且存在于精子漿體、前列腺液體和尿液中。在1996年，發(fā)現(xiàn)了對(duì)PSMA的cDNA的表達(dá)與NAALADase的活性有關(guān)。NAALADase抑制物NAAG和NAALADase已經(jīng)涉及與谷胺酸異常和神經(jīng)毒性有關(guān)的一些人和動(dòng)物的疾病。例如，已經(jīng)證實(shí)了在海馬內(nèi)注射N(xiāo)AAG可以引發(fā)長(zhǎng)時(shí)間的癲癇。最近，有報(bào)道說(shuō)，遺傳性易于發(fā)生癲癇的大鼠都具有NAALADase基本水平的持續(xù)增高。這些現(xiàn)象提供了對(duì)突觸間谷胺酸的提高可以增加癲癇發(fā)生率這種假說(shuō)的支持，并且建議NAALADase抑制物可以提供抗癲癇的活性。
NAAG和NAALADase還涉及ALS的病因以及在病理上相似的稱(chēng)為遺傳性犬牙脊柱肌肉萎縮癥(Hereditary Canine SpinalMuscular Atrophy,HCSMA)的病因。已經(jīng)證實(shí)的是，NAAG和其代謝物如NAA、谷胺酸、天冬氨酸等的濃度在ALS患者和患有HCSMA的狗的腦脊髓液中升高了2-3倍。此外，NAALADase活性在死亡的ALS患者和患有HCSMA的狗的脊柱組織中被明顯地提高了(2-3倍)。因此，如果NAAG是對(duì)于這些酸性氨基酸和肽的CSF水平的改變負(fù)有責(zé)任的話，則NAALADase抑制物就可以用于臨床限制ALS的發(fā)展。
在死亡的精神分裂癥患者的腦子中的NAAG水平和NAALADase活性的異常已經(jīng)被報(bào)道了，特別是在額葉前部和緣腦區(qū)域更是如此。
上述的發(fā)現(xiàn)都建議NAALADase抑制物可以用于治療谷胺酸異常。然而，本發(fā)明涉及的是突然地和未曾預(yù)料地發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的化合物不僅是有效的NAALADase抑制物，而且還對(duì)治療前列腺疾病，特別是前列腺癌非常有效。雖然有關(guān)癌癥的數(shù)據(jù)是關(guān)于前列腺癌細(xì)胞的，但是，NAALADase抑制物在治療NAALADase酶所存在的其它組織的癌癥，如腦組織、腎臟、睪丸等的癌癥，也應(yīng)該是同等有效的。
雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和鑒定了一些NAALADase抑制物，但是，它們都僅僅用在非臨床的研究中。這些抑制物的例子包括，常規(guī)金屬肽酶抑制物如O-菲咯啉、金屬螯合物如EGTA和EDTA、肽的類(lèi)似物如使君子酸和β-NAAG等。因此，就存在著鑒定更多的NAALADase抑制物的需要，特別是那些用于治療前列腺疾病如前列腺癌的NAALADase抑制物。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及在動(dòng)物中治療癌癥、防止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制前列腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、和抑制NAALADase酶活性的方法，該方法包括使用有效劑量的NAALADase抑制物。
優(yōu)選的NAALADase抑制物包括具有如下通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或N；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
優(yōu)選地，通式Ⅰ的化合物是以抑制NAALADase的酶活性或治療動(dòng)物的前列腺疾病的有效劑量存在的。
本發(fā)明還涉及抑制動(dòng)物的NAALADase酶活性的方法，該方法包括將有效劑量的通式Ⅰ的化合物提供給所述的動(dòng)物。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是條塊圖，以前列腺癌細(xì)胞系LNCAP的生長(zhǎng)對(duì)各種濃度的NAALADase抑制物使君子酸作圖。圖1顯示了被使君子酸鹽處理的LNCAP細(xì)胞在7天內(nèi)的效果。濃度為10nM至1μM的使君子酸鹽表現(xiàn)了對(duì)LNCAP細(xì)胞增殖的劑量依賴(lài)型抑制，正如3H胸苷的顯著下降所證實(shí)。
圖2是條塊圖，以前列腺癌細(xì)胞系LNCAP的生長(zhǎng)對(duì)各種濃度的NAALADase抑制物2-(膦酰基甲基)戊二酸作圖。圖2顯示了被2-(膦酰基甲基)戊二酸處理的LNCAP細(xì)胞在7天內(nèi)的效果。濃度為100pM至10nM的2-(膦酰基甲基)戊二酸表現(xiàn)了對(duì)LNCAP細(xì)胞增殖的劑量依賴(lài)型降低，正如3H胸苷的顯著下降所證實(shí)。
圖3是曲線圖，顯示人前列腺腫瘤細(xì)胞對(duì)每日用2-(膦?；谆?戊二酸處理后的反應(yīng)。開(kāi)始進(jìn)行處理之后，個(gè)體腫瘤的體積的平均值作為時(shí)間的函數(shù)作圖。誤差條代表SEM。用2-(膦?；谆?戊二酸處理6周后，在對(duì)照組和每日給以藥物注射(p=0.04)的動(dòng)物之間，以及對(duì)照組和植入聚合物(p=0.02)的動(dòng)物之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差都變?yōu)轱@著性。
圖4是曲線圖，顯示被注射的動(dòng)物依據(jù)天數(shù)的存活百分率。圖4表明用2-(膦酰基甲基)戊二酸和聚合物的混合體處理的動(dòng)物具有比僅僅接受腫瘤內(nèi)注射2-(膦?；谆?戊二酸處理的動(dòng)物和載體對(duì)照組的動(dòng)物都高的平均存活率。該曲線表明，用聚合物處理的動(dòng)物有88％在第72天依然存活，而且它們身上的腫瘤很小。
圖5是曲線圖，顯示在大鼠灰褐細(xì)胞注射后的腫瘤生長(zhǎng)。細(xì)胞在84天的期間內(nèi)被注射，采用了不同劑量的2-(膦?；谆?戊二酸和載體對(duì)照。圖5表明腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的減慢是2-(膦?；谆?戊二酸劑量的函數(shù)。
圖6是曲線圖，顯示每日接受2-{[(苯基甲基)羥基膦酰基]甲基}戊二酸處理的R3327大鼠前列腺腫瘤的反應(yīng)。以相對(duì)于處理開(kāi)始時(shí)的腫瘤體積所表示的單個(gè)腫瘤體積的平均值(V/V0)作為時(shí)間的函數(shù)來(lái)制圖。用2-{[(苯基甲基)羥基膦?；鵠甲基}戊二酸處理2.5周使對(duì)照組和接受每日注射1μg藥物(p=0.02)的動(dòng)物之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差成為顯著性。
本發(fā)明的詳細(xì)敘述定義“化合物3”指的是2-(膦?；谆?戊二酸，一種NAALADase抑制物。
“抑制”一詞，在涉及酶的時(shí)候指的是可逆轉(zhuǎn)酶抑制，例如競(jìng)爭(zhēng)性、不競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。競(jìng)爭(zhēng)性、不競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性可以是通過(guò)抑制物對(duì)酶的動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的效果來(lái)區(qū)分。競(jìng)爭(zhēng)性抑制是在抑制物以與正常的底物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)的方式與酶相結(jié)合時(shí)發(fā)生。抑制物和酶之間的親和性可以通過(guò)抑制物常數(shù)Ki來(lái)測(cè)量，其定義是Ki=[E][I][EI]]]>其中[E]是酶的濃度，[I]是抑制物的濃度，[EI]是由酶與抑制物形成的復(fù)合體的濃度。除非另有說(shuō)明，Ki在本文中指的是本發(fā)明的化合物與NAALADase之間的親和性?！癐C50”是用于定義引起對(duì)靶標(biāo)酶的50％抑制所需的化合物的濃度或數(shù)量的術(shù)語(yǔ)。
“抑制”一詞在涉及腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)指的是原發(fā)性腫瘤或繼發(fā)性腫瘤的延遲出現(xiàn)、原發(fā)性腫瘤或繼發(fā)性腫瘤發(fā)展的緩慢、原發(fā)性腫瘤或繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率的降低、疾病的次級(jí)效果的嚴(yán)重程度的降低或延緩、停止腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤的消退等。在極端情況下，完全抑制指的是徹底的防止。
“NAAG”指的是N-乙酰基-天冬氨?；?谷胺酸，它是大腦中的一種重要的肽，其水平相當(dāng)于主要的抑制物神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)。NAAG是神經(jīng)元特異性的，存在于突觸小泡內(nèi)并且在假定為谷胺酸型的神經(jīng)系統(tǒng)中受到神經(jīng)刺激時(shí)釋放出來(lái)。眾多的研究表明NAAG可以作為神經(jīng)遞質(zhì)和/或神經(jīng)調(diào)控物質(zhì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或者作為神經(jīng)遞質(zhì)谷胺酸的前體。
“NAALADase”指的是N-乙酰化的α-連接的酸性二肽酶，這是一種膜結(jié)合的金屬肽酶，它將NAAG代謝為N-乙酰基天冬氨酸(NAA)和谷胺酸NAALADase對(duì)NAAG的代謝
NAALADase表現(xiàn)了對(duì)NAAG的高度親和性，其Km為540nM。如果NAAG是生物活性的肽，那么NAALADase就是可以引發(fā)非活性的NAAG的突觸的作用。另外，如果NAAG是起谷胺酸的前體的作用，那么NAALADase的主要功能就可以是調(diào)節(jié)突觸性谷胺酸。
“藥理學(xué)可接受的鹽”指的是本發(fā)明的化合物的鹽，它們具有所期望的藥理學(xué)活性并且不是生物學(xué)上或根據(jù)其它原因所排斥的。這些鹽可以由無(wú)機(jī)酸來(lái)形成，例如乙酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二硫丁酸、檸檬酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環(huán)戊丙酸、二葡糖酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸庚酸、己酸、鹽酸氫溴酸、碘酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、煙酸、草酸、硫代氰酸、甲苯磺酸、和十一烷酸。與堿形成的鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機(jī)堿形成的鹽如二環(huán)己胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺、以及與氨基酸如精氨酸或賴(lài)氨酸形成的鹽類(lèi)。堿性含氮基團(tuán)可以是與各種試劑季銨化的，這些試劑包括低級(jí)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基、或丁基的氯化物、溴化物或碘化物；二烷基硫酸鹽例如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基或二戊基的硫酸鹽；長(zhǎng)鏈的鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基、或硬脂基的氯化物、溴化物或碘化物；以及芳香基鹵化物如芐基或苯乙基溴化物。
術(shù)語(yǔ)“防止”在用于腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)，如果還沒(méi)有腫瘤出現(xiàn)的話則指的是不發(fā)生腫瘤和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如果已經(jīng)有了腫瘤，就是指不發(fā)生腫瘤或腫瘤細(xì)胞的繼續(xù)生長(zhǎng)。
術(shù)語(yǔ)“前列腺疾病”指的是前列腺癌癥，例如腺癌，或轉(zhuǎn)移性癌，它們的特征是前列腺表皮細(xì)胞生長(zhǎng)不正常，例如，良性的前列腺增生，或者是需要本發(fā)明化合物治療的其它的病癥。
術(shù)語(yǔ)“PSA”指的是前列腺特異性抗原，這是一種熟知的前列腺癌癥的標(biāo)志。它是由前列腺細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，并且在患有前列腺癌的男子的血液中通常為高水平的。PSA與腫瘤的情況相關(guān)，作為增生的一種指標(biāo)，并且是前列腺癌患者在手術(shù)后、放療后或雄激素替換治療后的參數(shù)。
“PSMA”指的是前列腺特異性膜抗原，它是潛在的前列腺癌的標(biāo)志，并被假設(shè)為靶標(biāo)用于反映前列腺癌或作為進(jìn)行細(xì)胞毒性治療的模型。PSMA是在前列腺管的表皮細(xì)胞中表達(dá)的，并且存在于精液漿、前列腺液體和尿液中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，對(duì)PSMAcDNA的表達(dá)與NAALADase的活性相關(guān)。
術(shù)語(yǔ)“治療”指的是過(guò)程、作用、應(yīng)用、處理等，即動(dòng)物、包括人受到以改善其條件為目標(biāo)的、直接的或間接的醫(yī)療幫助。
本發(fā)明優(yōu)選的NAALADase抑制物本發(fā)明涉及具有通式Ⅰ的化合物
以及這些化合物的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物，其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中R1的定義如上；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
本發(fā)明還包括的是，所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基可以被或不被取代，取代基可以是C3-C8的環(huán)烷基、C3或C5環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、C1-C4的烷基、C1-C4的鏈烯基、鹵代、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基或Ar1，而且，其中的Ar1選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四羥呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-、3-、或4-吡啶基、或苯基，而且它們可以帶有1-5個(gè)取代物，這些取代物可以選自氫、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、C1-C4的烷氧基或C1-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、或氨基；以及藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物是選自通式Ⅱ的
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-CX環(huán)鏈烯基、或Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R基團(tuán)是直鏈的或分支的脂族取代物或碳環(huán)取代物，如選自以下通式Ⅱ的化合物所示
