專利名稱：具有白細(xì)胞三烯拮抗作用的苯并吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有白細(xì)胞三烯拮抗活性的新型苯并吡喃衍生物，其可藥用鹽和溶劑化物，以及含有它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備這種新型苯并吡喃衍生物的方法以及它們的治療用途。
眾所周知，大部分類二十烷酸，前列腺素，白細(xì)胞三烯和相關(guān)化合物都衍生自具有20個碳原子和4個不飽和鍵的脂肪酸，這種脂肪酸稱為花生四烯酸(AA)，它們主要酯化細(xì)胞膜中磷脂甘油中2-位上的羥基。受脂肪酶、磷脂酶A2(PLA2)作用，AA從含有它們的磷脂中釋出(“類二十烷酸和相關(guān)脂質(zhì)的CRC手冊”，Vol.Ⅱ,Ed.A.L.Willis,CRS Press Inc.,Florida(1090))。AA一經(jīng)釋出之后，它們在哺乳動物體內(nèi)主要通過兩種不同途徑或酶系統(tǒng)代謝。通過環(huán)加氧酶途徑，它們產(chǎn)生前列腺素和血栓烷，最重要的為PEG2和TxA2，它們都直接參與炎癥過程(Higgs等人，臨床研究年報(Annals of Clinical Redearch),16,287(1984))。通過脂氧合酶途徑，花生四烯酸產(chǎn)生白細(xì)胞三烯(最重要的為LTB4)，以及肽類白細(xì)胞三烯LTC4,LTD4和LTE4。它們也都參與炎癥反應(yīng)，顯示出趨化活性，刺激溶酶體酶分泌并在速發(fā)型超敏反應(yīng)中起著重要作用(Bailey和Casey,Ann.Rep.Med.Chem.,17,203(1982))。白細(xì)胞三烯LTB4是強(qiáng)烈的趨化劑，能夠促進(jìn)白細(xì)胞滲入和它們的后續(xù)脫粒作用(Salmon等人，藥物研究進(jìn)展(Prog.Drug Res.),37,9(1991))?，F(xiàn)已廣泛證明，LTC4和LTD4對人支氣管具有強(qiáng)烈的收縮作用(Dahlen等，自然(Nature),288,484(1980))，通過產(chǎn)生炎癥和粘液導(dǎo)致氣道阻塞(Marom等人，美國呼吸疾病綜述，126,449(1982))，因此它們與支氣管哮喘，慢性支氣管炎，過敏性鼻炎等病癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。肽類白細(xì)胞三烯通過增高血管通透性而引起血液外滲(Camp等，英國藥理學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.),80,497(1883))，而且還與某些炎性疾病有關(guān)，如特應(yīng)性濕疹和牛皮癬。另一方面，還觀測到肽類白細(xì)胞三烯對人心血管系統(tǒng)具有數(shù)種作用；它們主要參與局部缺血性心臟病的發(fā)病機(jī)理。這種關(guān)系已經(jīng)由冠狀動脈可以產(chǎn)生這些基質(zhì)這一事實證實(Piomelli等人，臨床研究雜志(J.Clin.Res.),33,521A(1985))。在心臟組織中觀測到的由LTC4和LTD4引起的這些作用以及強(qiáng)烈的收縮作用表明，這些基質(zhì)還可能影響其它心血管疾病，如冠狀動脈痙攣，心臟過敏反應(yīng)，大腦水腫和內(nèi)毒素性休克。
根據(jù)上面所述，由此可見，通過利用能抑制白細(xì)胞三烯釋放或拮抗它們作用的化合物控制白細(xì)胞三烯的生物活性，從而提供了一種新的預(yù)防、消除或改善與這類介質(zhì)有關(guān)的各種變應(yīng)性、過敏性、炎性和血栓形成病癥的合理方法。
文獻(xiàn)中已經(jīng)記載了一些可以認(rèn)為與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，它們也對白細(xì)胞三烯具有抑制作用。Toda M.等人公開了N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺及其衍生物(EP 173,516)，這些化合物為強(qiáng)效白細(xì)胞三烯拮抗劑。所有這些衍生物的結(jié)構(gòu)中都含有酰胺或硫代酰胺作為親油部分與含有酸部分的碳環(huán)之間的橋連部分。因此，除含有其它官能團(tuán)作為其它親油和極性部分之間的橋基外，本發(fā)明化合物也可以含有酰胺，在任何情況下，這類衍生物都不包括在Toda等人的專利的通式范圍內(nèi)。另一方面，本發(fā)明衍生物顯示出非常高的口服生物利用度優(yōu)點，這歸于它們的代謝和/或化學(xué)穩(wěn)定性。
另一方面，Huang F.C.等人(US 4977162和US 5082849)公開了4-氧代-7-[[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基]甲氧基]-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃及其衍生物，它們?yōu)閺?qiáng)有效的白細(xì)胞三烯拮抗劑。所有這些所述化合物都為喹啉衍生物，它們含有醚、硫醚、亞砜、砜、酰胺、酮、亞乙烯基和胺作為苯并二氫吡喃雜環(huán)或含有酸官能團(tuán)的等同物與含喹啉的親油部分之間的橋連部分。因此，這些化合物不同于本發(fā)明化合物，區(qū)別在于這些化合物的通式結(jié)構(gòu)內(nèi)含有喹啉，而本發(fā)明化合物的通式中絕對不含這種雜環(huán)。
但是，在至今所知的各種拮抗劑中，得到具有高白細(xì)胞三烯拮抗活性和良好的口服生物利用度的化合物仍為一有待解決的難題。本發(fā)明提供了一系列顯示有上述拮抗作用的新化合物，這些化合物還顯示出良好的口服吸收作用，因而可用于治療。
本發(fā)明提供了新的通式Ⅰ苯并吡喃衍生物 其中-A為氧或硫原子或為亞甲基；-B可以為a)苯并稠合雜環(huán) 其中-U為氧或硫原子或為NR5，其中R5為氫或(C1-C4)-烷基，當(dāng)含A的取代基鍵合在苯并稠合雜環(huán)的1-位上時，R5基團(tuán)任選被該所述取代基取代；-Z和Y代表通過單鍵或雙鍵相互連接的兩個碳原子；-T為單鍵，亞甲基或羰基基團(tuán)；而且其中-含A取代基鍵合在苯并稠合雜環(huán)的可能的1-,2-,3-或4-位置中的任一位置上；-含C取代基鍵合在苯并稠合雜環(huán)的6-或7-位上；b)苯基
其中含C取代基鍵合在苯基的3-,4-或5-位上；-C為代表下列基團(tuán)的二價基a)當(dāng)B為苯并稠合雜環(huán)時，代表-CONR7-,-CSNR7,-SO2NR7-.
-CH2O-,-CH=CH-基團(tuán)，其中R7為氫或甲基；b)當(dāng)B為苯基時，代表-SO2NR7-,-CH2O-,-CH=CH-基團(tuán)，其中R7為氫或甲基；-D為5-四唑基或-COOR8基團(tuán)，其中R8為氫，(C1-C4)-烷基或少于10個碳原子的苯基烷基；-R1,R2,R3,R4和R6獨立地為氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，-OCH3或-OH；-m和n為整數(shù)0-4。
本發(fā)明還提供了上述新型吡喃衍生物的制備方法，以及它們的治療用途。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物特別是式Ⅰa所示的溶劑化物及可藥用鹽 其中M+為堿金屬陽離子(如Na+,K+)，或者代表半量堿土金屬陽離子(如1/2 Ca2+,1/2 Mg2+)或代表衍生自胺或銨鹽(如乙醇銨，二乙醇銨，三乙醇銨，三(羥甲基)甲銨)的陽離子。
式Ⅰ化合物的結(jié)構(gòu)中可含有一個或多個不對稱碳。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體以及它們的混合物。
優(yōu)選的化合物為其中R1和R2為氫，氟或氯，且D為5-四唑基或COOR8基團(tuán)，其中R8為氫，甲基，乙基或芐基的化合物。
優(yōu)選的化合物還包括其中B為苯并稠合雜環(huán)且C為-CO-NR7-或-CH=CH-基團(tuán)的化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為通式Ⅰ化合物，其中B為苯基，且C為-CH=CH-,-CH2O-或-SO2NR7-基團(tuán)。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，R3為氫或甲基，C為-CO-NR7-或-CH=CH-基團(tuán)，m和n為整數(shù)1-2,B為苯并稠合雜環(huán)，其中Y-Z代表通過雙鍵連接的兩個碳原子，T為單鍵或羰基，且U為NR5，其中R5為氫或甲基，或可被含A取代基取代，而且其中的含C取代基鍵合在苯并稠合雜環(huán)的6-位上，含A取代基則鍵合在苯并稠合雜環(huán)的1-或2-位上。
還特別優(yōu)選這些式Ⅰ化合物，其中R3為氫，R4為氫，氟，氯，甲基或甲氧基，C為-CONR7-或-CH=CH-基團(tuán)，m和n為整數(shù)1-2，B為稠合雜環(huán)，其中Y-Z代表通過單鍵或雙鍵連接的兩個碳原子，T為單鍵或亞甲基以及U為氧原子，且其中的含C取代基鍵合在苯并稠合雜環(huán)的6-位上，含A取代基則鍵合在苯并稠合雜環(huán)的2-位上，其中的位號按上所述編號。
還特別優(yōu)選這些式Ⅰ化合物，其中C為-CH=CH-,-CH2O-或-SO2NR7基團(tuán)，n為0,m為整數(shù)3-5，以及B為苯基，其中含A和C的取代基分別連接在苯基的相應(yīng)對位上。
最優(yōu)選的本發(fā)明式Ⅰ化合物為下列化合物8-[2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺；8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺；8-[2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-(2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺；8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺；8-(2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[2-(4’-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并吡喃-5-甲酰胺；8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-1-(苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酰胺；8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]磺酰基氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氯苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲基苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(異丙基)苯基]丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(叔丁基)苯基]丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氯苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲基苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(異丙基)苯基]丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(叔丁基)苯基]丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；以及實施例部分所述的甲酸酯。