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這些化合物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦?；谆?戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這些化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；
2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦?；谆?戊二酸；以及2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸。
在特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，R2是苯基，X是CH2，這些化合物選自下組3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環(huán)己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；
3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及3-(苯基丙-2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸。
雖然并不限制于某一種化合物，但非常優(yōu)選的化合物中的R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這種化合物是2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸。
本發(fā)明的其它的優(yōu)選化合物選自下組羥基氧膦基衍生物，其中的X是CH2,R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，R2是C2-C8烷基或鏈烯基并被羧酸取代。它們的例子有2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸。
其它的優(yōu)選化合物選自下組羥基氧膦基衍生物，其中的X是CH2,R1是芐基，R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)。它們的例子有3-(芐基羥基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環(huán)己基丙酸；
3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環(huán)己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；以及3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或被雜環(huán)原子取代的芳基，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或被雜環(huán)原子取代的芳基，R2是苯基，X是CH2，這些化合物選自下組3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；
3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是芐基，R2是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或被雜環(huán)基團(tuán)取代的芳基，X是CH2，這些化合物選自下組3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；
3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；以及3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R基是雜環(huán)取代的，如選自通式Ⅱ的化合物所示
其中R1是Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是雜環(huán)基團(tuán)，R2是羧酸取代的乙基，X是CH2，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸。
其中R1是雜環(huán)基團(tuán)、R2是苯基，X是CH2的本發(fā)明的化合物選自下組3-[(2-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；
3-[(2-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及3-[(4-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸。
另外優(yōu)選的化合物選自通式Ⅱ的下列化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；并且R2是Ar1，其中所述的芳基可以被羧酸取代或不取代。
R2是雜環(huán)的化合物可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本文的教導(dǎo)和本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)來(lái)制備和使用。
其中R1是芐基且R2是雜環(huán)、X是CH2的化合物選自下組3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；
3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；以及3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸。
優(yōu)選的化合物還選自通式Ⅲ
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R基團(tuán)是直鏈的或分支的或羧酸取代的化合物選自通式Ⅲ
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優(yōu)選的本發(fā)明通式Ⅲ的化合物中，R1是直鏈或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)且R2是羧酸取代的乙基，這些化合物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；
2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦?；?氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸。
其中R1是直鏈或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)且R2是羧酸取代的乙基的特別優(yōu)選的本發(fā)明通式Ⅲ的化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦?；?氧代]戊二酸；以及2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸。
其中R1是直鏈或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)且R2是苯基并X是氧的本發(fā)明的化合物包括2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；
2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；以及2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸。
雖然不限于任何一種具體的化合物，但是，其中R1是直鏈或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)且R2是羧酸取代的乙基并X是氧的本發(fā)明的特別優(yōu)選化合物是2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸。
本發(fā)明的其它的優(yōu)選化合物選自下組磷酸鹽衍生物，其中的X是氧，R1是直鏈或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)且R2是羧酸取代的C2-C8的烷基或鏈烯基。這些化合物包括2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸。
其它的特別優(yōu)選的化合物選自下組磷酸鹽衍生物，其中的X是氧，R1是芐基，R2是直鏈或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)。這些化合物包括2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環(huán)己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環(huán)己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-蔡基)丁基乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是所述的是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或被雜環(huán)基團(tuán)取代的芳基，R2是被羧酸取代的乙基，X是氧，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-([(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是所述的是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或被雜環(huán)基團(tuán)取代的芳基，R2是苯基，X是氧，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是芐基，R2是所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或被雜環(huán)基團(tuán)取代的芳基，X是氧，這些化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是雜環(huán)取代，這些化合物如通式Ⅲ所示
其中R1是Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，R1是雜環(huán)基團(tuán)，R2是羧酸取代的乙基，X是氧，這些化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸。
特別優(yōu)選的方法所使用的化合物中，其中R1是雜環(huán)基團(tuán)、R2是苯基、X是氧的本發(fā)明化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸。
化合物還優(yōu)選下述通式Ⅲ的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；并且R2是Ar1，其中所述的芳基可以被羧酸取代或不取代。
R2是雜環(huán)的化合物可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本文和熟知的技術(shù)制造和使用。
其中R1是芐基、R2是雜環(huán)基團(tuán)、X是氧的本發(fā)明化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸。
優(yōu)選的氨基磷酸酯化合物選自通式Ⅳ
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基和芳基都可以被羧酸取代或不取代。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R基團(tuán)是直鏈的或分支的脂族或羧酸取代物，這些化合物選自下述的通式Ⅳ
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、1-萘基、2-萘基、或苯基都可以被羧酸取代或不取代。
本發(fā)明通式Ⅳ的特別優(yōu)選的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)、R2是羧酸取代的乙基、NR1是氨基，這些化合物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦?；?氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；
2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸。
本發(fā)明通式Ⅳ的特別優(yōu)選的化合物中，R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)、R2是羧酸取代的乙基、NR1是氨基，這些化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(3-苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦?；?氨基]戊二酸；以及2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸。
其中R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)、R2是苯基、X是氨基的本發(fā)明的化合物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；
2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；以及2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸。
雖然不限于某種具體的化合物，但是，本發(fā)明優(yōu)選的其中R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)、R2是羧酸取代的乙基、X是氨基的化合物是2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸。
其它的特別優(yōu)選化合物選自下組氨基磷酸酯衍生物，其中的R1是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，R2是C2-C8烷基或鏈烯基并被羧酸取代。具體的例子如下2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；以及2-[(芐基羥基氧瞵基)氨基]癸二酸。
其它的優(yōu)選化合物選自下組氨基磷酸酯衍生物，其中的X是氨基，R1是芐基，R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)。具體的例子如下2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環(huán)己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環(huán)己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基丙-2-基乙酸。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方法中使用的、其中R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或被雜環(huán)取代的芳基，R2是羧酸取代的乙基，X是氨基的化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方法中使用的、其中R1是烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或被雜環(huán)取代的芳基，R2是苯基，X是氨基的化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；以及2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方法中使用的其中R1是芐基，R2是所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或被雜環(huán)取代的芳基，X是氨基的化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是雜環(huán)取代的化合物選自具有通式Ⅳ的下組
其中R1是Ar1；并且R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、或芳基都可以被羧酸取代或不取代。
特別優(yōu)選的其中R1是雜環(huán)，R2是羧酸取代的乙基，X是氨基的化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸。
本發(fā)明其中R1是雜環(huán)基團(tuán)，R2是苯基，X是氨基的化合物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；以及2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸。
化合物還選自下述通式Ⅳ的一組
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；并且R2是Ar1，其中所述的芳基可以被羧酸取代或不取代。
其中R2是雜環(huán)的具體化合物都是本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)本文和熟知的技術(shù)來(lái)制備和使用的。
其中R1是芐基、R2是雜環(huán)、X是氨基的本發(fā)明的化合物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；以及2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸。
化合物的合成本發(fā)明的化合物可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)技術(shù)，使用常規(guī)的如下所示的合成途徑(見(jiàn)圖示Ⅰ-Ⅸ)來(lái)制備?；衔锴绑w可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法來(lái)制備，參見(jiàn)Jackson等人所揭示的方法[Jackson et al.(J.Med.Chem.39(2),619-622,Design.Svnthesis.and Biological Activity of a Potent Inhibitor of the NeuropeptideaseN-Acetylated a-linked Acidic Dipeptideas)and Froestl et al.(J.Med.Chem.,1995,38,3313-3331,Phosphinic Acid Analogues ofGABA)]。
途徑Ⅰ
采用已知的方法可以制備出帶有R基團(tuán)取代物的化合物。進(jìn)一步的合成膦酸酯的方法可以參見(jiàn)在 J. Med.Chem.,1988,31,204-212，并且可以在下述的途徑Ⅱ中見(jiàn)到。
途徑Ⅱ方法A
A. R＇=(CH2)3phH.n-C7H15B. (CH2)4PhI.n-C9H17C. (CH2)5PhJ.n-C9H19D. (CH2)4(P-F-Ph) K.n-C10H21E. (CH2)4-(3-pyridyl) L.CH2(CH)(CH3)C4H9F. n-C5H11M.CH2(CH3)CH(CH3)2G. n-C5H13方法B
N. R＇=n-C4H9O. CH(CH3)C5H12
從前述的膦酸酯開(kāi)始，有各種路徑可以用來(lái)制備本發(fā)明的化合物。例如，參見(jiàn)在J.Med.Chem.,1996,39,619-622中所揭示的方法，即如下的途徑Ⅲ。
途徑Ⅲ
制備本發(fā)明化合物的另外的途徑在下面的途徑Ⅳ和途徑Ⅴ中給出。途徑Ⅳ和途徑Ⅴ顯示了用膦酸衍生物作為起始物來(lái)制備本發(fā)明的化合物的方法，其中的R基團(tuán)包括任何合理的化學(xué)取代，并且非限制性地包括在途徑Ⅱ中所給出的具體的R基團(tuán)的各種情況。
途徑Ⅳ
途徑Ⅴ
制備本發(fā)明化合物的另一種路徑允許在R1上發(fā)生芳香取代，具體見(jiàn)路徑Ⅵ。
路徑Ⅵ
制備本發(fā)明化合物的另一種路徑允許在R2上發(fā)生芳香取代，具體見(jiàn)路徑Ⅶ。
途徑Ⅶ制備其中X是NR1的本發(fā)明的化合物的方法見(jiàn)途徑Ⅷ。
途徑Ⅷ制備其中X是氧的本發(fā)明的化合物的方法見(jiàn)途徑Ⅸ。
途徑Ⅸ本發(fā)明的藥用組合物本發(fā)明還涉及藥用組合物，該組合物包括(ⅰ)藥理學(xué)有效劑量的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物；以及(ⅱ)藥理學(xué)可接受的載體。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)一步包括治療劑，選自治療性荷爾蒙、化療制劑、單克隆抗體、抗血管生成劑、放射性標(biāo)記化合物、抗腫瘤生長(zhǎng)劑，或它們的混合物。優(yōu)選的治療性荷爾蒙包括己烯雌酚(DES)、抗癌藥物、flutamide、cyproterone acetate、ketoconazole和氨基glutethimide?？鼓[瘤生長(zhǎng)劑包括5-fluorouracil、硫酸長(zhǎng)春滅瘟堿、estramustine磷酸鹽、蘇拉明、和鍶-89?；熤苿┌╞userelin、chlorotranisene、磷酸鉻、cisplatin、環(huán)磷酰胺、地塞米松、doxorubicin、雌二醇、雌二醇戊酸鹽、雌激素酯化物和其偶合物、雌酮、乙炔基雌二醇、5-氟脫氧尿苷、goserelin、羥基脲、苯丙氨酸氮芥、氨甲蝶呤、絲裂霉素、脫氫可的松。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、和Ⅳ的化合物的用量是對(duì)抑制動(dòng)物的NAALADase活性有效的或?qū)χ委焺?dòng)物前列腺疾病有效的劑量。
制備藥物組合物的方法在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中還揭示了制備含有本發(fā)明化合物的藥用組合物和藥劑的方法。
本發(fā)明的應(yīng)用方法1．抑制NAALADase酶活性的方法本發(fā)明還進(jìn)一步涉及抑制動(dòng)物的NAALADase酶活性的方法，該方法包括對(duì)所述的動(dòng)物提供有效劑量的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物。2．治療前列腺疾病的方法本發(fā)明還涉及治療動(dòng)物的前列腺疾病的方法，該方法包括向所述的動(dòng)物提供有效劑量的通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的前列腺疾病是前列腺癌，例如腺癌、前列腺增生；以及需要使用本發(fā)明化合物的其它前列腺疾病，例如前列腺表皮細(xì)胞瘤(PIN)。3．治療癌癥的方法除了前列腺癌以外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療其它的癌癥，例如產(chǎn)生ACTH的腫瘤、急性淋巴白血病、急性非淋巴白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮頸癌、慢性淋巴白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、結(jié)腸癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、膽囊癌、毛發(fā)細(xì)胞白血病、頭頸癌、淋巴肉牙瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌(小細(xì)胞和/或非小細(xì)胞性)、惡性腹膜內(nèi)積液、惡性胸膜內(nèi)積液、黑素瘤、間皮瘤、多重性惡性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非淋巴性肉牙瘤、骨肉瘤、卵巢瘤、卵巢胚細(xì)胞癌、胰腺癌、陰莖癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、胸腺癌、滋養(yǎng)層瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、維耳姆斯氏瘤。
本發(fā)明的化合物在治療NAALADase酶存在的組織的癌癥方面特別有用。這些組織包括前列腺、腦、腎、和睪丸。
對(duì)于在開(kāi)始階段就具有晚期或遷移性癌的患者，以NAALADase抑制物為基礎(chǔ)的藥物就作為在手術(shù)前或放療前服用的藥物，并且對(duì)那些有復(fù)發(fā)性或遷移性危險(xiǎn)的患者就作為治療后繼續(xù)使用的藥物(所依據(jù)的是高水平的PSA、高度Gleason’s數(shù)值、局部的重度病癥、和/或在手術(shù)切片中有腫瘤入侵的病理學(xué)證據(jù))。針對(duì)這些患者的目標(biāo)是在手術(shù)治療或放療中抑制那些原發(fā)腫瘤中潛在性遷移細(xì)胞的生長(zhǎng)，以及抑制那些殘余的不易探察的原發(fā)性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
對(duì)于在開(kāi)始階段就具有晚期或遷移性癌的患者，以NAALADase抑制物為基礎(chǔ)的藥物就作為連續(xù)的補(bǔ)充藥物或作為激素阻斷的替代物。對(duì)這些患者的目標(biāo)是使那些未被治療的原發(fā)腫瘤和已經(jīng)存在的遷移性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)被減緩。
此外，本發(fā)明的藥物在手術(shù)后的恢復(fù)期中也是特別有效的，特別是本發(fā)明的藥物組合物和方法可以控制手術(shù)無(wú)法去除的那些腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的復(fù)發(fā)。4．診斷試劑盒本發(fā)明還涉及實(shí)施本發(fā)明的方法的診斷試劑盒，該試劑盒可以含有本發(fā)明的化合物和/或含有本發(fā)明化合物的組合物。放射性標(biāo)記的化合物以及單克隆抗體可以按照提供診斷信息的方式來(lái)使用。診斷信息和所述的使用包括確定疾病的種類(lèi)，疾病的程度，作為NAALADase抑制物、放射性標(biāo)記的化合物或單克隆抗體的靶標(biāo)細(xì)胞的位置，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的類(lèi)似診斷應(yīng)用。
給藥路徑在本發(fā)明的方法中，化合物的給藥方式包括口服、腸胃道外給藥、噴霧、局部、結(jié)腸給藥、鼻內(nèi)給藥、口內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、或體內(nèi)植入等方式。這些藥物的制劑含有常規(guī)的無(wú)毒性的藥理學(xué)可接受的載體或賦形劑。在本文中所用的術(shù)語(yǔ)“腸胃道外給藥”包括皮下、靜脈、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)或顱內(nèi)注射或點(diǎn)滴。優(yōu)選侵入性給藥方式，特別是直接對(duì)受損的神經(jīng)元組織給藥。
為了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的靶標(biāo)進(jìn)行有效的治療，本發(fā)明的化合物在進(jìn)行外周給藥的時(shí)候應(yīng)該可以透過(guò)血腦障礙。那些無(wú)法透過(guò)血腦障礙的化合物可以采用心室內(nèi)給藥的路徑發(fā)揮效力。
本發(fā)明的化合物還可以采用無(wú)菌注射劑的形式給藥，例如無(wú)菌注射水性懸浮液或油性懸浮液。這些懸浮液可以按照本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)并使用適宜的分散劑、潤(rùn)濕劑或懸浮劑來(lái)配置。所述的無(wú)菌注射劑還可以是存在于無(wú)毒的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如存在于1,3-丁二醇中的溶液。在可以接受的載體和溶劑中，常用的有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的油液通常都用作溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)此而言，任何溫和的油劑，例如合成的單或二甘油，都可以被采用。脂肪酸例如油酸和其甘油化衍生物包括橄欖油和蓖麻油，特別是它們的聚氧乙基化的形式，特別適用于本發(fā)明的注射劑。這些油性的溶液或懸浮液還可以含有長(zhǎng)鏈的醇稀釋劑或分散劑。
此外，用于口服的化合物還可以制備成膠囊、片劑、水性懸浮液或水溶液。片劑可以含有載體，例如乳糖、玉米淀粉、和/或潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。水性懸浮液可以包括將乳化劑和懸浮劑與活性成分一起使用?？诜乃巹┻€可以包括甜味劑和/或調(diào)味劑/和或色素。
化合物還可以采用栓劑的形式結(jié)腸給藥。這樣的組合物可以通過(guò)將藥物與適宜的非刺激性的載體相混合而制備，該載體應(yīng)該是在室溫下為固體但在結(jié)腸內(nèi)溫度下為液體的，這樣，就可以在結(jié)腸內(nèi)融化而釋放出藥物。這樣的載體包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
此外，化合物還可以采用局部給藥，特別是在發(fā)病的地方適宜進(jìn)行局部給藥時(shí)，包括眼睛、皮膚、腸道下部等地方的神經(jīng)紊亂。
在對(duì)眼睛局部給藥時(shí)，或在用于眼部時(shí)，可以將化合物配制成在等滲的pH被調(diào)節(jié)好的無(wú)菌鹽水中的微化懸浮液，或者配制成在等滲的pH被調(diào)節(jié)好的無(wú)菌鹽水中的溶液，加入或不加入防腐劑如芐基醇氯化物。另外，化合物還可以配制成膏劑，例如凡士林軟膏。
對(duì)皮膚局部用藥時(shí)，可以配制成軟膏，含有懸浮的化合物或溶解的化合物，例如，配制在下述物質(zhì)中的一種或一種以上的混合物中礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚乙烯聚氧丙烯化合物，乳化性蠟和水。另外，化合物還可以配制成適宜的洗劑或乳膏，含有懸浮或溶解在其中的活性化合物，例如，下述物質(zhì)中的一種或一種以上的混合物礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸鹽，聚山梨糖酯-60，鯨蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷基醇、芐基醇和水。
對(duì)下部腸道的局部用藥可以將化合物配制成結(jié)腸栓劑或適宜的其它形式。
本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)劑量給藥，多重分散劑或連續(xù)滲透劑給藥。由于這些化合物是比較小的、易于滲透和相對(duì)穩(wěn)定的，它們完全適宜于連續(xù)滲透給藥。對(duì)于連續(xù)滲透給藥，選用泵送式，特別是皮下泵送式。
本發(fā)明的組合物和方法還可以采用可控性釋放技術(shù)。因此，可以將NAALADase抑制物加入在聚合物基底中來(lái)在一定的天數(shù)內(nèi)可控地釋放化合物。這類(lèi)的可控釋放膜是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。為此目的而通常使用的聚合物都可以用在本發(fā)明中，包括非降解的乙烯-乙基乙酯共聚物，非降解的乳酸-乙醇酸共聚物。還可以使用一些水凝膠，例如，聚(羥乙基異丁烯酸)或聚(乙烯醇)。