根據(jù)本發(fā)明，通式Ⅰ化合物可通過下列方法之一制得a)當(dāng)通式Ⅰ中的D為-COOR8時，將通式Ⅱ起始化合物 其中R1,R2,A,B,C,m和n的定義同上，在諸如甲醇鈉或乙醇鈉之類的金屬醇鹽存在下，在合適的有機(jī)溶劑(如相應(yīng)堿的共軛醇，乙醚，四氫呋喃或其混合物)中，于50-85℃下與市售化合物Ⅲ反應(yīng)3-18小時 其中R9為殘基R8，但不為氫。隨后將所得的化合物Ⅳ 在適宜溶劑(如乙醇，甲醇，四氫呋喃或其混合物)中，于25℃-溶劑回流溫度下與濃或稀鹽酸反應(yīng)，得到化合物Ⅴ 該化合物等同于其中D為COOR8的式Ⅰ化合物，或者當(dāng)式Ⅰ中的D為COOH時，可以通過在含有適宜有機(jī)溶劑(如甲醇，乙醇或四氫呋喃)的水溶液中，于0℃至溶劑回流溫度下用合適的堿(如氫氧化鋰、鈉或鉀)進(jìn)行堿水解處理除去基團(tuán)R9而轉(zhuǎn)化為Ⅰ，反應(yīng)時間為30分鐘至18小時。
b)當(dāng)通式Ⅰ中的D為5-四唑基時，可以在溫和酸如氯化銨或鹽酸吡啶鎓存在下，在適宜溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中，于25℃至溶劑回流溫度下使式Ⅵ起始化合物 其中R1,R2,A,B,C,m和n的定義同上，與疊氮化鈉反應(yīng)1-24小時，由此得到化合物Ⅶ 該產(chǎn)物與其中D為5-四唑基的化合物Ⅰ相同。
c)在制備其中C為-CO-NR7-的通式Ⅰ化合物的另一方法中，使起始化合物Ⅷ 其中R1,A,B,m和n的定義同上，與化合物Ⅸ反應(yīng) 其中R2和R7的定義同上，且E可以等同于Ⅰ中的基團(tuán)D，當(dāng)Ⅰ中的D為COOH時，則E包括適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基，例如甲基、乙基或芐基酯。Ⅶ與Ⅸ間的反應(yīng)如下進(jìn)行先通過與過量草酰氯在50-80℃溫度下反應(yīng)30分鐘-1,5小時制備酰氯，隨后在堿如三乙胺，4-二甲基氨基吡啶或吡啶存在下，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑(如氯仿，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)中，于0-40℃的溫度下與化合物Ⅸ反應(yīng)3-24小時。隨后通過除去E中所存在的任何羧基保護(hù)基，得到式Ⅹ化合物 該化合物等同于其中C為-CO-NR7-的化合物Ⅰ，或者通過除去E中存在的任何羧基保護(hù)基而轉(zhuǎn)化為其中C為-CO-NR7-的化合物Ⅰ。例如，當(dāng)E為例如甲基或乙基酯時，它們可通過如上面由Ⅴ制備其中D=COOH的Ⅰ部分所述的那樣堿水解除去。
d)在制備其中C為-CH2O-的通式Ⅰ化合物的方法中，使式Ⅺ起始化合物 其中R1,A,B,m和n的定義同上，且Ⅹ為氯或溴原子或為烷基-或芳基-磺酸酯基(鹽)，在堿(如金屬氫氧化物、醇鹽或碳酸鹽)存在下在適當(dāng)溶劑如乙醇，甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中于25℃-80℃的溫度下與化合物Ⅻ反應(yīng)5-48小時； 其中R2和E的定義同上，得到式Ⅻ化合物 該化合物等同于其中C為-CH2O-的化合物Ⅰ，或者通過除去E中存在的任何羧基保護(hù)基將上述化合物轉(zhuǎn)化為其中C為-CH2O-的化合物Ⅰ。例如，當(dāng)E為例如甲基或乙基酯時，它們可通過如上面由Ⅴ制備其中D=COOH的Ⅰ部分所述的那樣堿水解除去。
e)在制備其中C為-SO2NR7-和A為氧或硫的通式Ⅰ化合物的方法中，使起始化合物ⅩⅣ 其中R2,R7,B,E和n的定義同上，且A為氧或硫原子，與化合物ⅩⅤ反應(yīng) 其中R1,X和m的定義同上。
ⅩⅣ與ⅩⅤ間的反應(yīng)通過先與適合醇或硫醇pKa的堿(如金屬氫化物、醇鹽、氫氧化物或碳酸鹽)反應(yīng)制備ⅩⅣ的鹽然后在適宜的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中于25℃-80℃下反應(yīng)2-18小時進(jìn)行。得到式ⅩⅥ化合物 該化合物等同于其中C為-SO2NR7-且A為氧或硫的化合物Ⅰ，或者通過除去E中存在的任何羧基保護(hù)基將上述化合物轉(zhuǎn)化為其中C為-SO2NR7-和A為氧或硫的化合物Ⅰ。例如，當(dāng)E為例如甲基或乙基酯時，它們可通過如上面由Ⅴ制備其中D=COOH的Ⅰ部分所述的那樣堿水解除去。
f)其中C為-CSNR7-的通式Ⅰ化合物以其中A為-CONR7-的式Ⅰ化合物為原料通過在文獻(xiàn)(Clausen K．等人在四面體(Tetrahedron),1981,37,3635)中所述條件下用Lawesson試劑處理得到。
當(dāng)需要通式Ⅰa的具體鹽時，可以用適合此目的的堿或離子交換劑按照常規(guī)化學(xué)方法處理。例如，在25℃-溶劑回流溫度下，在適宜的溶劑如水-甲醇或乙醇混合物中用氫氧化鈉或三(羥甲基)甲胺處理Ⅰ 15分鐘-2小時。
式Ⅵ起始化合物可以式Ⅴ化合物為原料通過路線1中所示方法制得。
路線1 在這一反應(yīng)路線中，化合物Ⅵ可通過在諸如N,N-二甲基甲酰胺中于0-50℃溫度下用例如磷酰氯脫水甲酰胺ⅩⅦ3-24小時得到(步驟2)。甲酰胺ⅩⅦ可通過在適宜溶劑(如甲醇，乙醇，四氫呋喃或其混合物)中于-30至25℃的溫度下用例如氣體氨氨解酯Ⅴ15分鐘至24小時獲得(步驟1)。
例如，式Ⅱa起始化合物(即其中C為-CO-NR7-的通式Ⅱ化合物)可按照和由Ⅷ和Ⅸ制備化合物Ⅹ所速相同的方法通過反應(yīng)化合物Ⅷ和化合物ⅩⅧ制得 其中R2和7的定義同上。
例如，式Ⅱb起始化合物(即其中C為-CH=CH-的通式Ⅱ化合物)可通過路線2中所示的方法制備。
路線2
在這一反應(yīng)路線中，起始化合物ⅩⅩ可通過例如在適宜堿如丁基鋰，氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰存在下在惰性溶劑如四氫呋喃或乙醚中，于0-25℃溫度下使化合物ⅩⅨ與市售甲基磷鎓鹽之間進(jìn)行Wittig反應(yīng)45分鐘-36小時制得(步驟3)。
式Ⅱb化合物的制備如下在適合鈀(0)配合物催化的烯烴插入反應(yīng)(Heck反應(yīng))的常規(guī)條件下，化合物ⅩⅩ與化合物ⅩⅪ反應(yīng)。然后，在乙酸鈀(Ⅱ)和三乙胺存在下在適宜溶劑如乙腈中，于溶劑回流溫度下進(jìn)行ⅩⅩ與ⅩⅪ之間的反應(yīng)10至48小時(步驟4)。
例如，式Ⅷa起始化合物(即其中B為苯并稠合雜環(huán) 其中R3,R4,Y-Z和T的定義同上，U為氧或硫原子，且-COOH基團(tuán)鍵合在苯環(huán)上與U原子成對-位關(guān)系的位置上)可按照路線3中所示的任一合成方法由化合物ⅩⅫ為原料制得，其中R3,R4,Y-Z,T和n的定義同上，G為氫，氯，溴原子或基團(tuán)COOR9，其中R9的定義同上。
在這一反應(yīng)路線中，其中R1,R3,R4,T,Y-Z,G,m和n所代表的基團(tuán)和數(shù)值同上，且U為氧或硫，A=氧的化合物ⅩⅩⅤ例如可按下所述制得將化合物ⅩⅫ用諸如氫化鈉或氫化鉀之類的堿處理，隨后在適宜的有機(jī)溶劑如苯，N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中于0-25℃溫度下與市售或易通過類似化學(xué)方法制得的化合物ⅩⅩⅣ反應(yīng)3-24小時(步驟6)，其中R1的定義同上，當(dāng)A為氧時，M為溴或氯原子或烷基-或芳基-磺酸酯基。
例如，其中A為硫的化合物ⅩⅩⅤ可通過在堿如氫氧化鉀，甲醇鈉或乙醇鈉存在下，在適宜的溶劑如乙醇，甲醇，二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺中于0-25℃溫度下，使化合物ⅩⅩⅢ(其中R3,R4,G和n的定義同上，且TfO代表三氟甲磺酸酯基)與市售或易通過類似化學(xué)方法制得的化合物ⅩⅩⅣ(其中M為SH基團(tuán)(硫醇))反應(yīng)4-24小時制得(步驟7)。
其中A為亞甲基的化合物ⅩⅩⅤ的制備如下在催化量銅(Ⅰ)鹽存在下，在適宜溶劑如乙醚或四氫呋喃中，于0℃-溶劑回流溫度下，使化合物ⅩⅩⅢ(其中R3,R4,G和n的定義同上)與其中M為MgBr基團(tuán)的化合物ⅩⅩⅣ反應(yīng)2-24小時(步驟7)。其中M=MgBr的化合物ⅩⅩⅣ可按照已知的格利雅試劑的制備方法由市售的溴化物和鎂制備。
化合物ⅩⅩⅢ的制備如下以化合物ⅩⅩⅡ為原料，在吡啶或三乙胺存在下在二氯甲烷中，于-10至25℃的溫度下與三氟甲磺酸酐反應(yīng)4-24小時(步驟5)。
如由Ⅴ制備其中D=COOH的化合物Ⅰ所述的那樣，以其中G=COOR9的ⅩⅩⅤ化合物為原料，通過堿水解可以制得化合物Ⅷa(步驟8)。
化合物Ⅷa可以以其中G為氫的化合物ⅩⅩⅤ為原料通過下述反應(yīng)制得在Vilsmeier-Haack反應(yīng)條件下反應(yīng)，然后利用如Jones試劑氧化所得醛ⅩⅩⅥ成相應(yīng)的甲酸?；衔铫隹赏ㄟ^使ⅩⅩⅤ在N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基甲酰苯胺中于25-100℃的溫度下與磷酰氯反應(yīng)1-24小時制得(步驟9)。在硫酸和水存在下，在適宜溶劑如丙酮中于0-25℃下用三氧化鉻處理ⅩⅩⅥ 4-24小時可以得到化合物Ⅷa(步驟10)。
化合物Ⅷa還可以以其中G為氯或溴的ⅩⅩⅤ為原料按下所述得到在Rosenmund-von Braun反應(yīng)條件下用腈取代鹵素，隨后水解氰基得到甲酸。因此，化合物ⅩⅧ可通過下述反應(yīng)得到在合適的高沸點溶劑如N-甲基吡咯烷酮中，于150-230℃溫度下使其中G為氯或溴原子的化合物ⅩⅩⅤ與氰化亞銅反應(yīng)2-18小時(步驟11)。另一方面，其中A為氧的化合物ⅩⅩⅦ可通過顛倒其中進(jìn)行的步驟6和11的順序得到。最后，通過在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下在適當(dāng)溶劑如乙醇，四氫呋喃或二噁烷中于25℃-溶劑回流溫度下堿水解起始化合物ⅩⅩⅦ 2-24小時制得(步驟12)。
式Ⅷb起始化合物 即其中B為苯并稠合雜環(huán) 其中R3,R4,Y-Z和T的定義同上，U為氧或硫原子，且-COOH基團(tuán)鍵合在苯并稠合雜環(huán)7-位上的通式Ⅷ化合物，可按照和由ⅩⅩⅤ化合物按照步驟(11)和(12)制備Ⅷa所述相同的合成方法由化合物ⅩⅩⅧ制得 通過上面所述的由ⅩⅫ制備ⅩⅩⅤ的合成方法中的任一種方法，可以由化合物ⅩⅩⅨ 其中R3,R4,T,Y-Z和n的定義同上，U為氧或硫，且G為氯或溴原子，來制備式ⅩⅩⅧ化合物。
例如，按照路線4中所述的合成順序，可以制得式Ⅷc化合物，即其中B為苯并稠合雜環(huán) 其中U為被含A取代基N-取代的氮原子，T為單鍵，Y-Z為CH=CH,R1,R3,R4,A,m和n的定義同上，R3為位于雜環(huán)3-位上的(C1-C4)-烷基。
路線4
在這一反應(yīng)路線中，化合物ⅩⅩⅪ可按照已知合成方法酯化市售化合物ⅩⅩⅩ制得(步驟13)。以ⅩⅩⅪ為原料，在Vilsmeier-Haack反應(yīng)所述的常規(guī)條件下，通過甲?；饔茫梢灾频没衔铫?。
化合物ⅩⅩⅩⅣ可按下所述制得在適當(dāng)堿如叔丁醇鉀存在下，在適當(dāng)溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中，于25-100℃的溫度下，用市售的或通過類似的化學(xué)轉(zhuǎn)換反應(yīng)易獲得的化合物ⅩⅩⅩⅢ(其中Q為好的離去基團(tuán)如氯或溴或烷基-或芳基-磺酸酯鹽)N-烷基化化合物ⅩⅩⅫ2-24小時(步驟15)。
通過還原化合物ⅩⅩⅩⅣ中的甲?；軌虻玫狡渲蠷3為甲基的化合物ⅩⅩⅩⅤ(步驟16)。例如，所述轉(zhuǎn)化可以在碘化鋅存在下在適當(dāng)溶劑中，于25-90℃的溫度下，用氰基硼氫化鈉處理1-18小時來進(jìn)行。其中R3為(C1-C4)-烷基(但不為甲基)的化合物ⅩⅩⅩⅤ可按下所述制得與適當(dāng)?shù)牧祖f鹽進(jìn)行Wittig反應(yīng)，然后在鈀催化劑存在下在適當(dāng)溶劑中于氫氣氛下氫化還原所得烯烴。
如由Ⅴ制備其中D=COOH的化合物Ⅰ部分所述，通過堿水解，可以由ⅩⅩⅩⅤ化合物制得化合物Ⅷc(步驟17)。
例如，按照路線5中所示的合成順序，可以制得式Ⅷd起始化合物，即其中B為苯并稠合雜環(huán) 其中U為NR5基團(tuán)，T為羰基，Y-Z為CH=CH基團(tuán)，R3為氫，R5為(C1-C4)-烷基，且R1,R2,X,m和n所代表的基團(tuán)和數(shù)值同上的通式Ⅷ化合物。