劑量用于治療時(shí)，活性成分的化合物的劑量范圍可以是約0.1mg-10,000mg，優(yōu)選的劑量是約0.1mg-1,000mg。對(duì)于患者的具體的劑量水平將要依據(jù)眾多因素來(lái)決定，例如，所用化合物的活性，患者的年齡，體重，健康狀況，性別，飲食，給藥的時(shí)間，排泄率，藥物的組合，患病的程度，以及給藥的路徑等。一般而言，在體外所確定的劑量效果可以用作給藥的常規(guī)指標(biāo)。在動(dòng)物模型中的研究結(jié)果也是有用的，特別有助于確定治療癌癥的有效劑量。如何確定適宜的藥劑量是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是凍干形式的。此時(shí)，1-100mg的本發(fā)明的化合物以?xún)龈傻男问椒旁谛∑恐?，同時(shí)配以載體和緩沖劑，例如，甘露醇和磷酸鈉等。在給藥前，可以在小瓶?jī)?nèi)加入無(wú)菌水進(jìn)行配制。
如上所述，本發(fā)明的化合物可以和另外一種或一種以上的藥劑一同使用，包括化療制劑。表Ⅰ給出了對(duì)一些化療制劑的劑量中間值。與這些化療制劑一起使用的具體的藥劑量將根據(jù)上述應(yīng)該考慮的因素來(lái)決定。
表Ⅰ
給藥方案對(duì)于本發(fā)明的方法而言，可以使用任何控制給藥時(shí)間和頻率的給藥方案，并且可以重復(fù)多次來(lái)達(dá)到預(yù)期的效果。這些方案可以包括預(yù)處理和/或使用另外的藥劑。
對(duì)于患有不是晚期和遷移性的前列腺癌的患者，本發(fā)明化合物的給藥方式可以是1)在進(jìn)行手術(shù)前或放療前給藥，降低轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)；2)在手術(shù)中或與放療結(jié)合起來(lái)給藥；和/或3)在手術(shù)后或放療后給藥，降低復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)和抑制任何殘留的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
對(duì)于患有晚期或轉(zhuǎn)移的前列腺癌的患者，本發(fā)明的化合物可以作為激素阻斷治療的后續(xù)補(bǔ)充藥物給藥，或替代激素阻斷，來(lái)降低未處理的原發(fā)腫瘤和已經(jīng)被轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度。
本發(fā)明的方法對(duì)手術(shù)無(wú)法切除的隱藏腫瘤細(xì)胞特別有效。在術(shù)后恢復(fù)期，采用本發(fā)明的方法可以有效地降低由這些隱藏的腫瘤細(xì)胞引起的復(fù)發(fā)。
與其它的藥物的配合(ⅰ)手術(shù)治療和放療一般而言，對(duì)于年齡在70歲以下并預(yù)期可以生存至少10年的患有局部前列腺癌的患者，可以采用手術(shù)治療和放療作為可能性的治療方法。
大約70％的新被診斷的前列腺癌患者屬于這一類(lèi)。他們中的大約90％的患者(總患者的65％)接受手術(shù)治療，而另外的10％的患者(總患者的7％)接受放療。
對(duì)手術(shù)切片的組織病理學(xué)的檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大約63％的接受手術(shù)治療的患者(總患者的40％)具有在原來(lái)的診斷時(shí)無(wú)法檢查到的局部性腫瘤或區(qū)域性(淋巴結(jié))轉(zhuǎn)移的腫瘤。在這些患者中的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性很高。大約40％這樣的患者會(huì)在手術(shù)后5年內(nèi)實(shí)際上產(chǎn)生復(fù)發(fā)的癌癥。而接受放療的情況更不樂(lè)觀。大約80％的以放療作為主要治療的患者在治療后的5年內(nèi)會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性或頑固性的癌癥。
當(dāng)前，接受手術(shù)治療或放療治療的患者沒(méi)有接受任何隨后的治療。僅僅對(duì)他們經(jīng)常進(jìn)行前列腺特異性抗原(“PSA”)的監(jiān)視檢測(cè)，從而判定是否有復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥的發(fā)生。
根據(jù)以上統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可以看出，利用本發(fā)明的化合物與手術(shù)和/或放療結(jié)合應(yīng)用具有廣闊的前景。(ⅱ)激素治療激素阻斷治療對(duì)10％的患有轉(zhuǎn)移前列腺癌癥的患者是最為有效的減緩性治療。利用藥物和/或睪丸切除進(jìn)行的激素阻斷治療將封閉那些促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)一步生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的激素。隨著時(shí)間的推移，幾乎所有這些患者的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤都變?yōu)榧に匾蕾?lài)性的，并且抵抗其它的治療。大約50％的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者在被確診后的3年內(nèi)死亡，大約70％的這樣的患者在確診后的5年內(nèi)死亡。利用本發(fā)明的化合物進(jìn)行后續(xù)的補(bǔ)充治療可以防止或反轉(zhuǎn)這種潛在的轉(zhuǎn)移性癌所引起的后果。(ⅲ)化療雖然化療可以有效地治療一些癌癥，但是，已經(jīng)證實(shí)的是化療對(duì)前列腺癌的作用很小，僅僅將其保留為最后的手段。因此，利用本發(fā)明的方法與化療結(jié)合起來(lái)的機(jī)會(huì)很小。但是，如果將它們結(jié)合起來(lái)的話，對(duì)于控制前列腺癌來(lái)講，結(jié)合性的治療比單獨(dú)進(jìn)行化療的效果更好。(ⅳ)免疫治療本發(fā)明的化合物還可以同單克隆抗體結(jié)合起來(lái)治療前列腺癌。這種結(jié)合的治療對(duì)那些發(fā)生了骨盆淋巴結(jié)侵染的患者特別有效，這樣的患者一般僅有34％可以生存5年以上。所述的單克隆抗體的例子之一是細(xì)胞膜特異性的抗前列腺抗體。
本發(fā)明的化合物還可以同以多克隆或單克隆抗體衍生的制劑為基礎(chǔ)的免疫治療結(jié)合起來(lái)使用。優(yōu)選單克隆抗體衍生的制劑。這些制劑都是本領(lǐng)域所熟知的，包括放射性標(biāo)記的單克隆抗體，如與89鍶結(jié)合的單克隆抗體。(ⅴ)冷療法本發(fā)明的方法還可以同冷療法結(jié)合起來(lái)治療前列腺癌。
實(shí)驗(yàn)研究下面的對(duì)本發(fā)明化合物以及結(jié)構(gòu)上類(lèi)似的化合物的實(shí)驗(yàn)研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明本發(fā)明的化合物是無(wú)毒的，并且對(duì)抑制NAALADase的活性、治療谷胺酸異常和治療前列腺癌都是有效的。
NAALADase抑制物的體內(nèi)毒性研究進(jìn)行體內(nèi)的NAALADase抑制物的毒性研究時(shí)，對(duì)分組的小鼠注射2-(膦?；谆?戊二酸，這是一種活性很高的NAALADase抑制物，劑量為每公斤體重1、5、10、30、100、300和500毫克。然后，每曰觀察兩次，共連續(xù)觀察5天。下面的表Ⅱ給出了每種劑量的存活率。其中的結(jié)果表明，NAALADase抑制物對(duì)小鼠是無(wú)毒的，并建議本發(fā)明的化合物在以治療有效計(jì)量對(duì)人給藥的時(shí)候也是無(wú)毒的。
表Ⅱ
NAALADase活性的體外檢測(cè)對(duì)下述化合物進(jìn)行了體外的NAALADase抑制活性的檢測(cè)。結(jié)果列于表Ⅲ(a)、Ⅲ(b)、Ⅲ(c)中。
表Ⅲ(a)
2-(膦?；谆?戊二酸表現(xiàn)了很高的NAALADase抑制活性，其Ki為0.27 nM[表Ⅲ(a)]。這個(gè)化合物的活性比以前的抑制物高出1000倍以上。由于2-(膦?；谆?戊二酸的結(jié)構(gòu)與本發(fā)明的化合物相似，所以，這些結(jié)果也建議本發(fā)明的化合物也是強(qiáng)力的NAALADase抑制物。相比之下，2-(膦酰基甲基)琥珀酸的NAALADase抑制活性就低很多，這就建議結(jié)合了膦酸的谷胺酸類(lèi)似物對(duì)NAALADase抑制活性有貢獻(xiàn)。這些結(jié)果還表明，2-{[(2-羧乙基)羥基氧膦基]-甲基}戊二酸這種具有額外的與NAAG中的天冬氨酸殘基類(lèi)似的羧酸側(cè)鏈的化合物，具有比2-(膦酰基甲基)戊二酸低的NAALADase抑制活性。
表Ⅲ(b)其它的顯示了有NAALADase抑制活性的化合物列于表Ⅲ(b)。在表Ⅲ(b)中的九種化合物的結(jié)果顯示了本發(fā)明的各種化合物的杰出的Ki活性。這些顯示了NAALADase抑制活性的化合物中的R1是脂組基團(tuán)、取代的脂組基團(tuán)、芳組基團(tuán)、取代的芳組基團(tuán)。
表Ⅲ(b)NAALADase抑制物的體外活生
總結(jié)于表Ⅲ(c)中的另外的結(jié)果表明了本發(fā)明化合物的杰出的Ki活性。這些化合物顯示了NAALADase抑制活性，其中的R1是取代的脂組基團(tuán)(芐基)被進(jìn)一步取代。
表Ⅲ(c)NAALADase抑制物的體外活性
NAALADase活性的體外檢測(cè)程序在50 nM的Tris-Cl緩沖液中的[3H]NAAG釋放的[3H]Glu的數(shù)量用30-50μg的突觸蛋白在37℃測(cè)定15分鐘。底物和產(chǎn)物用陰離子交換液色譜分開(kāi)。進(jìn)行雙份檢測(cè)，使不高于20％的NAAG被消化，代表著肽酶的線性活性范圍。在平行的檢測(cè)中使用了使君子酸(100μM)以確定檢測(cè)的特異性。
體外檢測(cè)NAALADase抑制物對(duì)癌癥的活性參見(jiàn)圖1和圖2，NAALADase抑制物對(duì)癌細(xì)胞系的效果被檢測(cè)了。LNCAP細(xì)胞(一種前列腺癌細(xì)胞系)用使君子酸(濃度為10nM到1μM)和2-(膦?；谆?戊二酸(濃度范圍是100pM-10nM)處理。對(duì)每種濃度的使君子酸和2-(膦酰基甲基)戊二酸[3H]測(cè)定結(jié)果在表Ⅳ中給出。圖1和圖2用作圖的形式表示了這些結(jié)果，特別表示了被NAALADase抑制物處理的細(xì)胞繁殖的被降低和對(duì)胸苷的吸收。
表Ⅳ[3H]胸苷的吸收(dpm/孔)
這些結(jié)果顯示LNCAP細(xì)胞的繁殖(根據(jù)測(cè)量到的吸收的[3H]胸苷)隨著NAALADase抑制物濃度的增加而被顯著地降低，這就建議本發(fā)明的化合物對(duì)治療癌癥特別是前列腺癌是有效的。
體外檢測(cè)癌癥的程序?qū)⒓?xì)胞放在含有10％小牛血清(FCS)的RPMI1640培養(yǎng)基中，然后加入到24孔微滴盤(pán)的每一個(gè)小孔中，讓它們粘接24小時(shí)后，加入使君子酸(10-9M至10-6M)或2(膦酰基甲基)戊二酸(10-11M至10-8M)培養(yǎng)7天。在第7天，加入[3H]胸苷，4小時(shí)后收獲細(xì)胞以測(cè)定放射性。數(shù)據(jù)代表每一種處理的6個(gè)小孔的平均值+/-SEM。所有的實(shí)驗(yàn)都進(jìn)行至少兩次。
為了對(duì)照使君子酸和2(膦?；谆?戊二酸的非特異性細(xì)胞抑制，同時(shí)在不含有NAALADase的前列腺細(xì)胞系DU145[Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(93)749-753]中評(píng)價(jià)該化合物。如果采用使君子酸和2(膦酰基甲基)戊二酸的處理對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)沒(méi)有明顯的效果，那么這些試劑的NAALADase抑制活性就單獨(dú)對(duì)它們?cè)诤蠳AALADase的前列腺腫瘤細(xì)胞系的抑制效果負(fù)責(zé)。
細(xì)胞系和組織培養(yǎng)LNCAP細(xì)胞得自于美國(guó)馬里蘭州巴爾迪摩市的約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的William Nelson博士。DU145細(xì)胞系來(lái)自于美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)物保藏中心。在含有10％熱滅活的小牛血清、2mM谷胺酸、100單位/毫升青霉素、以及100微克/毫升鏈霉素的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，潤(rùn)濕化培養(yǎng)箱的溫度是37℃，氣體為5％二氧化碳/95％氧氣。胸苷吸收的檢測(cè)將細(xì)胞以1×103細(xì)胞/毫升懸浮于RPMI-1640培養(yǎng)基中，然后以每孔500微升的量接種在24孔的培養(yǎng)盤(pán)中。24小時(shí)后，向每孔加入各種濃度的使君子酸或強(qiáng)力的NAALADase抑制物2-(膦?；谆?戊二酸(根據(jù)Jackson等人在J Med Chem 39(2)619-622所述的方法合成的)，然后將培養(yǎng)盤(pán)放回到培養(yǎng)箱中。在第3、5、7天對(duì)培養(yǎng)基和藥物進(jìn)行補(bǔ)充。接種后的第8天，在每孔中加入1μCi的[3H]胸苷處理4小時(shí)。然后清除培養(yǎng)基并且用磷酸鹽緩沖鹽水(pH=7.4)清洗小孔兩次。然后對(duì)每一小孔的成分用250微升的0.2N氫氧化鈉溶解并轉(zhuǎn)移到閃爍測(cè)量試劑盒中。加入5毫升的UltimaGold(Packard)閃爍測(cè)量液，用BeckmanLS6001閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量其放射性。
所有的合成性化合物的純度和/或其結(jié)構(gòu)都使用薄層色譜、高壓液相色譜、質(zhì)色譜以及元素分析等方法來(lái)確定。使用Bruker分光計(jì)獲得核磁共振的數(shù)據(jù)。以四甲基硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)來(lái)以百萬(wàn)分之份數(shù)來(lái)表示化學(xué)漂移。對(duì)預(yù)先鋪層了硅膠的GHLF的培養(yǎng)盤(pán)(Analtechd,Newark,DE)進(jìn)行分析性薄層色譜。用紫外光照射、磷鉬酸-乙醇、和/或碘化鉑酸鹽來(lái)顯示培養(yǎng)盤(pán)并進(jìn)行目測(cè)觀察。在Kieselgel 60,230-400目(E.Merck,Darmstadt,West Germany)上進(jìn)行閃色譜。所用的溶劑是試劑級(jí)的或HPLC級(jí)的。這些反應(yīng)都在室溫下和氮?dú)庵羞M(jìn)行，除非另有說(shuō)明。用Buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器對(duì)溶液進(jìn)行減壓蒸發(fā)。