路線5
在這一合成路線中，化合物ⅩⅩⅩⅥ很容易按照文獻(xiàn)中所述的方法通過市售Meldrum酸和二硫化碳反應(yīng)，繼之用甲基碘甲基化而得到。按照由ⅩⅩⅢ制備其中A=CH2的ⅩⅩⅤ中所述的方法，通過ⅩⅩⅩⅥ和格利雅試劑ⅩⅩⅩⅦ(由相應(yīng)的溴按照已知的有機(jī)鎂化合物的制備方法制得)反應(yīng)，可以得到化合物ⅩⅩⅩⅧ(步驟18)。ⅩⅩⅩⅧ與化合物ⅩⅩⅩⅨ的反應(yīng)能夠制備4-喹啉酮ⅩL(步驟19)。在適當(dāng)堿如氫化鈉或氫化鉀存在下，在合適溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或苯中，于0-100℃溫度下N-烷基化化合物ⅩL 4-24小時，可以得到化合物ⅩLⅠ(步驟20)。按照上面由Ⅴ制備其中D=COOH的Ⅰ中所述的方法，堿水解化合物ⅩLⅠ能夠制備化合物Ⅷd(步驟21)。
按照由ⅩⅫ制備Ⅷa所用的任一合成方法，可以由市售或通過類似化學(xué)方法容易得到的化合物ⅩLⅡ 其中R6和n的定義同上，且K可以為G或為甲?；?K=CHO)，制得式Ⅶe起始化合物 即其中B為R6基團(tuán)在苯環(huán)上的任一空位置上取代的苯基的式Ⅷ化合物。
具體地，當(dāng)n為0時，化合物Ⅷe可按照兩步法制備。第一步包括在Mitsunobu反應(yīng)的一般條件下將其中n=0和K=COOR9的化合物ⅩLⅡ(為市售品或或者容易按照類似化學(xué)方法制得)與其中M為-OH的化合物ⅩⅩⅣ反應(yīng)；也即在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下，在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃中于室溫下反應(yīng)ⅩLⅡ(n=0)和ⅩⅩⅣ(其中M=OH)24-72小時。另一方面，也可以用Williamson O-烷基化反應(yīng)代替Mitsunobu反應(yīng)，使其中n=0和K=COOR9的化合物ⅩLⅡ用堿如金屬氫氧化物或碳酸鹽處理，進(jìn)而將其與其中M為氯或溴原子或烷基-或芳基-磺酸酯基的化合物ⅩⅩⅣ在適當(dāng)有機(jī)溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中于0-100℃下反應(yīng)2-24小時。在第二步中，按照由Ⅴ制備其中D=COOH的化合物Ⅰ中所述的方法，水解前一步得到的酯，制得化合物Ⅷe。
例如，按照路線6中所示的合成方法，可以制得起始化合物Ⅺ和ⅩⅨ。
路線6
在這一反應(yīng)路線中，化合物ⅩLⅢ可按下所述制備例如，在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中于25℃-溶劑回流溫度下用氫化鋁鋰還原化合物Ⅷ 2-24小時(步驟22)。其中Ⅹ為烷基-或芳基-磺酸酯基的化合物Ⅺ制備如下采用吡啶作為溶劑，或在三乙胺存在下在適當(dāng)溶劑如氯仿或二氯甲烷中于-20至25℃的溫度下，以化合物ⅩLⅢ為原料，與烷基-或芳基-磺酰氯(例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯)反應(yīng)8-24小時(步驟23)。化合物ⅩⅨ則可按照文獻(xiàn)中廣泛描述的化學(xué)方法通過氧化化合物ⅩLⅢ制得，例如，按下所述反應(yīng)制得在惰性溶劑如二氯甲烷中于室溫下用氯鉻酸吡啶鎓鹽或二氧化錳氧化2-24小時(步驟24)。另一方面，其中A為氧的化合物ⅩⅨ則可按照由ⅩLⅡ和ⅩⅩⅣ制備Ⅷe中所述的方法之一，通過其中K=CHO(甲?；?的化合物ⅩLⅡ與化合物ⅩⅩⅣ反應(yīng)制得。
按照路線7中所示的合成方法，可以制備式ⅩLⅦ起始化合物，即其中E為-COOR9的通式ⅩⅣ化合物。
在這一反應(yīng)路線中，可以在由Ⅷ和ⅩⅧ為原料制備Ⅱa中所述的條件下，將其中B和n定義同上，A為氧或硫原子且R10為合適的羥基-或硫醇-保護(hù)基(例如當(dāng)B為苯基，n=0時，R10可以是甲基)的化合物ⅩLⅣ與化合物ⅩⅧ反應(yīng)(步驟25)，以得到化合物ⅩLⅤ?；衔铫鶯Ⅵ則可按照上面由Ⅱ為原料制備Ⅴ中所述的方法，通過使化合物ⅩLⅤ與化合物Ⅲ反應(yīng)，繼之用鹽酸處理來制備(步驟26)。斷裂ⅩLⅥ中的保護(hù)基R10(步驟27)得到化合物ⅩLⅦ。當(dāng)B為苯基，n=0以及R10為甲基時，所述轉(zhuǎn)變通過用三溴化硼在諸如二氯甲烷或乙醚之類的溶劑中于-40℃至室溫溫度下處理4-24小時完成。
當(dāng)起始化合物ⅩLⅣ為非市售品時，它們可以通過類似化學(xué)方法以市售化合物為原料制得。例如，氯磺?；鶊F(tuán)可按照文獻(xiàn)中所述的方法，由二氧化硫氣體置換相應(yīng)重氮鹽獲得(Cornish E.J．等人，J.Pharm.Pharmac.,1966,18,65)。重氮鹽可以相應(yīng)的芳族胺為原料制得，當(dāng)所述的芳族胺為非市售品時，其可由相應(yīng)的甲酸為原料，根據(jù)文獻(xiàn)中所述的方法，通過Curitius重排?；B氮得到(Campiani G.等人，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.),1993,58,7665)。
起始化合物ⅩⅫa 即其中T=CH2,Y-Z=CH2CH2,U=氧，G=氫和n=1的通式ⅩⅫ化合物，可按照文獻(xiàn)中所述的方法，以市售品2-羥基乙酰苯為原料制得。例如，羥甲基在二氫苯并吡喃環(huán)2-位上的化合物ⅩⅫa可按照下列文獻(xiàn)中所述的方法制備例如，Augstein J.等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),1968,11,844和Urban F.J．等人，雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Heterocyclic Chem.),1991,29,431。羥甲基在二氫苯并吡喃環(huán)3-位上的化合物ⅩⅫa可按照例如，Okumura K.等人，藥物化學(xué)通報(Chem.Pharm.Bull.),1974,22,331中所述的方法制備。羥甲基在二氫苯并吡喃環(huán)4-位上的化合物ⅩⅫa可按照例如Solladie G.等人在合成(Synthesis),1991,569中所述的方法制備。
按照文獻(xiàn)中所述的方法(Eggler J.F．等人，US 4703052)，以適當(dāng)?shù)氖惺燮?-羥基苯甲酸酯為原料，可以制得起始化合物ⅩⅫb 即，其中T=單鍵，Y-Z=CH2CH2,G=COOR9,U=O,n=1以及羥甲基位于二氫苯并呋喃環(huán)2-位上的通式ⅩⅫ化合物。
起始化合物ⅩⅫc，即其中T=單鍵，Y-Z=CH2CH2,G=Br或Cl,U=O,n=1以及羥甲基位于二氫苯并呋喃環(huán)3-位上的通式ⅩⅫ化合物，可按下面所述制備在諸如甲醇，乙醇或四氫呋喃的溶劑中，在催化量水存在下，于20℃至溶劑回流溫度下用適當(dāng)?shù)慕饘贇浠?如硼氫化鈉)處理化合物ⅩLⅧ3-24小時(步驟28)。 化合物ⅩLⅧ可按照文獻(xiàn)中的方法制備(Boyle E.A.等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),1986,29,894).
起始化合物ⅩⅫd 即其中T=單鍵，Y-Z=CH=CH,G=Br或Cl,U=O以及n=1的通式ⅩⅫ化合物，可按照文獻(xiàn)方法或通過文獻(xiàn)中所述的類似產(chǎn)物的轉(zhuǎn)變方法制得。因此，其中羥甲基位于苯并呋喃環(huán)2-位上的化合物ⅩⅫd可按照例如Dann O．等人在Liebigs Ann.Chem.,1982,1836中所述的方法制備。其中羥甲基位于苯并呋喃環(huán)3-位上的化合物ⅩⅫd可按下所述制備在步驟28所述的條件下，還原合適的苯并呋喃-3-羧酸酯，再依次按照文獻(xiàn)中所述方法制得(Mustafa A.,Chem.Heterocycl.Compd.,Weissberger-Taylor Eds.,John Wiley&Sons,N.Y.,1974,vol.29.114-117)。
起始化合物ⅩⅩⅨ可以按照上面以市售品或易通過類似合成方法得到的化合物為原料制備化合物ⅩⅫ部分所述的任一方法制得。
例如，其中R7為氫的起始化合物Ⅸ可按照路線8中所示的合成方法制備。
路線8
以化合物ⅩLⅨ為原料(該化合物容易按照文獻(xiàn)(JP 03095114,1991)中所述的合成方法制得)，其中R2的定義同上，W可以為溴或氯原子，通過在以Ⅱ和Ⅲ為原料制備化合物Ⅴ中所述的條件下與化合物Ⅲ反應(yīng)(步驟29)，可以制得化合物L(fēng)。在催化量10％鈀-炭存在下，在適當(dāng)溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中，于100℃至溶劑回流溫度下，通過用甲酸使化合物L(fēng)脫鹵2-8小時，可以得到化合物L(fēng)Ⅰ(步驟30)。例如，通過在催化量5％鈀-炭存在下，在常壓和室溫下，在適當(dāng)溶劑如甲醇，乙醇或甲醇與氯仿混合物中，氫化還原化合物L(fēng)Ⅰ中的硝基1-8小時，可以得到其中E=COOR9的化合物Ⅸ(步驟31)。采用和上面由Ⅴ制備Ⅶ中所述相同的方法，化合物L(fēng)Ⅰ也可以通過三步法(32，33和34)轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪蚧衔風(fēng)Ⅳ。其中E為5-四唑基的化合物Ⅸ可通過在上面由LⅠ制備其中D=COOR9的化合物Ⅸ部分所述的條件下氫化化合物L(fēng)Ⅳ得到。
其中R7為氫的起始化合物ⅩⅧ可按照文獻(xiàn)(JP 03095144,1991)中所述的方法制備。
起始化合物ⅩⅪ可以其中R7為氫的化合物ⅩⅧ為原料通過下列反應(yīng)制得首先在濃硫酸和水的混合物中于-10至10℃的溫度下與亞硝酸鈉反應(yīng)20分鐘-2小時，然后在銅粉存在下于75℃下用碘化鉀處理所述反應(yīng)混合物2小時。
按照文獻(xiàn)(Johnstone R.A.W.等人，英國化學(xué)會志(J.Chem.Soc.C,),1969,2223)中所述的單烷基化伯胺的類似化學(xué)方法，以相應(yīng)的化合物(其中R7為氫)為原料，可以制得其中R7為甲基的化合物Ⅸ和ⅩⅧ。
起始化合物ⅩⅡ可以按照文獻(xiàn)(Huan F.C．等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),199l,34,1704)所述方法制備。
本發(fā)明化合物顯示出驚人的白細(xì)胞三烯作用的拮抗活性，并且還顯示出良好的口服生物利用度，因而它們具有抗炎癥和抗變應(yīng)性性質(zhì)，這使得它們可用于治療與這些介質(zhì)有關(guān)的疾病。因此，所述化合物可在人類疾病的治療方面用于預(yù)防和治療過敏性鼻炎，支氣管哮喘，超敏反應(yīng)如變應(yīng)性結(jié)膜炎，各種炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，腱炎，粘液囊炎，牛皮癬和相關(guān)炎癥。
本發(fā)明化合物還可用于治療心血管系統(tǒng)疾病，如心臟局部缺血，心肌梗塞，冠狀痙攣，心臟過敏反應(yīng)，大腦水腫和內(nèi)毒素性休克。
考慮到預(yù)定的治療用途，可以采用如Remington′s PharmaceuticalScience Handbook,Mack Pub.Co.N.Y.U.S.A.中所述的常規(guī)技術(shù)和方法，將本發(fā)明化合物配制成適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物。所述制劑的實例包括膠囊劑，片劑，糖漿等，而且每單位劑量含1-1000mg活性成分。
實施例下列實施例用于說明本發(fā)明化合物的制備。實施例18-[2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸1A 4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯將2.68M乙醇鈉的乙醇溶液(21.9ml)緩慢加到2-羥基乙酰苯(1.76ml,14.7mmol)和草酸二乙酯(3.98ml,29.4mmol)在無水乙醚(20ml)和無水乙醇(20ml)混合液中的溶液內(nèi)。在回流下攪拌混合物3小時。然后用乙醚(40ml)稀釋，加入1M HCl(25ml)，并用乙醚(3×40ml)提取。干燥合并的乙醚相，并減壓蒸除溶劑。將所得殘留物溶于無水乙醇(60ml)，加入0.380ml濃鹽酸。將所得混合物在75℃下攪拌1小時。爾后向混合物中倒入50ml水，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。有機(jī)相依次用碳酸氫鈉飽和溶液和NaCl飽和溶液洗滌，干燥并減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，用乙醚結(jié)晶純化，由此得到2.660g標(biāo)題產(chǎn)物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.41(t,3H)；4.43(q,2H)；7,08(s,1H)；7.42(t,1H)；7.59(d,1H)；7.71(t,1H)；8.16(dd,1H).1B 2-苯并二氫吡喃甲酸乙酯在4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(2.0g,9.17mmol)在甲醇(60ml)，氯仿(25ml)和冰乙酸(20ml)中的溶液內(nèi)加入10％鈀-炭，并將混合物于室壓和室溫下在氫氣氛中攪拌24小時。然后濾出催化劑，并蒸發(fā)濾液至干。將殘留物再溶于乙醚，依次用5％碳酸氫鈉溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌。干燥混合物并減壓蒸除溶劑，得到1.575g標(biāo)題產(chǎn)物(84％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.38(t,3H)；2.01-2.29(sc,2H)；2.78(m,2H)；4.21(q,2H)；4.69(dd,1H)；6.82(t,1H)；6.90(d,1H)；7.01(d,1H)；7.09(t,1H).1C 2-苯并二氫吡喃甲醇在2-苯并二氫吡喃甲酸乙酯(1.575g,7.68mmol)在四氫呋喃(75ml)和水(2ml)混合液中的溶液內(nèi)小批量分批加入硼氫化鈉(0.686g,18.2mmol)，并在室溫下攪拌混合物48小時。然后冷卻混合物至-10℃，加入丙酮(47ml)，并在室溫下攪拌0.5小時。隨后加入水(100ml)，并用二氯甲烷提取混合物。合并有機(jī)相，干燥，并減壓蒸除溶劑，從而得到1.218g標(biāo)題產(chǎn)物(97％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.87(m,1H)；1.94(m,1H)；2.18(br s,1H)；2.76(m,1H)；2.90(m,1H)；3.76(dd,1H)；3.85(dd,1H)；4.13(m,1H)；6.84(sc,2H)；7.07(sc,2H).1D 2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃惰性氣氛下，在60％氫化鈉的礦物油分散物(0.711g,17.8mmol，用無水石油醚預(yù)洗滌)的無水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)懸浮液內(nèi)加入2-苯并二氫吡喃甲醇(1.218g,7.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液，并在室溫下攪拌混合物1小時。隨后加入芐基溴(2.12ml,17.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液和一些碘化四丁銨結(jié)晶，并在室溫下攪拌18小時。爾后加入10ml水，并減壓蒸除溶劑。將所得殘留物分配到水(70ml)與乙醚(70ml)混合物內(nèi)。分離各相，并用乙醚(3×70ml)提取水相。干燥合并的有機(jī)相，并減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物，采用硅膠柱快速色譜純化，用石油醚∶乙醚(9∶1)洗脫，分離到1.569g標(biāo)題產(chǎn)物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.85(m,1H)；2.04(m,1H)；2.74(m,1H)；2.87(m,1H)；3.61(dd,1H)；3.71(dd,1H)；4.21(m,1H)；4.62(s,2H)；6.79-6.85(sc,2H)；7.00-7.10(sc,2H)；7.25-7.36(sc,5H)1E 2-(芐氧基甲基)-6-苯并二氫吡喃甲醛惰性氣氛下，將磷酰氯(0.863ml,9.26mmol)非常緩慢地加到N-甲基甲酰苯胺(1.14ml,9.26mmol)內(nèi)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后加入2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃(1.569g,6.18mmol)，并在65℃下攪拌1.5小時。隨后用二氯甲烷(30ml)稀釋混合物，并加入15％乙酸鈉溶液(20ml)，分離各相，依次用1M鹽酸溶液和氯化鈉飽和溶液洗滌有機(jī)相。干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，并所得殘留物通過硅膠柱快速色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脫，分離到0.921g標(biāo)題產(chǎn)物(53％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.92(m,1H)；2.04(m,1H)；2.89(m,2H)；3.70(dd,1H)；3.76(dd,1H)；4.38(m,1H)；4.68(s,2H)；6.98(d,1H)；7.32-7.41(sc,5H)；7.64(sc,2H)；9.87(s,1H).1F 2-(芐氧基甲基)-6-苯并二氫吡喃甲酸0℃下，在2-(芐氧基甲基)-6-苯并二氫吡喃甲醛(0.921g,3.27mmol)的丙酮(5ml)溶液內(nèi)加入由三氧化鉻(0.326g,3.27mmol)，、水(0.95ml)和濃硫酸(0.27ml)混合物構(gòu)成的Jones試劑。將混合物在室溫下攪拌18小時，然后加入異丙醇(10ml)和水(50ml)混合液，用乙醚(3×30ml)提取。干燥有機(jī)相并減壓蒸除溶劑，將得到的殘留物通過硅膠柱色譜純化，使用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得到0.580g標(biāo)題化合物(60％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.87(m,1H)；2.08(m,1H)；2.84(m,2H)；3.65(dd,1H)；3.72(dd,1H)；4.29(m,1H)；4.62(s,2H)；6.88(d,1H)；7.32-7.40(sc,5H)；7.82(sc,2H).1G乙酸4-溴苯酯0℃下，在4-溴苯酚(25g,0.145mmol)在100ml氯仿中的溶液內(nèi)加入三乙胺(20.1ml)和乙酐(16.4ml)，并在室溫下攪拌2小時。爾后用0.2MHCl溶液洗滌混合物，干燥并減壓蒸除溶劑，從而得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(定量收率)。1H 5-溴-2-羥基乙酰苯將乙酸4-溴苯酯(31.3g,0.145mol)和AlCl3(47.3g)混合物在120℃加熱2小時。然后冷卻混合物至大約50℃，小心地加入冰(70g)與濃鹽酸(15ml)混合物。將所得混合物在100℃加熱以制備均相溶液。然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥有機(jī)相并減壓蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶氯仿=9∶1洗脫，從而得到23.7g標(biāo)題化合物(76％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.56(s,3H)；6.78(d,1H)；7.43(dd,1H)；7.72(d,1H)；12.10(s,1H).1I 5-溴-2-羥基-3-硝基乙酰苯在5-溴-2-羥基乙酰苯(23.7g,0.110mol)的四氯化碳(90ml)溶液中加入濃硝酸(17.2ml)。在75℃下攪拌混合物50分鐘，然后使之冷卻至室溫。過濾回收沉淀固體，用冷四氯化碳洗滌。真空干燥后，得到20.9g標(biāo)題產(chǎn)物，為亮黃色固體(73％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.73(s,3H)；8.14(d,1H)；8.31(d,1H)；12.92(s,1H).1J 3-氨基-2-羥基乙酰苯按照B部分所述的方法，以溶在甲醇∶二氯甲烷(9∶1)中的5-溴-2-羥基-3-硝基乙酰苯為原料，制得標(biāo)題化合物，為氫溴酸鹽形式(定量產(chǎn)率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:2.72(s,3H)；7.13(t,1H)；7.69(dd,1H)；8.08(dd,1H).1K N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺將2-(芐氧基甲基)-6-苯并二氫吡喃甲酸(0.700g,2.35mmol)的草酰氯(5.98ml)懸浮液在75℃下加熱35分鐘。用氮氣流蒸去過量草酰氯，并將所得殘留物溶于少量無水二氯甲烷中。0℃及惰性氣氛下，將這一溶液加到包含3-氨基-2-羥基乙酰苯(0.550g,2.37mmol)，吡啶(7ml)和無水二氯甲烷(40ml)的溶液內(nèi)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時，然后加二氯甲烷(40ml)稀釋，依次用1M HCl和氯化鈉飽和溶液洗滌，干燥并減壓蒸除溶劑。所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，使用極性不斷增強(qiáng)的石油醚∶氯仿混合物洗脫，在洗脫劑含40％氯仿比例時，洗脫出0.732g標(biāo)題化合物(72％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm: 1.92(m,1H)；2.14(m,1H)；2.70(s,3H)；2.93(m,2H)；3.70(dd,1H)；3.78(dd,1H)；4.33(m,1H)；4.62(s,2H)；7.00(m,2H)；7.30-7.42(sc,5H)；7.51(d,1H)；7.70(sc,2H)；8.09(s,1H)；8.80(d,1H)；13.01(s,1H).1L 8-[2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照A部分所述的方法，以N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制得標(biāo)題化合物，并通過在乙酸乙酯中溫?zé)峤Y(jié)晶純化(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.47(t,3H)；1.90(m,1H)；2.11(m,1H)；2.89(m,2H)；3.67(dd,1H)；3.75(dd,1H)；4.32(m,1H)；4.49(q,2H)；4.65(s,2H)；6.95(d,1H)；7.15(s,1H)；7.30-7.40(sc,5H)；7.47(t,1H)；7.70(dd,1H)；7.78(d,1H)；7.88(dd,1H)；8.74(s,1H)；8.93(dd,1H).1M 8-[2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸在8-[2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(0.240g,0.47mmol)在甲醇(15ml)和四氫呋喃(15ml)混合液中的懸浮液內(nèi)加入0.510 ml1M NaOH溶液，在室溫下攪拌1.30小時。