體內(nèi)的LNCAP腫瘤異種移植的檢測(cè)參見(jiàn)圖3和圖4，對(duì)雄性裸鼠在腹側(cè)皮下注射LNCAP人前列腺癌細(xì)胞。當(dāng)腫瘤的體積達(dá)到大約50-70立方毫米時(shí)，每日在腫瘤內(nèi)注射0.25微克/天的2-(膦?；谆?戊二酸，即NAALADase抑制物。對(duì)另外一組動(dòng)物使用了含有2-(膦?；谆?戊二酸的硅聚合物，其以0.25微克/天的藥劑量局部釋放到腫瘤部位。該2-(膦酰基甲基)戊二酸聚合物每周換兩次。開(kāi)始處理后，連續(xù)監(jiān)測(cè)腫瘤體積42天。實(shí)驗(yàn)程序細(xì)胞系LNCAP是人前列腺癌細(xì)胞系，是在1973年從一位患有胸膜積水的患者身上采取的，該患者在產(chǎn)生該細(xì)胞系之前的三個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)接受過(guò)5-FU、阿霉素、methotrexate、和CTX的治療。該細(xì)胞系是雄激素受體陽(yáng)性，并且被用于對(duì)以激素拮抗物為靶標(biāo)的抗癌藥物的篩選。LNCAP是在37℃的潤(rùn)濕5％的CO2/O2培養(yǎng)箱內(nèi)的含有1.5gNaHCO3/L、10％小牛血清、2mML-谷胺酰胺的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的。在培養(yǎng)基中不加入抗生素。動(dòng)物腫瘤模型4-5周齡的雄性NCr裸鼠(nu/nu)購(gòu)買(mǎi)自Taconic(Germantown,NY)。在裝備了頂部排氣管內(nèi)的無(wú)菌過(guò)濾器的籠子內(nèi)每籠飼養(yǎng)4只。購(gòu)買(mǎi)回來(lái)后，在使用前對(duì)動(dòng)物進(jìn)行4個(gè)工作日的隔離。溫度保持在72±5°F，相對(duì)濕度保持在35-70％，采用12小時(shí)的白晝/黑夜循環(huán)光照。對(duì)它們飼以無(wú)菌的可蒸煮消毒的專(zhuān)用Purina嚙齒類(lèi)飼料，隨意補(bǔ)充。飲用水被酸化和高溫消毒，水源是循環(huán)的、去離子的、紫外線處理過(guò)的和用5μm過(guò)濾了的。
解除隔離后，在動(dòng)物的右側(cè)腹部皮下注射1×107的存在于MatrigelTM(0.1ml注射體積)中的LNCAP細(xì)胞。每周兩次測(cè)量腫瘤的大小和動(dòng)物的體重。用游標(biāo)卡尺從三個(gè)坐標(biāo)方向測(cè)量腫瘤的體積，腫瘤體積(V)的計(jì)算公式為V=π(xXyXz)/6，其中，x,y,z是測(cè)量的腫瘤尺寸減去皮膚厚度。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用吸入CO2和頸部脫位來(lái)殺死動(dòng)物。藥物2-(膦?；谆?戊二酸用水配制為2.5mg/ml的濃度。含有2-(膦?；谆?戊二酸的聚合物的制備是將140毫克的氯化鈉研磨為細(xì)粉，然后與5毫克的2-(膦?；谆?戊二酸和350毫克的硅膠混合。將該混合物鋪展為薄層，干燥24小時(shí)。將得到的材料切為1-1.5mg的小片用于皮下移植。處理程序當(dāng)腫瘤的體積達(dá)到預(yù)定的大小后(腫瘤平均體積為50-70立方毫米)，將動(dòng)物隨機(jī)分為每組6-8只的小組。各種治療都是每日給藥并進(jìn)行至少4周。每日在腫瘤內(nèi)注射2-(膦酰基甲基)戊二酸，每次注射的是0.05ml含有0.025μg的2-(膦酰基甲基)戊二酸的藥劑。
含有2-(膦酰基甲基)戊二酸(10μg藥物/mg聚合物)的聚合物被皮下植入。用metafane對(duì)動(dòng)物進(jìn)行麻醉，在腫瘤附近做小(＜2mm)切口。植入后，用傷口夾子閉合切口。每周更換聚合物兩次。
第一次處理后，每周測(cè)量腫瘤兩次，共測(cè)量至少8周。對(duì)每一時(shí)間計(jì)算各組腫瘤體積的平均值。對(duì)具體時(shí)間的各組的結(jié)果用不成對(duì)的雙尾T檢驗(yàn)比較，用變量分析法(ANOVA)對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析。
處理后體重的下降用來(lái)分析系統(tǒng)毒性。在腫瘤體積達(dá)到1600立方毫米、或腫瘤潰瘍、或在治療期結(jié)束時(shí)殺死動(dòng)物。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析上述的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用JMP(SAS Institute Inc.,Cary,NC)進(jìn)行。
體內(nèi)大鼠DunningR3327模型參見(jiàn)圖5和圖6,Dunning R3327-G前列腺癌細(xì)胞被皮下注射在有性生殖的雄鼠的兩側(cè)腹側(cè)。在第一項(xiàng)研究中，2-(膦?；谆?戊二酸的抗腫瘤生長(zhǎng)活性用每日皮下注射藥物(1、3、10、和30 mg/kg)來(lái)檢驗(yàn)。對(duì)2-(膦酰基甲基)戊二酸的注射和腫瘤的測(cè)量連續(xù)進(jìn)行12周。在第二項(xiàng)研究中，當(dāng)腫瘤的體積達(dá)到80-290立方毫米后，對(duì)2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的抗腫瘤生長(zhǎng)活性以每日腫瘤內(nèi)注射藥物(0.1、1、10、100μg)進(jìn)行檢驗(yàn)。在開(kāi)始采用藥物治療后，監(jiān)測(cè)腫瘤體積42天。實(shí)驗(yàn)程序細(xì)胞系R3327-G是從產(chǎn)生在與鼠前列腺同時(shí)發(fā)生腫瘤的雄激素敏感乳狀腺癌中衍生的。R3327-G細(xì)胞在含有10％小牛血清、2mM L-谷胺酰胺、10-8M的地塞米松的RPMI培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。培養(yǎng)物放在37℃潤(rùn)濕的5％的CO2/O2培養(yǎng)箱內(nèi)。培養(yǎng)基中不加入抗生素。動(dòng)物腫瘤模型哥本哈根雄鼠，8-10周齡，購(gòu)買(mǎi)自Harlan Sprague Dawley(Indianapolis,IN)。每籠內(nèi)兩只。達(dá)到后，在使用前隔離4個(gè)工作日。溫度保持在72±5°F，相對(duì)濕度保持在35-70％，使用12小時(shí)的白晝/黑夜循環(huán)光照。對(duì)動(dòng)物飼以專(zhuān)用的Purinan嚙齒類(lèi)食物和充足的水。
在動(dòng)物解除隔離后，在兩面腹側(cè)皮下注射1×107的R3327-G細(xì)胞(每次注射量為0.1ml)。每周兩次測(cè)量體重和腫瘤尺寸。用游標(biāo)卡尺從三個(gè)坐標(biāo)方向測(cè)量腫瘤的體積，腫瘤體積(V)的計(jì)算公式為V=π(xXyXz)/6，其中，x,y,z是測(cè)量的腫瘤尺寸減去皮膚厚度。注射腫瘤細(xì)胞4-5周后，開(kāi)始出現(xiàn)腫瘤。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用吸入CO2殺死動(dòng)物。藥劑2-(膦?；谆?戊二酸用生理鹽水每天在注射前配制。2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的原液用水配制成濃度為2.5 mg/ml。每周配制一系列10倍稀釋的注射液。治療方案在2-(膦?；谆?戊二酸的研究中，在植入腫瘤細(xì)胞后的第14天開(kāi)始每日皮下注射藥物，連續(xù)進(jìn)行12周。在2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的研究中，在腫瘤體積達(dá)到預(yù)定的尺寸(體積平均值為90-290立方毫米)前不給藥。將動(dòng)物分為5只一組的各個(gè)實(shí)驗(yàn)組。2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的治療都是在腫瘤內(nèi)每日注射藥物，共6周。
每周兩次測(cè)量腫瘤尺寸。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)計(jì)算每組的腫瘤的體積平均值。對(duì)某一具體時(shí)間的各組之間的比較用T檢驗(yàn)進(jìn)行，對(duì)結(jié)果用變量分析法(ANOVA)進(jìn)行分析。對(duì)2-{[(苯基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸的研究來(lái)講，每個(gè)腫瘤的體積(V)都作為第0天時(shí)腫瘤體積的分?jǐn)?shù)，處理的第一天的分?jǐn)?shù)(V0)來(lái)表示。對(duì)于各個(gè)組，V/V0的比率平均值作為處理后時(shí)間的函數(shù)來(lái)作圖。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析上述的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用JMP(SAS Institute,Inc.Cary,NC)進(jìn)行。
實(shí)施例下面的各個(gè)實(shí)施例都是對(duì)本發(fā)明的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案的說(shuō)明，而不是從任何角度限制本發(fā)明的。除非另外說(shuō)明，所有的百分?jǐn)?shù)都是以最終制劑為100％來(lái)計(jì)算的。
實(shí)施例1制備2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=CH3,R1=CH2Ph甲基-O-芐基磷酸二氯甲基亞磷酸鹽(10.0g,77mmol)在80mL的干二乙醚中于氮?dú)鈼l件下冷卻到-20℃。在40毫升二乙醚中的芐基醇(23g,213mmol)和三乙胺(10.2g,100mmol)的溶液被在1小時(shí)內(nèi)滴加進(jìn)去，同時(shí)保持內(nèi)部溫度為0-10℃。一旦滴加完成后，將該混合物升溫到室溫并攪拌過(guò)夜。對(duì)該混合物過(guò)濾，濾餅用200毫升二乙醚洗兩次。合并有機(jī)相，減壓蒸發(fā)，得到25克清亮無(wú)色的液體。對(duì)該液體用閃色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯到完全乙酸乙酯的梯度進(jìn)行洗脫。收集所需要的洗脫組分，蒸發(fā)后得到甲基-O-芐基亞磷酸(1,R=CH3,R1=CH2Ph,6.5g,50％)，是清亮無(wú)色的油狀物。Rf0.1(1∶1，己烷/EtOAc)。1HNMR(d6-DMSO):7.4ppm(m,5H),7.1ppm(d,1H),5.0ppm(dd,2H),1.5ppm(d,3H)2,4-二(芐氧基羰基)丁基(甲基)-O-芐基亞磷酸甲基-O-芐基亞磷酸(3.53g,20.7mmol)于200毫升的二氯甲烷中被在氮?dú)鈼l件下冷卻到-5℃。用注射器加入三乙胺(3.2g,32mmol)，隨后再加入三甲基硅烷氯化物(2.9g,27mmol)。反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)攪拌升溫到室溫。加入處在10毫升的二氯甲烷中的二芐基-2-亞甲基戊二酸鹽(2,6.0g,18.5mmol)。攪拌混合物并室溫過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入三甲基鋁(9mL,18mmol,2.0M在二氯甲烷中)。將燒瓶保溫?cái)嚢?2小時(shí)。清亮的淡黃色溶液冷卻到5℃，用緩慢加入5％氫氯酸來(lái)淬滅反應(yīng)。淬滅的混合物被升溫到室溫，移去有機(jī)層。有機(jī)層用5％鹽酸和水清洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得到8克的清亮淡黃色油狀物。該油狀物用硅膠色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯到100％乙酸乙酯的梯度洗脫。收集所需要的洗脫組分，蒸發(fā)后得到2,4-二(芐氧基羰基)丁基(甲基)-O-芐基亞磷酸(3,R=CH3,R1=CH2Ph,0.8g,8％)，是清亮的無(wú)色油狀物。Rf0.5(乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3):7.4ppm(m,15H),5.1ppm(m,6H),3.0ppm(m,1H),2.4ppm(m,3H),2.1ppm(m,3H),1.5ppm(dd,3H)元素分析計(jì)算為C28H31O6P。0.5H2O:C68.01,H6.32，實(shí)際值C66.85,H6.352-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸2,4-二(芐氧基羰基)丁基(甲基)-O-芐基亞磷酸(0.8g,1.6mmol)存在于含有100mg的10％Pd的20mL水中,在40psi的壓力下氫化4小時(shí)。用Celite墊過(guò)濾該混合物，高真空蒸發(fā)，得到2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH3,0.28g,78％)的清亮無(wú)色粘油。1H NMR(D2O):2.5ppm(m,1H),2.2ppm(t,2H),2.0ppm(m,1H),1.7ppm(m,3H),1.3ppm(d,3H)元素分析計(jì)算值C7H13O6P.0.2H2O:C36.92H5.93實(shí)際值C37.06H6.31實(shí)施例2制備2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=n-丁基，R1=H丁基亞磷酸二乙基氯代亞磷酸鹽(25g,0.16mmo1)存在于干醚中，在氮?dú)庀吕鋮s到0℃。丁基鎂氯化物(80mL,0.16mol,2.0M溶液在醚中)在兩個(gè)小時(shí)內(nèi)滴加進(jìn)去，同時(shí)保持內(nèi)部溫度為0℃。滴加完成后，將白色的漿液加熱到30℃并保持1小時(shí)。氮?dú)鈼l件下過(guò)濾該懸浮液，對(duì)濾出物減壓蒸發(fā)。將得到的清亮的黃色液體用水配制為15mL并在室溫下攪拌。然后加入濃鹽酸(0.5mL)，進(jìn)行放熱反應(yīng)。再攪拌該混合物15分鐘，用75mL的乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到清亮的無(wú)色液體。用氫氧化鈉(40mL,20M)處理該液體，攪拌1小時(shí)。然后將該混合物用二乙醚清洗，酸化到pH1.0。用兩份100毫升的乙酸乙酯從酸化的物質(zhì)中萃取出所希望的物質(zhì)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到丁基亞磷酸(1,R=n-丁基，R1=H,10g,51％)為清亮的無(wú)色液體。1H NMR(d6-DMSO):6.9ppm(d,1H),1.6ppm(m,2H),1.4ppm(m,4H),0.9ppm(t,3H)丁基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸丁基亞磷酸(2.0g,16mmol)存在于干二氯甲烷中，氮?dú)庀吕鋮s到0℃。加入三乙胺(6.7g,66mmol)，然后加入三甲基硅氧烷氯化物(58mL,58mmol，在1.0M二氯甲烷中)。在0℃攪拌該混合物10分鐘，加入在20毫升二氯甲烷中的二芐基2-亞甲基戊二酸(2)(6.4g,20mmo1)。移去冷卻浴，將反應(yīng)物加溫至室溫，攪拌過(guò)夜。將該混合物冷卻至0℃，加入5％的鹽酸終止反應(yīng)。移去二氯甲烷層，用5％的鹽酸和鹽水清洗。對(duì)有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到清亮的淡金色液體。用閃色譜純化該液體，用3∶1的含5％乙酸的己烷/乙酸乙酯洗脫。合并所需要的洗脫組分，蒸發(fā)后得到丁基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸(3,R=n-丁基，R1=H)(2.9g,40％)為清亮的無(wú)色油。Rf0.12(3∶1,Hex./EtOAc5％AcOH).1H NMR(d6-DMSO):7.3ppm(m,10),5.0ppm(s,4H),2.7ppm(m,1H)2.3ppm(y,2H),1.8ppm(m,2H),1.3ppm(m,4H),0.8ppm(t,3H_2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸丁基[(2,4-二(芐氧基羰基)丁基)亞磷酸(2.9g,6.5mmol)在30mL的含有0.32g10％Pd/C的水中，在40psi下的Parr氫化器中氫化4.5小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)Celite墊過(guò)濾該混合物，高真空蒸發(fā)，得到2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=n-丁基)(0.75g,43％)為清亮的無(wú)色粘油。1H NMR(D2O):2.4ppm(m,1H),2.1ppm(t,2H),1.9ppm(m,1H),1.6ppm(m,3H),1.4ppm(m,2H),1.1ppm(m,4H),0.6ppm(t,3H)元素分析計(jì)算值C10H19O6P.0.5H2O:C43.64,H7.32實(shí)際值C43.25,H7.12實(shí)施例3制備2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=CH2Ph,R1=H芐基亞磷酸二乙基氯代亞磷酸鹽(25g,0.16mol)在100mL的干二乙醚中，氮?dú)庀吕鋮s到0℃。滴加芐基鎂氯化物(80mL,0.16mol,2.0M溶液在Et2O中)并保持溫度在10℃以下。形成了稠的白色漿液，室溫下連續(xù)攪拌1小時(shí)。氮?dú)庀逻^(guò)濾混合物并減壓蒸發(fā)，得到清亮的無(wú)色液體。攪拌該液體，加入15毫升水，再加入0.5mL濃鹽酸。此時(shí)發(fā)生放熱反應(yīng)，繼續(xù)攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將清亮的淡金色液體加入到氫氧化鈉(50mL,2.0M NaOH)中，攪拌1小時(shí)，用二乙醚清洗。用濃鹽酸將水相酸化到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到芐基亞磷酸(1,R=CH2Ph,R1=H)(8g,32％)為清亮的淡金色油。1H NMR(d6-DMSO):7.3ppm(m,5H),6.9ppm(d,1H),3.1ppm(d,2H)芐基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸芐基亞磷酸鹽(2.3g,15mmol)在150mL的干二氯甲烷中，氮?dú)庀吕鋮s到0℃。滴加三乙胺(6.5g,65mmol,)和三甲基硅氧烷(5.8g,54mmol)并保持溫度在0℃以下。30分鐘后，加入再20毫升二氯甲烷中的二芐基-2-亞甲基戊二酸(2)，歷時(shí)5分鐘。反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。將清亮的溶液冷卻到0℃，用5％鹽酸終止反應(yīng)，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到清亮的黃色液體。用閃色譜提純，用含有10％乙酸的1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2.0g(28％)的芐基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸(3,R=CH2Ph,R1=H)為清亮的淡黃色油。Rf0.37(1∶1Hex/EtOAc,10％AcOH)1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm(s,4H),3.0ppm(d,2H),2.8ppm(m,1H),2.3ppm(t,2H),1.9ppm(m,2H),1.7ppm(t,1H)2-[(芐氧基羥基氧膦基)甲基]戊二酸芐基[2,4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸(0.5g,1.0mmol)在20mL的含有120mg的10％Pd/C的水中，在Parr氫化器上以40psi氫化6小時(shí)。用Celite墊過(guò)濾，高真空蒸發(fā)，得到0.17g(57％)的2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH2Ph)為白色固體。1H NMR(D2O):7.1ppm(m,5H),2.9ppm(d,2H),2.4ppm(m,1H),2.1ppm(t,2H),1.8ppm(m,1H),1.6ppm(m,3H)元素分析,計(jì)算值C13H17O6P:C52.00 H5.71實(shí)際值C51.48H5.70
實(shí)施例4制備2-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=CH2CH2Ph,R1=H苯乙基亞磷酸二乙基氯代亞磷酸鹽(15.6g,0.1mol)在100mL的干二乙醚中，氮?dú)庀吕鋮s到5℃。歷時(shí)2小時(shí)滴加苯乙基鎂氯化物(100mL,0.1mol,1.0M，在THF中)并保持溫度在0-10℃范圍內(nèi)。形成了稠的白色漿液，室溫下攪拌過(guò)夜。氮?dú)庀逻^(guò)濾混合物并減壓蒸發(fā)，得到清亮的無(wú)色液體。攪拌該液體，加入15毫升水，再加入0.5mL濃鹽酸。此時(shí)發(fā)生放熱反應(yīng)，繼續(xù)攪拌15分鐘，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將清亮的液體加入到氫氧化鈉(40mL,2.0MNaOH)中，攪拌1小時(shí)，用二乙醚清洗一次。用濃鹽酸將水相酸化到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到苯乙基亞磷酸(1,R=CH2CH2Ph,R1=H)(9.8g,58％)為清亮的淡黃色油。1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,5H),6.9ppm(d,1H),2.8ppm(m,2H),1.9ppm(m,2H)2,4-(芐氧基羰基)丁基(苯乙基)亞磷酸苯乙基亞磷酸(1.0g,5.9mmol)在50mL的干二氯甲烷中，氮?dú)庀吕鋮s到-5℃。滴加三乙胺(2.3g,23mmol)以及三甲氧基硅烷氯化物(2.2g,21mmol)并保持溫度在0℃。10分鐘后，用10分鐘的時(shí)間將處于10毫升二氯甲烷中的芐基-2-亞甲基戊二酸(2)加入到其中。反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌過(guò)夜。將清亮的溶液冷卻至0℃，用5％鹽酸終止反應(yīng)，移去有機(jī)層。用鹽水清洗有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到將清亮的淡金色液體。用閃色譜純化，用含有5％AcOH的1∶1的己烷/EtOAc洗脫，得到2,4-(芐氧基羰基)丁基(苯乙基)亞磷酸為清亮的無(wú)色油。1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm(s,4H),3.3ppm(m,1H),2.8ppm(m,4H),2.3ppm(m,2),1.8ppm(m,4H)2,4-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸2,4-二(芐氧基羰基)丁基(苯乙基)亞磷酸(1.1g,2.2mmol)在20mL的含有120mg的10％Pd/C的水中，在Parr氫化器上以40psi氫化過(guò)夜。用Celite墊過(guò)濾，高真空蒸發(fā)，得到0.8g(114％)的2-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH2CH2Ph)為白色固體。1H NMR(D2O):7.2ppm(m,5H),2.7ppm(m,2H),2.5ppm(m,1H),2.3ppm(t,2H),1.9ppm(m,6H),1.5ppm(t,1H)元素分析，計(jì)算值C14H19O6P:0.75H2O,0.5AcOH:C50.35H6.34實(shí)際值C50.26H5.78
實(shí)施例5制備2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅳ R=CH2CH2CH2Ph,R1=H3-苯基丙基亞磷酸向在20毫升干二乙醚中的鎂(2.44g,0.10mol)中，在氮?dú)庀录尤霐?shù)粒晶體碘。用滴加漏斗將在80毫升二乙醚中的苯丙基溴(20.0g,0.10mol)加入。所加入的溴溶液為約10毫升。幾分鐘后，碘被消耗，在保持溫度為35℃的條件下，加入另外的苯丙基溴。加入完成后(約1.5小時(shí))，將該混合物密封并保存在5℃。
在50毫升二乙醚中的二乙基氯代亞磷酸鹽(15.7g,0.1mol)于氮?dú)庀吕鋮s至5℃。用2小時(shí)的將苯丙基鎂溴化物(100mL,0.1mol,1.0M溶液，在Et2O中)滴加進(jìn)去，并保持溫度在0-10℃。形成稠的白色漿液，攪拌30分鐘。氮?dú)庀逻^(guò)濾混合物并減壓蒸發(fā)，得到清亮的無(wú)色液體。向該液體中加入20毫升水，再加入0.5mL濃鹽酸。此時(shí)發(fā)生放熱反應(yīng)，繼續(xù)攪拌20分鐘，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。向該清亮的液體中加入氫氧化鈉(40mL,2.0M NaOH)中，攪拌1小時(shí)，用二乙醚清洗。用濃鹽酸將水相酸化到pH1.0,用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到3-苯丙基亞磷酸(1,R=CH2CH2CH2Ph,R1=H)(9.8g,53％)為清亮的無(wú)色油。1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,5H),6.9ppm(d,1H),2.6ppm(t,2H),1.7ppm(m,2H),1.6ppm(m,2H)2,4-二(芐氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亞磷酸3-苯丙基亞磷酸(1.0g,5.4mmol)在50mL的干二氯甲烷中，氮?dú)庀吕鋮s到-5℃。滴加三乙胺(2.2g,22mmol,)和三甲基硅氧烷(2.1g,19mmol)并保持溫度在0℃。10分鐘后，加入在10毫升二氯甲烷中的二芐基-2-亞甲基戊二酸鹽(2)，歷時(shí)10分鐘。反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。將清亮的溶液冷卻到0℃，用5％鹽酸終止反應(yīng)，移去有機(jī)層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到清亮的黃色液體。用閃色譜提純，用含有5％乙酸的4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到1.5g(56％)的2,4-二(芐氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亞磷酸(3,R=CH2CH2CH2Ph,R1=H)為清亮的淡黃色油。Rf0.58(1∶1Hex/EtOAc,5％AcOH)1H NMR(d6-DMSO):7.2ppm(m,15H),5.0ppm(s,4H),2.7ppm(m,1H),2.5ppm(m,5H),2.2ppm(m,2H),1.8ppm(m,3H),1.6ppm(m,2H)元素分析計(jì)算值C29H33O6P.1.3H2O:C65.48H6.75實(shí)際值C65.24H6.392-[(3-苯丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸2,4-二(芐氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亞磷酸(15)(1.4g,2.8mmol)在20mL的含有150mg的10％Pd/C的水中，在Parr氫化器上以40psi氫化過(guò)夜。用Celite墊過(guò)濾，高真空蒸發(fā)，得到0.8g(89％)的2-[(3-苯丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4,R=CH2CH2CH2Ph)為淡黃色粘油。1H NMR(D2O):7.4ppm(m,5H),2.7ppm(m,3H),2.4ppm(t,3H),1.8ppm(m,7H)元素分析，計(jì)算值C15H21O6P:0.75H2O,0.75AcOH:C51.23H6.64實(shí)際值C50.85H6.02實(shí)施例6制備2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸途徑Ⅴ，化合物5六甲基硅氮烷(21.1mL,100mmol)加入到劇烈攪拌的亞磷酸銨(8.30g,100mmol)中，得到的懸浮液在105℃攪拌2小時(shí)。然后在0℃下向該懸浮液滴加4-甲基芐基溴(5.00g,27.0mmol)溶液。室溫下攪拌該混合物19小時(shí)。用二氯甲烷(50毫升)稀釋該反應(yīng)混合物，用1N HCl(50毫升)清洗。分出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮后得到4.72克白色固體。將其溶于50毫升的二氯甲烷中，加入芐醇(3.24g,20mmol)。然后在0℃下向該溶液加入二氯代己基碳化二亞胺(6.19g,30mmol)，室溫下攪拌14小時(shí)。減壓去除溶劑，將殘留物懸浮于EtOAc中。對(duì)得到的懸浮液進(jìn)行過(guò)濾，然后濃縮。對(duì)濃縮物用硅膠色譜純化(己烷/EtOAc,4∶1-1∶1)得到2.40g的4-甲基芐基-O-芐基亞磷酸(2,R=4-甲基芐基)為白色固體(34％產(chǎn)率)Rf 0.42(EtOAc)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s,3H),3.29(d,J=16.6Hz,2H),5.2(m,2H),7.0(d,J=543Hz,1H),7.1-7.2(m,4H),7.3-7.4(m,5H)向4-甲基芐基-O-芐基亞磷酸(2,R=4-甲基芐基)(2.16g,8.3mmol)在THF(15mL)中加入氫化鈉(0.10g,60％分散在油中)，然后在0℃下加入二芐基2-亞甲基戊二酸鹽，反應(yīng)混合物用tOAc(50mL)稀釋?zhuān)尤氲?N HCl(50mL)中。分出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠色譜提純(己烷EtOAc,4∶1-1∶1)得到3.41g的2,4-二(芐氧基羰基)丁基(4-甲基芐基)，為無(wú)色油(70％產(chǎn)率)Rf0.61(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.8(m,1H),1.9-2.0(m,2H),2.1-2.4(m,6H),2.7-2.9(m,1H),3.05(dd,J=9.0,16.8Hz,2H),4.8-5.1(m,6H),7.0-7.1(m,4H),7.2-7.4(m,15H)向2,4-二(芐氧基羰基)丁基(4-甲基芐基)-O-芐基亞磷酸(0.70g,1.2mmol)在乙醇(30mL)中力入Pd/C(5％,0.10g)，然后在氫氣(50psi)條件下?lián)u動(dòng)該懸浮液18小時(shí)。用Celite墊過(guò)濾該懸浮液，減壓濃縮。得到的殘留物溶于蒸餾水(5mL)，過(guò)AG 50W-X8樹(shù)脂柱(H+形式)，凍干后得到0.21g的2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸(5,R=4-甲基芐基)，為白色固體(55％產(chǎn)率)Rf0.62(I-PrOH:H2O,7∶3)；1HNMR(D2O)δ1.7-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.33(dt,J=1.7Hz,7.4Hz,2H),2.55-2.70(m,1H),3.12(d,J=16.5Hz,2H),7.0-7.1(m,2H),7.2-7.3(m,2H)元素分析計(jì)算值C13H17O6P*0.30H2O:C52.60；H6.18.實(shí)際值C52.60；H6.28實(shí)施例7制備2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基戊}二酸途徑Ⅴ，具體的制備如上述實(shí)施例，R=4-氟代甲基芐基Rf0.64(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.7-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.55-2.70(m,1H),3.12(d,J=16.5Hz,2H),7.0-7.1(m,2H),7.2-7.3(m,2H)元素分析計(jì)算值C13H16FO6P*0.25H2O:C48.38；H5.15.實(shí)際值C48.38；H5.15.