然后蒸發(fā)混合物至干，將所得殘留物懸浮在水中，加入02M鹽酸至弱酸性pH(pH=4-5)。過濾回收固體，用甲醇洗滌，并在真空下用五氧化磷干燥，從而得到0.221g標(biāo)題化合物，為白色固體，在高于283℃的溫度下下分解(97％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm: 1.82(m,1H)；2.12(m,1H)；2.85(m,2H)；3.62(dd,1H)；3.67(dd,1H)；4.23(m,1H)；4.57(s,2H)；6.85(d,1H)；7.01(s,1H)；7.20-7.30(sc,5H)；7.38(t,1H)；7.69(m,2H)；7.83(dd,1H)；8.48(dd,1H).實施例2:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺2A 6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述的方法，以5-溴-2-羥基-3-硝基乙酰苯和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并在四氫呋喃∶乙醇混合物中結(jié)晶純化(77％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.45(t,3H)；4.49(q,2H)；7.21(s,1H)；8.48(d,1H)；8.58(d,1H).2B 8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯惰性氣氛下，將6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(5.0g,14.6mmol),10％鈀-炭(0.541g)，甲酸(7.90ml)和N,N-二甲基甲酰胺(42ml)的混合物在145℃下攪拌5.75小時。然后冷卻混合物并濾除催化劑，催化劑用N,N-二甲基甲酰胺洗滌。將所得濾液蒸發(fā)至干，并通過硅膠柱色譜純化所得殘留物，使用己烷∶氯仿(85∶15)洗脫，得到2.019g標(biāo)題產(chǎn)物(55％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.46(t,3H)；4.50(q,2H)；7.21(s,1H)；7.61(t,1H)；8.41(dd,1H)；8.49(dd,1H).2C 8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺向8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(2.109g,8.02mmol)的無水乙醇(50ml)和無水四氫呋喃(50ml)溶液內(nèi)通氨氣30分鐘。然后蒸發(fā)混合物至干，并將所得的固體殘渣懸浮在濃鹽酸(20ml)中，在室溫下攪拌4小時。然后加水稀釋混合物，過濾回收固體，反復(fù)用水洗滌，并在真空下用五氧化磷干燥，得到1.515g標(biāo)題產(chǎn)物(81％收率)。1HN.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:7.01(s,1H)；7.75(t,1H)；8.01(br s,1H)；8.37(br s,1H)；8.43(dd；1H)；8.61(dd,1H).2D 8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈0℃下，將磷酰氯(2.86ml)非常緩慢地加到無水N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中，并在室溫下攪拌混合物35分鐘。然后加入8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺(1.515g,6.47mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，并將混合物在室溫下攪拌18小時。隨后將反應(yīng)混合物倒入冰水混合物(100ml)中，用乙酸乙酯(4×40ml)提取。干燥并減壓除去溶劑，所得殘留物通過硅膠柱色譜純化，使用己烷∶氯仿(7∶3)洗脫，分離到1.094g標(biāo)題產(chǎn)物(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm: 7.01(s,1H)；7.70(t,1H)；8.38(dd,1H)；8.56(dd,1H).2E 8-硝基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃將8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈(1.094g,5.06mmol)，疊氮化鈉(1.638g,25.3mmol)，氯化銨(1.349g,25.3mmol)和無水N,N-二甲基甲酰胺(50ml)混合物在100℃攪拌1.25h。然后冷卻混合物至室溫，并傾入到1M鹽酸溶液(50ml)內(nèi)，過濾回收所形成的沉淀物。將所得固體懸浮在濃鹽酸(12ml)中，在室溫下攪拌2.5小時。隨后加水(50ml)稀釋此酸性混合物，并用乙酸乙酯(4×30ml)提取。干燥有機(jī)相并減壓蒸除溶劑，由此得到0.896g標(biāo)題產(chǎn)物(69％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:7.21(s,1H)；7.73(t,1H)；8.41(dd,1H)；8.55(dd,1H).2F 8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃按照實施例1(B部分)所述的方法，通過在甲醇(65ml)，氯仿(20ml)和濃鹽酸(2ml)混合物中借助5％鈀-炭(91mg)氫化8-硝基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃(0.896g,3.46mmol)8小時，制得標(biāo)題化合物，為相應(yīng)的鹽酸鹽形式(定量產(chǎn)率)。1HN.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:7.25(s,1H)；7.62(t,1H)；7.94(d,1H)；8.14(d,1H).2G N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述的方法，以2-(芐氧基甲基)-6-苯并二氫吡喃甲酸和8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃為原料，制備標(biāo)題化合物，為白色固體，熔點214-216℃，將其用甲醇結(jié)晶純化(57％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm: 1.82(m,1H)；2.12(m,1H)；2.85(m,2H)；3.62(dd,1H)；3.67(dd,1H)；4.23(m,1H)；4.58(s,2H)；6.89(d,1H)；7.18(s,1H)；7.20-7.34(sc,5H)；7.44(t,1H)；7.72(dd,2H)；7.87(dd,1H)；8.59(dd,1H)；8.80(broad s,1H).實施例3:8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸3A三氟甲磺酸2-苯并二氫吡喃甲酯0℃及惰性氣氛下，在2-苯并二氫吡喃甲醇(0.765g,4.67mmol)和吡啶(1.05ml)在無水二氯甲烷(25ml)的混合物內(nèi)加入三氟甲磺酸酐(1.10ml,6.53mmol)，并將混合物在0℃下攪拌18小時，然后用二氯甲烷(20ml)稀釋，加入25ml水，并將水相用二氯甲烷(3×20ml)提取。合并的有機(jī)相依次用1N HCl,5％NaHCO3和NaCl飽和溶液洗滌。干燥并除去溶劑，將所得殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯=9∶1混合物洗脫，從而得到1.381g標(biāo)題化合物(82％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.90(m,1H)；2.05(m,1H)；2.82(m,1H)；2.93(m,1H)；4.33(m,1H)；4.64(d,2H)；6.86(m,2H)；7.07(m,2H).3B 2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃惰性氣氛下，在含碘結(jié)晶的鎂(0.304g,12.6mmol)的無水四氫呋喃(5ml)懸浮液中逐滴加入2-溴乙基苯(1.72ml,12.6mmol)的無水四氫呋喃(12ml)溶液。自加入溴化物開始，將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2.5h。然后在0℃下依次加入CuBr.(CH3)2S(163mg,0.79mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液和三氟甲磺酸2-苯并二氫吡喃甲酯(1.381g,4.67mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，并將混合物在0℃下攪拌2.5h。隨后將混合物慢慢倒入二氯甲烷(25ml)和氯化銨飽和水溶液(20ml)混合物中。分離各相，將水相用二氯甲烷(4×25ml)提取。干燥合并的有機(jī)提取液并減壓蒸除溶劑，得到的粗產(chǎn)物再通過硅膠柱色譜純化，使用己烷∶二氯甲烷=9∶1洗脫，分離到0.990g標(biāo)題產(chǎn)物(85％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 1.60-2.00(sc,6H)；2.67(t,2H)；2.70-2.88(sc,2H)；3.98(m,1H)；6.80(m,2H)；7.03(m,2H)；7.17-7.28(sc,5H).3C 2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氫吡喃甲醛按照實施例1(E部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃為原料，制備標(biāo)題化合物(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-2.00(sc,6H)；2.68(t,2H)；2.82(m,2H)；4.08(m,1H)；6.88(d,1H)；7.18(m,3H)；7.26(m,2H)；7.60(m,2H)；9.81(s,1H).3D 2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氫吡喃甲酸按照實施例1(F部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氫吡喃甲醛為原料，制備標(biāo)題化合物(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 1.70-2.10(sc,6H)；2.73(t,2H)；2.88(m,2H)；4.12(m,1H)；6.87(d,1H)；7.20(m,3H)；7.31(m,2H)；7.88(m,2H).3E N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氫吡喃甲酸和3-氨基-2-羥基乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物(45％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm: 1.65-2.10(sc,6H)；2.70(s,3H)；2.73(m,2H)；2.88(m,2H)；4.10(m,1H)；6.89(d,1H)；6.99(t,1H)；7.20-7.35(sc,5H)；7.51(d,1H)；7.68(m,2H)；8.58(br s,1H)；8.79(d,1H)；13.01(s,1H).3F 8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用氯仿洗脫(47％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.48(t,3H)；1.65-2.10(sc,6H)；2.71(t,2H)；2.89(m,2H)；4.10(m,1H)；4.50(q,2H)；6.90(d,1H)；7.17(s,1H)；7.20-7.35(sc,5H)；7.48(t,1H)；7.70(dd,1H)；7.79(d,1H)；7.88(dd,1H)；8.74(s,1H)；8.93(dd,1H).3H 8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述的方法，以8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得白色固體標(biāo)題化合物，熔點325-326℃(80％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:1.65-2.10(sc,6H)；2.73(t,2H)；2.90(m,2H)；4.10(m,1H)；6.89(d,1H)；7.09(s,1H)；7.20-7.35(sc,5H)；7.47(t,1H)；7.77(m,2H)；7.92(dd,1H)；8.56(dd,1H).