實(shí)施例8制備2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸(R=4-甲氧基芐基)途徑Ⅴ，具體的制備如上述實(shí)施例，R=甲基芐基Rf0.56(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.55-2.70(m,1H),3.16(d,J=16.7Hz,2H),3.81(s,3H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H).元素分析計(jì)算值C14H19FO7P*0.30H2O:C50.09；H5.89.實(shí)際值C49.98；H5.80.
實(shí)施例9制備2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸(R=2-氟代芐基)途徑Ⅴ，具體的制備如上述實(shí)施例，R=甲基芐基Rf0.67(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-1.9(m,3H),2.0-2.2(m,1H),2.3-2.4(m,2H),2.55-2.70(m,1H),3.28(d,J=16.6Hz,2H),7.1-7.5(m,4H).元素分析計(jì)算值C13H16FO6P*0.10H2O:C48.79；H5.10.實(shí)際值C48.84；H5.14.
實(shí)施例10制備2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸(R=4-五氟代芐基)途徑Ⅴ，具體的制備如上述實(shí)施例，R=甲基芐基Rf0.69(i-PrOH:H2O,7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-2.0(m,3H),2.1-2.3(m,1H),2.3-2.5(m,2H),2.7-2.9(m,1H),3.29(d,J=15.4Hz,2H).元素分析計(jì)算值C13H12F5O6P*0.45H2O:C39.20；H3.26.實(shí)際值C39.17；H3.28.
實(shí)施例11制備2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑Ⅵ，化合物92,5-二(芐氧基羰基)丁基亞磷酸(6)干亞磷酸(100g,1.52mol)溶于100mL氯仿并用三乙胺處理(155g,1.52mol)。蒸發(fā)該混合物，轉(zhuǎn)移到三升的含有750毫升氯仿的燒瓶?jī)?nèi)。對(duì)溶液進(jìn)行機(jī)械攪拌并將燒瓶冷卻到0℃。對(duì)該清亮的溶液用三乙胺(277g,2.72mol)以及三甲基硅烷氯化物(281g,2.58mol)處理。然后，立即在20分鐘內(nèi)滴加處于150毫升氯仿中的二芐基2-亞甲基戊二酸(2)。移去冷卻浴，讓混合物升溫至室溫。6小時(shí)后，形成稠的漿液，過(guò)濾并保存于0℃。用5％鹽酸終止反應(yīng)，移去有機(jī)層。用氯仿萃取水相，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得到55g的2,4-二(芐氧基羰基)丁基亞磷酸(6)，為淡黃色液體。該液體用閃色譜純化，用含有5％三氟乙酸的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到40克(7％)的所需混合物。Rf0.28(3∶1 Hex/EtOAc5％TFA)；1H NMR(CDCl3)7.3ppm(m,10H),7.2(d,1H),5.12(s,2H),2.9ppm(m,1H),2.4ppm(t,2H),2.2ppm(m,1H),2.0ppm(m,3H).制備2,4-二(芐氧基羰基)丁基芐基亞磷酸(7)向2,4-二-(芐氧基羰基)丁基亞磷酸(6)(19.3g,49.4mmol)在四氫呋喃中，加入芐醇(5.3g,49.3mmol)，并且向在四氫呋喃中的二甲胺加入芐醇(5.3g,49.3mmol)和二甲氨基吡啶(0.5g)。然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(DDC,12g,58mmol)，得到白色沉淀。30分鐘后，過(guò)濾白色的懸浮液，減壓蒸發(fā)。對(duì)清亮的無(wú)色油用閃色譜純化，用1∶1的Hex./EtOAc洗脫，得到2,4-二(芐氧基羰基)丁基芐基亞磷酸(7)(11.5g,47％),為清亮的無(wú)色油。Rf0.16(1∶1的Hex./EtOAc)；1H NMR(CDCl3):7.3PPM(m,15H),7.2ppm(d,1H),5.0ppm(m,6H),2.9ppm(m,1H),2.2ppm(m,3H),1.9ppm(m,3H).2,4-二(芐氧基羰基)丁基[羥基(苯基)甲基]芐基亞磷酸(8)2,4-二(芐氧基羰基)丁基芐基亞磷酸(7)在5毫升的干THF中,將其在攪拌冷卻(0℃)的條件下滴加到氫化鈉(0.09g,2.3mmol)在15毫升的THF的混合物中。15分鐘后，在保持溫度為0℃的條件下，用注射器加入苯甲醛(0.23g,2.2mmol).30分鐘后，用水終止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)層，蒸發(fā)得到清亮的無(wú)色油。用硅膠色譜提純?cè)撚?，?∶1的Hex./EtOAc溶劑系統(tǒng)洗脫。收集所需要的組分，蒸發(fā)后得到0.4g(33％)的2,4-二(芐氧基羰基)丁基[羥基(苯基)甲基]芐基亞磷酸(6)為清亮的無(wú)色油。Rf0.18(1∶1Hex./EtOAc)；1HNMR(CDCl3):7.3ppm(m,20H),5.2ppm(m,1H),4.9ppm(m,6H),2.8ppm(dm,1H),2.2ppm(m,3H),1.9ppm(m,3H)2-{[羥基(苯基)甲基]羥基氧膦基甲基}戊二酸(9)2,4-二(芐氧基羰基)丁基[羥基(苯基)甲基]芐基亞磷酸(6)(0.37g,0.6mmol)在25毫升的含有0.10g的10％Pd/C的水中，在40psi下氫化6小時(shí)。用Celite墊過(guò)濾，凍干后得到2-{[羥基(苯基)甲基]羥基氧膦基甲基)戊二酸(9)(0.14g,70％)為白色固體。1H NMR(D2O):7.4ppm(m,5H),5.0ppm(d,1H),2.7ppm(m,1H),2.4ppm(m,2H),2.2ppm(m,1H),1.9ppm(m,3H)元素分析計(jì)算值C13H17O7P.0.6H2O:C47.74H5.61實(shí)際值C47.73H5.68實(shí)施例12制備二芐基2-亞甲基戊二酸途徑Ⅲ.
將芐基丙烯酸鹽(500g,3mol)在氮?dú)庀录訜岬?00℃。停止加熱后，在保持內(nèi)部溫度為135-145℃的條件下將HMPT(10g,61mmol)滴加進(jìn)去。加入完成后，將混合物冷卻到室溫，加入硅膠與5∶1的Hex./EtOAc漿液。然后將該漿液轉(zhuǎn)移到含有干硅膠的柱子內(nèi)。用1∶1的Hex./EtOAc冼柱，收集后蒸發(fā)，得到的清亮的黃色液體在高真空(200μHg)下蒸餾，得到45℃蒸餾的8g起始組分，隨后是在180-185℃的所需要的產(chǎn)物(212g,42％)為清亮的無(wú)色液體。1H NMR(CDCl3):7.3ppm(s,10H),6.2ppm(s,1H),5.5ppm(s,1H),5.2ppm(s,2H),5.1ppm(s,2H),2.6ppm(m,4H)實(shí)施例13制備二芐基2-{[雙(芐氧基)磷?；鵠甲基}戊二酸途徑Ⅲ.
將二芐基亞磷酸鹽(9.5g,36mmol)在350毫升二氯甲烷中冷卻到0℃。攪拌該溶液，并加入三甲基鋁(18.2ml,2.0M，在己烷中的溶液，36.4mmol)。30分鐘后，用10分鐘的時(shí)間滴加在90毫升二氯甲烷中的1(6.0g,37mmol)。清亮的無(wú)色溶液升溫到室溫，攪拌過(guò)夜。
緩慢加入5％鹽酸停止反應(yīng)。再攪拌1.5小時(shí)后，移去下部的有機(jī)層，用100毫升的二氯甲烷萃取水相一次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到清亮的淡金色液體。對(duì)該液體進(jìn)行硅膠色譜提純(4cm×30cm)，用梯度溶劑系統(tǒng)洗脫(4∶1-1∶1的Hex./EtOAc)。合并含有所需要的產(chǎn)物的洗脫液，蒸發(fā)后得到2(7.1g,42％)為清亮的無(wú)色液體。然后在Kughleror裝置上，在0.5mmHg和195-200℃蒸餾該液體。殘留的淡金色油經(jīng)過(guò)硅膠色譜(1∶1的Hex./EtOAc)得到2.2g的清亮的無(wú)色油。TLCRf0.5(1∶1的Hex./EtOAc)1H NMR(CDCl3):7.1-7.4ppm(m,20H),5.05ppm(s,2H),4.8-5.03ppm(m,6H),2.8(1H),2.22-2.40(m,3H),1.80-2.02(m,3H)實(shí)施例14制備二芐基2-(磷酰基甲基)戊二酸途徑Ⅲ.
在含有0.29g(6mol％)的10％Pd/C的20毫升甲醇混合物中加入芐基戊二酸鹽(2.9g,4.9mmol)。在Parr氫化器上以40psi氫化24小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到3(1.0g,90％)為清亮的微帶金色的粘油。1H NMR(D20):2.6-2.78(m,1H),2.25-2.40(m,2H),1.75-2.15(m,4H).