實施例4:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺按照實施例2(K部分)中所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氫吡喃甲酸和8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃為原料，制得白色固體標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物在高于370℃的溫度下分解。將產(chǎn)物用甲醇結(jié)晶純化(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:1.65-2.10(sc,6H)；2.71(t,2H)；2.90(m,2H)；4.11(m,1H)；6.89(d,1H)；7.15-7.35(sc,6H)；7.49(t,1H)；7.79(m,2H)；7.95(d,1H)；8.60(d,1H).實施例5:8-[2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸5A(4-溴-2-甲?；?苯氧基乙腈在5-溴水楊醛(5g,24.8mmol),碳酸鉀(3.78g,26.8mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(70ml)的混合物內(nèi)加入氯乙腈(1.87g,24.8mol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，然后加入催化量碘化鉀。將所得混合物在80℃下攪拌1.5h，隨后加入水(50ml)，并用乙酸乙酯(4×75ml)提取。干燥合并的有機(jī)相并減壓除去溶劑，得到5.126g標(biāo)題化合物(98％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm: 4.93(s,2H)；7.01(d,1H)；7.73(dd,1H)；8.00(d,1H).5B 5-溴-2-苯并呋喃甲酸將(4-溴-2-甲?；?苯氧基乙腈(5.11g,21.3mmol)，氫氧化鉀(6.0g)和無水乙醇(250ml)的混合物回流24小時，然后加水75ml稀釋，用1M鹽酸酸化。減壓蒸去揮發(fā)物，所余含水殘留物用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥合并的有機(jī)相并減壓蒸除溶劑，得到黃色固體標(biāo)題化合物，熔點249-252℃(98％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:7.50(m,3H)；7.80(s,1H).5C 5-溴-2-苯并呋喃甲酸乙酯向5-溴-2-苯并呋喃甲酸(5.01g,20.8mmol)的無水乙醇(150ml)溶液中加入濃硫酸(15ml)，并攪拌回流混合物2小時。然后減壓蒸除揮發(fā)物，所余殘留物用碳酸氫鈉飽和溶液中和并用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥混合物并減壓蒸除溶劑，得到5.19g標(biāo)題化合物，為白色固體，熔點58-60℃(93％收率)。1H N,M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 1.34(t,3H)；4.35(q,2H)；7.39(m,3H)；7.71(d,1H).5D(5-溴-2-苯并呋喃基)甲醇在5-溴-2-苯并呋喃甲酸乙酯(2.20g,8.19mmol)的四氫呋喃(75ml)溶液中加入硼氫化鈉(1.24g)和數(shù)滴水。攪拌回流混合物18小時，然后再加入數(shù)滴濃鹽酸。蒸去揮發(fā)物，所余殘留物加水稀釋并用乙醚(3×75ml)提取。干燥和減壓蒸除溶劑后，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚∶氯仿=60∶40洗脫，分離到1.19g標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點101-103℃(收率64％)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 2.10(br s,1H)；4.76(s,2H)；6.60(s,1H)；7.33(m,2H)；7.66(s,1H).5E 2-(羥甲基)苯并呋喃-5-甲腈將5-溴-2-苯并呋喃基甲醇(1.19g,5.24mmol)，氰化亞銅(0.470g,5.25mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15ml)的溶液在200℃攪拌3.5小時，然后倒入乙二胺(6g)的水(80ml)溶液內(nèi)，用乙酸乙酯(3×75ml)提取。干燥有機(jī)相并減壓蒸除溶劑。將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，使用極性不斷增強(qiáng)的正己烷∶乙酸乙酯混合物洗脫，從而得到0.671g標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，熔點113-114℃(74％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 4.82(s,2H)；6.74 (s,1H)；7.54(m,2H)；7.87(s,1H).5F 2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲腈將氫化鉀(0.990g,5.04mmol)在20％礦物油的分散物用無水己烷潷析洗滌，然后再懸浮在無水苯(75ml)中。0℃及惰性氣氛下，向這一懸浮液中加入2-(羥甲基)苯并呋喃-5-甲腈(0.671mg,3.89mmol)的苯(10ml)溶液，并在室溫下攪拌15分鐘，然后加入芐基溴(0.825ml)和催化量碘化四丁銨。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后加入50ml水，用乙酸乙酯(4×50ml)提取。干燥有機(jī)相并除去溶劑，并將所得的粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，使用極性不斷增強(qiáng)的正己烷∶乙酸乙酯混合物洗脫，從而得到1.087g標(biāo)題化合物，為淡黃色油狀物(82％油狀物)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 4.54(s,2H)；4.55(s,2H)；6.66(s,1H)；7.28(m,5H)；7.45(s,2H)；7.79(s,1H).5G 2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸在2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲腈(1.087g,4.13mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入35％NaOH(55ml)，并在攪拌下回流3小時。然后將混合物用1M HCl酸化，蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘留物用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥有機(jī)相，并減壓蒸除溶劑，得到1.165g標(biāo)題化合物，為白色固體，熔點129-132℃(產(chǎn)率定量)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 4.67(s,4H)；6.81(s,1H)；7.40(m,5H)；7.56(d,1H)；8.12(d,1H)；8.41(s,1H).5H N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述的方法，以2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸和3-氨基-2-羥基乙酰苯為原料，制得淡黃色固體標(biāo)題化合物，熔點92-94℃，將它們通過硅膠柱色譜純化(98％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 2.58(s,3H)；4.60(s,4H)；6.74(d,1H)；6.91(t,1H)；7.34(m,5H)；7.41(d,1H)；7.51(d,1H)；7.82(d,1H)；8.10(d,1H)；8.63(s,1H)；8.73(d,1H).5I 8-[2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(A部分)所述的方法，以N-(3-乙酰基-2-羥基苯基)-2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制得8-[2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，隨后再按照實施例1(M部分)所述的方法，進(jìn)行水解，得到白色固體標(biāo)題化合物，熔點215-218℃(總收率65％)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm: 4.61(s,2H)；4.72(s,2H)；6.97(s,1H)；7.11(s,1H)；7.38(m,5H)；7.57(t,1H)；7.76(d,1H)；7.93(d,1H)；8.02(d,1H)；8.09(d,1H)；8.38(s,1H).實施例6:8-(2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸6A 4-烯丙氧基苯甲酸乙酯在4-羥基苯甲酸乙酯(10.0g,60.2mmol)和碳酸鉀(8.32g,60.2mmol)的丙酮(50ml)混合物中加入烯丙基溴(7.22ml,66.2mmol)，并回流混合物18小時。然后濾出碳酸鉀并減壓蒸除溶劑，從而得到12.3g僅含標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(99％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 1.36(t,3H)；4.32(q,2H)；4.54(d,2H)；5.28(dd,1H)；5.40(dd,1H)；6.03(m,1H)；6.90(d,2H)；7.98(d,2H).6B 3-烯丙基-4-羥基苯甲酸乙酯將4-烯丙氧基苯甲酸乙酯(10.0g,48.5mmol)和N,N-二甲基苯胺(20ml)的混合物在200℃下攪拌48小時，然后加150ml乙酸乙酯稀釋，并用1M HCl洗滌。干燥并蒸除溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，使用正己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫，由此得到6.85g標(biāo)題化合物(69％收率)。1HN.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.37(t,3H)；3.45(d,2H)；4.35(q,2H)；5.14(d,2H)；6.02(m,1H)；6.89(d,1H)；7.81(d,1H)；7.83(s,1H).6C 2-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯在3-烯丙基-4-羥基苯甲酸乙酯(6.74g,32.7mmol)的氯仿(105ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(11.40g,66.1mmol)，并在攪拌下回流混合物4小時。然后蒸發(fā)溶劑，將所得粗產(chǎn)物再溶于乙酸乙酯，用1M NaOH溶液洗滌。干燥并除去溶劑，所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用正己烷∶乙酸乙酯(90∶10)洗脫，分離到5.95g標(biāo)題化合物(82％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.35(t,3H)；3.02(dd,1H)；3.20(dd,1H)；3.74(dd,1H)；3.84(dd,1H)；4.29(q,2H)；4.95(m,1H)；6.69(d,1H)；7.78(s,1H)；7.79(d,1H).6D 2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(D部分)所述的方法，以2-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯和芐基溴為原料制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用正己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.32(t,3H)；2.93(dd,1H)；3.13(dd,1H)；3.55(dd,1H)；3.59(dd,1H)；4.27(q,2H)；4.51(dd,2H)；4.94(m,1H)；6.75(d,1H)；7.19-7.27(sc,5H)；7.78(s,1H)；7.85(dd,1H).6E 2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸在2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.62g,5.47mmol)的甲醇(70ml)溶液中加入1M氫氧化鋰溶液(54.7ml)。攪拌下回流混合物3小時，然后用1M HCl中和，并減壓蒸除甲醇。將所得粗產(chǎn)物懸浮于水(20ml)中，用乙酸乙酯(4×25ml)提取。于燥有機(jī)相，減壓蒸除溶劑后得到1.436g標(biāo)題化合物，進(jìn)一步用甲醇結(jié)晶純化(97％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.02(dd,1H)；3.26(dd,1H)；3.65(dd,1H)；3.68(dd,1H)；4.60(dd,2H)；5.05(m,1H)；6.82(d,1H)；7.22-7.33(sc,5H)；7.90(s,1H)；7.94(d,1H).6F N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例1(E部分)所述的方法，以2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸和3-氨基-2-羥基乙酰苯為原料，制得淡黃色固體標(biāo)題化合物，熔點103-105℃。將它們通過硅膠柱色譜純化(74％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.64(s,3H)；3.06(dd,1H)；3.31(dd,1H)；3.66(dd,1H)；3.70(dd,1H)；4.61(dd,2H)；5.06(m,1H)；6.86(d,1H)；6.85(t,1H)；7.26-7.34(SC,5H)；7.46(d,1H)；7.72(d,1H)；7.74(s,1H)；8.53(s,1H)；8.74(d,1H),12.96(s,1H).6G 8-(2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述的方法，以N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點166-168℃，并用乙醇結(jié)晶純化(73％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.47(t,3H)；3.12(dd,1H)；3.36(dd,1H)；3.70(dd,1H)；3.73(dd,1H)；4.50(q,2H)；4.63(dd,2H)；5.11(m,1H)；6.91(d,1H)；7.15(s,1H)；7.30-7.38(sc,5H)；7.47(t,1H) 7.79(d,1H)；7.87(s,1H)；7.88(d,1H)；8.73(s,1H)；8.92(d,6H 8-(2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述方法，以8-(2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點184-188℃(60％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:3.12(dd,1H)；3.36(dd,1H)；3.70(dd,1H)；3.73(dd,1H)；4.63(s,2H)；5.11(m,1H)；6.91(d,1H)；7.10(s,1H)；7.30-7.38(sc,5H)；7.49(t,1H)；7.82(d,1H)；7.85(s,1H)；7.90(dd,1H)；8.73(dd,1H).實施例7:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺7A N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺在8-(2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(528mg,1.06mmol)在甲醇(25ml)和無水四氫呋喃(25ml)中的溶液內(nèi)通氨氣30分鐘。然后蒸發(fā)至干，將所得固體殘渣溶于四氫呋喃∶甲醇1∶1混合物(15ml)中，并加入0.5ml濃鹽酸。在攪拌下回流此混合物1.5h，然后減壓蒸除溶劑。將所得粗產(chǎn)物懸浮在水中，通過過濾回收不溶固體，反復(fù)用水洗滌，真空下用五氧化磷干燥，從而得到527mg標(biāo)題化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.08(dd,1H)；3.36(dd,1H)；3.70(m,2H)；4.57(s,2H)；5.12(m,1H)；6.84(s,1H)；6.92(d,1H)；7.28-7.38(sc,5H)；7.53(t,1H)；7.83-7.89(sc,4H)；8.24(br s,1H)；8.32(d,1H)；8.65(br s,1H).7B N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例2(D部分)所述的方法，以N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺為原料，制備標(biāo)題化合物，并將它們通過硅膠柱色譜純化，使用極性不斷增強(qiáng)的石油醚氯仿混合物洗脫(56％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.12(dd,1H)；3.35(dd,1H)；3.71(m,2H)；4.64(dd,2H)；5.10(m,1H)；6.85(s,1H)；6.92(d,1H)；7.28-7.35(sc,5H)；7.50(t,1H)；7.73(d,1H)；7.77(s,1H)；7.88(dd,1H)；8.30(s,1H)；8.83(d,1H).7C N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺將N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺(300mg,0.66mmol)，疊氮化鈉(129mg,1.99mmol)，氯化銨(107mg,1.99mmol)和無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在100℃攪拌1.25h。然后冷卻混合物至室溫，倒入1M鹽酸溶液(10ml)內(nèi)，過濾回收所形成的沉淀物，從而得到111mg標(biāo)題化合物，為白色固體，熔點200-202℃，將它們用甲醇∶二氯甲烷混合物結(jié)晶純化(68％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.09(dd,1H)；3.37(dd,1H)；3.70(m,2H)；4.58(s,2H)；5.13(m,1H)；6.94(d,1H)；7.14(s,1H)；7.28-7.35(sc,5H)；7.57(t,1H)；7.87-7.95(m,3H)；8.25(dd,1H)；10.00(s,1H).實施例8；8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸8A 2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯按照實施例3(A部分)所述的方法，由2-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯制備標(biāo)題化合物(88％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.38(t,3H)；3.07(dd, 1H)；3.44(dd,1H)；4.34(q,2H)；4.60(dd,1H)；4.67(dd,1H)；5.17(m,1H)；6.84(d,1H)；7.90(s,1H)；7.91(d,1H)8B 2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯按照實施例3(B部分)所述的方法，以2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯和2-溴乙基苯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用正己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫(75％收率)。1H N.M.R. (300 MHz, CDCl3)δPpm:1.31(t,3H)；1.60-1.83(m,4H)；2.60(t,2H),2.73(dd,1H)；3.15(dd,1H)；4.29(q,2H)；4.74(m,1H)；6.70(d,1H)；7.10-7.29(sc,5H)；7.80(s,1H)；7.82(d,1H)．