實(shí)施例15對(duì)診斷為前列腺的腺癌的患者，在腫瘤部位注射N(xiāo)AALADase抑制物，如實(shí)施例1-3所述的抑制物。第一次給藥后，可以對(duì)該患者以間斷的方式或連續(xù)的方式用硬腦膜下的泵提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則該患者將不再進(jìn)一步發(fā)生腺癌。
實(shí)施例16對(duì)診斷為前列腺的腺癌的患者，在腫瘤部位注射N(xiāo)AALADase抑制物，如實(shí)施例1-3所述的抑制物。第一次給藥后，可以對(duì)該患者以間斷的方式或連續(xù)的方式用植入生物學(xué)相容的聚合物給藥系統(tǒng)提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則該患者將不再進(jìn)一步發(fā)生腺癌。
實(shí)施例17對(duì)診斷為良性前列腺增生的患者，在腫瘤部位注射N(xiāo)AALADase抑制物，如實(shí)施例1-3所述的抑制物。第一次給藥后，可以對(duì)該患者以間斷的方式或連續(xù)的方式用植入生物學(xué)相容的聚合物給藥系統(tǒng)或硬腦膜下的泵提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則該患者的良性增生將不會(huì)發(fā)展為癌。
實(shí)施例18對(duì)診斷為沒(méi)有轉(zhuǎn)移的前列腺的腺癌的患者，手術(shù)切除腫瘤。術(shù)后，對(duì)該患者以間斷的方式或連續(xù)的方式用植入生物學(xué)相容的聚合物或硬腦膜下的泵給藥系統(tǒng)提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則該患者將不再進(jìn)一步發(fā)生腫瘤。
實(shí)施例19對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者，由于手術(shù)切除還是有效的方法，所以用手術(shù)切除了腫瘤。對(duì)該患者局部提供NAALADase抑制物，如本文中所述的抑制物，可以從診斷后開(kāi)始一直到手術(shù)后用藥。術(shù)后，對(duì)該患者定期提供一定水平的NAALADase抑制物。嚴(yán)密監(jiān)視該患者的對(duì)NAALADase抑制物的副作用。則該患者將不再進(jìn)一步發(fā)生腫瘤。如果手術(shù)后還有一些小的腫瘤存在，則它們將不會(huì)增長(zhǎng)。
實(shí)施例20對(duì)診斷為產(chǎn)生ACTH的患者，在腫瘤部位注射N(xiāo)AALADase抑制物，如實(shí)施例1-3所述的抑制物。第一次給藥后，可以對(duì)該患者以間斷的方式或連續(xù)的方式用植入生物學(xué)相容的聚合物給藥系統(tǒng)、直接注射、或硬腦膜下的泵來(lái)提供相同的或不同的NAALADase抑制物。則其腫瘤和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)將被抑制或防止，而且不會(huì)再次發(fā)生產(chǎn)生ACTH的腫瘤。
實(shí)施例21對(duì)診斷為急性淋巴白血病的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例22對(duì)診斷為急性非淋巴性白血病的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例23對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例24對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性膀胱癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例25對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性腦癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例26對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例27對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性頸癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例28對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性慢性淋巴白血病的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例29對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性的慢性髓細(xì)胞癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例30對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例31對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性皮T細(xì)胞淋巴瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例32對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例33對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性食道癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例34對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性尤因氏肉瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例35對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性膽囊癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例36對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性毛發(fā)細(xì)胞白血病的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例37對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性頭頸癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例38對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性惡性淋巴腫瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例39對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性卡波濟(jì)氏肉瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例40對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性腎癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例41對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性肝癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例42對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性肺癌(小細(xì)胞和/或非小細(xì)胞)的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例43對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性惡性腹膜積水的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例44對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性胸膜積水的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例45對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例46對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性間皮瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例47對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性多發(fā)骨髓瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例48對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性成神經(jīng)細(xì)胞瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例49對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性的非何杰金氏淋巴瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例50對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例51對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性卵巢癌(和/或胚細(xì)胞卵巢癌)的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例52對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例53對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性陰莖癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例54對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性成視網(wǎng)膜細(xì)胞癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例55對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性皮膚癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例56對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例57對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例58對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性胃癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例59對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性睪丸癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例60對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例61對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性滋養(yǎng)層癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例62對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性子宮癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例63對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性陰道癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例64對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性外陰癌的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
實(shí)施例65對(duì)診斷為轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性腎胚細(xì)胞瘤的患者，用如實(shí)施例9所述的抑制物的治療。
雖然上面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但是，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明還存在有眾多的變型。這些變型都不應(yīng)該被認(rèn)為是脫離本發(fā)明的精神和發(fā)明范圍的。而且，這些變型都是本發(fā)明的權(quán)利要求書(shū)的范圍所包括的。
權(quán)利要求
1．一種治療動(dòng)物的癌癥的方法，該方法包括給患有癌癥的動(dòng)物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物、酸性肽類(lèi)似物、谷氨酸酶切物的構(gòu)象模擬物、以及它們的混合物。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的酸性肽類(lèi)似物選自下組Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
4．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的谷氨酸酶切物的構(gòu)象模擬物選自包括β-NAAG和使君子酸的組中。
5．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是與另外的藥劑一起給藥的，這些另外的藥劑選自下組治療性激素、化療激素、抗血管發(fā)生制劑、放射性標(biāo)記化合物、以及它們的混合物。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的癌癥選自下組產(chǎn)生ACTH的腫瘤、急性淋巴白血病、急性非淋巴白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、頸癌、慢性淋巴白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、結(jié)腸癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、膽囊癌、毛發(fā)細(xì)胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌、肺癌(小細(xì)胞和/或非小細(xì)胞)、惡性胸膜積水、惡性腹膜積水、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢胚細(xì)胞癌、胰腺癌、陰莖癌、前列腺癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞癌、皮膚癌、軟組織癌、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、以及腎胚細(xì)胞癌等。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的癌癥是前列腺的腺癌。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的癌癥選自下組腦癌、腎上腺皮質(zhì)癌、腎癌、以及睪丸癌。
10．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物包括具有以下通式的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中的R1的定義如上；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代；其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基可以被下述的基團(tuán)取代或不取代，這些基團(tuán)包括C3-C8環(huán)烷基、C3或C5環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、苯氧基、芐氧基、氨基或Ar1，并且其中的Ar1是選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-,3-，或4-吡啶基、或苯基，它們可以帶有1-5個(gè)取代基，這些取代基包括氫、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基；以及藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，并且X是CH2。
12．根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦?；谆?戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環(huán)己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯基丙-2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環(huán)己基丙酸；3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環(huán)己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的組合物。
13．根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦?；谆?戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
14．根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)并且X是氧。
15．根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦?；?氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環(huán)己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環(huán)己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
16．根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦?；?氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
17．根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的R1和R7是直鏈的的分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)并且X是NR1。
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}-2-戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦?；?氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基1氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環(huán)己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環(huán)己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙-2-基乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；3-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物
19．根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
20．根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的R1或R2是雜環(huán)并且X是CH2。
21．根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
22．根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的R1或R2是雜環(huán)并且X是氧。
23．根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
24．根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的的R1或R2是雜環(huán)并且X是NR1。
25．根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
26．一種抑制動(dòng)物的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，該方法包括向患有腫瘤細(xì)胞的動(dòng)物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
27．根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的腫瘤是前列腺腺癌。
28．根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物、酸性肽類(lèi)似物、谷氨酸酶切物的構(gòu)象模擬物、以及它們的混合物。
29．根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的酸性肽類(lèi)似物選自下組Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
30．根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的谷氨酸酶切物的構(gòu)象模擬物選自下組NAAG和使君子酸。
31．根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物。
32．根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是與另外的藥劑一起給藥的，這些另外的藥劑選自下組治療性激素、化療激素、抗血管發(fā)生制劑、放射性標(biāo)記化合物、以及它們的混合物。
33．根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的癌癥選自下組產(chǎn)生ACTH的腫瘤、急性淋巴白血病、急性非淋巴白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、頸癌、慢性淋巴白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、結(jié)腸癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、膽囊癌、毛發(fā)細(xì)胞白血病、頭頸癌、何杰金氏淋巴瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、腎癌、肝癌、肺癌、肺癌(小細(xì)胞和/或非小細(xì)胞)、惡性胸膜積水、惡性腹膜積水、黑素瘤、間皮瘤、多發(fā)骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢胚細(xì)胞癌、胰腺癌、陰莖癌、前列腺癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞癌、皮膚癌、軟組織癌、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養(yǎng)層腫瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、以及腎胚細(xì)胞癌等。
34．根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的腫瘤是前列腺腺癌。
35．根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的腫瘤選自下組腦癌、腎上腺皮質(zhì)癌、腎癌、睪丸癌。
36．根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物包括具有以下通式的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中的R1的定義如上；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代；其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基可以被下述的基團(tuán)取代或不取代，這些基團(tuán)包括C3-C8環(huán)烷基、C3或C5環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、苯氧基、芐氧基、氨基或Ar1，并且其中的Ar1是選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-,3-，或4-吡啶基、或苯基，它們可以帶有1-5個(gè)取代基，這些取代基包括氫、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基；以及藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
37．根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)并且X是CH2。
38．根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦?；谆?戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環(huán)己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯丙2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環(huán)己基丙酸；3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環(huán)己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
39．根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(膦?；?甲基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
40．根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)且X是氧。
41．根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(膦?；?氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環(huán)己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環(huán)己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物
42．根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦?；?氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
43．根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)且X是NR1。
44．根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦?；?氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-蔡基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-([(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環(huán)己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環(huán)己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
45．根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦?；?氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
46．根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環(huán)且X是CH2。
47．根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述的NAALADase選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
48．根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環(huán)且X是氧。
49．根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
50．根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環(huán)且X是NR1。
51．根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
52．一種抑制動(dòng)物的NAALADase酶活性的方法，該方法包括給患有與NAALADase酶活性有關(guān)的疾病的動(dòng)物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
53．根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物、酸性肽類(lèi)似物、谷氨酸酶切物的構(gòu)象模擬物、以及它們的混合物。
54．根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述的酸性肽類(lèi)似物選自下組Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
55．根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述的谷氨酸酶切物的構(gòu)象模擬物選自包括β-NAAG和使君子酸的組中。
56．根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生化合物。
57．根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是與另外的藥劑一起給藥的，這些另外的藥劑選自下組治療性激素、化療激素、抗血管發(fā)生制劑、放射性標(biāo)記化合物、以及它們的混合物。
58．根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述的涉及NAALADase酶活性的疾病是前列腺疾病，選自前列腺；癌和良性前列腺增生。
59．根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物包括具有以下通式的化合物
其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1；X是CH2、O、或NR1，其中的R1的定義如上；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、或Ar1，其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基都可以被羧酸取代或不取代；其中所述的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基或芳基可以被下述的基團(tuán)取代或不取代，這些基團(tuán)包括C3-C8環(huán)烷基、C3或C5環(huán)烷基、C5-C7環(huán)鏈烯基、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、苯氧基、芐氧基、氨基或Ar1，并且其中的Ar1是選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻吩基、2-,3-，或4-吡啶基、或苯基，它們可以帶有1-5個(gè)取代基，這些取代基包括氫、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基或鏈烯基、鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、和氨基；以及藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
60．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，并且X是CH2。
61．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-蔡基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環(huán)己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯丙2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環(huán)己基丙酸；3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環(huán)己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(1-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-萘基)丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)并基丙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
62．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(膦?；?甲基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
63．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，并且X是氧。
64．根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述的NAALADasc抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(膦?；?氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(4-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(4-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{](3-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(3-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環(huán)己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環(huán)己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
65．根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦?；?氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；乙基它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
66．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是直鏈的或分支的脂族基團(tuán)或碳環(huán)基團(tuán)，并且X是NR1。
67．根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述的NAALADasc抑制物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2,3,4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦?；?氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環(huán)己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環(huán)己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[2,3,4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環(huán)己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環(huán)己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基丙-2-基]乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧瞵基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
68．根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基]戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦?；?氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
69．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環(huán)且X是CH2。
70．根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；3-[(2-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)丙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
71．根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環(huán)且X是氧。
72．根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及它們的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。73．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述的R1和R2是雜環(huán)且X是NR1。
74．根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物選自下組2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)乙酸；以及藥理學(xué)可接受的鹽、水合物、或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及二肽酶抑制物,具體地講,涉及使用磷酸鹽衍生物、羥基氧膦基衍生物、以及氨基磷酸酯衍生物來(lái)抑制N－乙?；粒B接的酸性二肽酶(NAALADase)的酶活性的方法,以及治療疾病,特別是使用本發(fā)明的化合物來(lái)抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的方法。
文檔編號(hào)C07F9/30GK1221346SQ97195439
公開(kāi)日1999年6月30日 申請(qǐng)日期1997年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月17日
發(fā)明者巴巴拉·S·斯露舍, 保爾·F·杰克遜, 科文·L·泰斯, 凱斯·M·麥克林 申請(qǐng)人:吉爾福特藥業(yè)有限公司