8C 2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸按照實施例6(E部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物(98％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.60-1.85(m,4H)；2.62(t,2H),2.76(dd,1H)；3.21(dd,1H)；4.78(m,1H)；6.65(d,1H)；7.10-7.29(sc,5H)；7.81(sc,2H).8D N-(3-乙酰基-2-羥基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸和3-氨基-2-羥基乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物(60％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.85(m,4H)；2.55(s,3H)；2.63(t,2H)；2.80(dd,1H)；3.22(dd,1H)；4.79(m,1H)；6.71(d,1H)；6.86(t,1H)；7.11-7.25(sc,5H)；7.38(d,1H)；7.62(d,1H)；7.64(s,1H)；8.34(s,1H)；8.66(d,1H).8E 8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制得標(biāo)題化合物，并將它們用熱乙醇結(jié)晶純化(67％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.45(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.71(t,2H)；2.93(dd,1H)；3.38(dd,1H)；4.50(q,2H)；4.93(m,1H)；6.85(d,1H)；7.16(s,1H)；7.18-7.32(sc,5H)；7.47(t,1H)；7.77(dd,17.84(s,1H)；7.87(dd,1H)；8.71(s,1H)；8.93 (dd,1H).8F 8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述的方法，以8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點184-185℃，將它們用甲醇浸提純化(41％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm.1.65-1.85(m,4H)；2.68(t,2H)；2.91(dd,1H)；3.38(dd,1H)；4.95(m,1H)；6.88(d,1H)；6.94(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.54(t,1H)；7.83(dd,1H)；7.88(m,2H)；8.07(dd,1H)；10.01(s,1H)實施例9:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺9A N-[4-氧代-2-氨基甲?；?4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例7(A部分)所述的方法，以8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.65-1.85(m,4H)；2.68(t,2H)；2.91(dd,1H)；3.38(dd,1H)；4.95(m,1H)；6.85(s,1H)；6.88(d,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.55(t,1H)；7.82-7.95(m,3H)；8.24(br s,1H)；8.30(d,1H)；8.75(br s,1H).9B N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例2(D部分)所述的方法，以N-[4-氧代-2-氨基甲?；?4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺為原料，制得標(biāo)題化合物，并將它們通過硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，使用極性不斷增強(qiáng)的石油醚∶乙醚混合物洗脫(55％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.70-1.95(m,4H)；2.71(t,2H)；2.90(dd,1H)；3.34(dd,1H)；5.00(m,1H)；6.80(s,1H)；6.84(d,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.48(t,1H)；7.70(d,1H)；7.74(s,1H)；7.86(d,1H)；8.32(s,1H)；8.80(d,1H)9C N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例7(C部分)所述的方法，以N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺為原料，制得淡黃色固體標(biāo)題化合物，熔點234-235℃。將它們進(jìn)一步用甲醇二氯甲烷混合物結(jié)晶純化(61％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.65-1.85(m,4H)；2.66(t,2H)；2.92(dd,11)；3.39(dd,1H)；4.96(m,1H)；6.90(d,1H)；7.14(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.56(t,1H)；7.87(dd,1H)；7.90(d,1H)；7.92(s,1H)；8.24(dd,1H)；9.98(s,1H).實施例10:8-(1-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸10A 2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯惰性氣氛下，在芐硫醇(0.992ml,8.47mmol)的無水乙醇(10ml)溶液中加入氫氧化鉀(0.712g,12.7mmol)的無水乙醇(10ml)溶液。15分鐘后，在室溫及攪拌下，再加入三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯(3.00g,8.47mmol)的乙醇(15ml)溶液。在室溫下攪拌所得混合物24小時。然后減壓蒸除揮發(fā)性物質(zhì)，將所余殘留物分配到水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)混合物內(nèi)，水相用乙酸乙酯(3×40ml)提取。干燥合并的有機(jī)相，并減壓蒸除溶劑，得到2.810g標(biāo)題化合物，為黑色油狀物(定量產(chǎn)率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.34(t,3H)；2.68(dd,1H)；2.77(dd,1H)；2.98(dd,1H)；3.25(dd,1H)；3.78(s,2H)；4.31(q,2H)；4.92(m,1H)；6.76(d,1H)；7.19-7.27(sc,5H)；7.82(s,1H)；7.86(dd,1H)10B 2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸在2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯(2.70g,8.53mmol)的乙醇(100ml)溶液內(nèi)加入1M氫氧化鉀溶液(42.6ml)。攪拌下回流混合物3小時，然后用1M HCl中和，并減壓蒸除乙醇。將所余殘留物懸浮在水(30ml)中，用乙酸乙酯(4×30ml)提取。干燥有機(jī)湘，并減壓蒸除溶劑，得到2.172g標(biāo)題化合物，為棕色固體，熔點125-127℃(85％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 2.70(dd,1H)；2.81(dd,1H)；3.02(dd,1H)；3.32(dd,1H)；3.79(s,2H)；4.98(m,1H)；6.80(d,1H)；7.20-7.27(sc,5H)；7.89(s,1H)；7.97(d,1H).10C N-(3-乙酰基-2-羥基苯基)-2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述的方法，以2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸和3-氨基-2-羥基乙酰苯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點119-121℃。將它們通過硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，使用正己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脫(86％收率)。1HN.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.61(s,3H)；2.68(dd,1H)；2.80(dd,1H)；3.06(dd,1H)；3.34(dd,1H)；3.79(s,3H)；4.95(m,1H)；6.83(d,1H)；6.93(t,1H)；7.21-7.35(sc,5H)；7.46(d,1H)；7.72(d,1H)；7.73(s,1H)；8.53(s,1H)；8.74(d,1H).10D 8-(2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述的方法，以N-(3-乙酰基-2-羥基苯基)-2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制得標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，熔點175-177℃，并將它們通過硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，使用氯仿洗脫(81％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.47(t,3H)；2.72(dd,1H)；2.34(dd,1H)；3.09(dd,1H)；3.38(dd,1H)；3.80(s,3H)；4.49(q,2H)；4.99(m,1H)；6.85(d,1H)；7.12(s,1H)；7.21-7.35(sc,5H)；7.43(t,1H)；7.76(d,1H)；7.80(s,1H)；7.85(d,1H)；8.70(s,1H)；8.89(d,1H).10E 8-(2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述的方法，以8-(2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點122-125℃(81％收率)1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm: 2.80(d,2H)；3.05(dd,1H)；3.20(dd,1H)；3.85(s,3H)；5.08(m,1H)；6.91(s,1H)；6.92(d,1H)；7.27(m,1H)；7.34(d,4H)；7.54(t,1H)；7.86(d,1H)；7.88(d,1H)；7.90(s,1H)；8.08(dd,1H)；10.04(s,1H).實施例11:8-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸11A 2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(D部分)所述的方法，以2-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯和4＇-氟芐基溴為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用正己烷；乙酸乙酯(95∶5)洗脫(68％收率)1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.34(t,3H)；2.99(dd,1H)；3.23(dd,1H)；3.62(dd,1H)；3.68(dd,1H)；4.30(q,2H)；4.52(dd,2H)；5.03(m,1H)；6.79(d,1H)；7.00(t,2H)；7.26(dd,2H)；7.83(s,1H)；7.87(dd,1H).11B 2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸按照實施例6(E部分)所述的方法，以2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并用甲醇結(jié)晶純化(94％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.01(dd,1H)；3.27(dd,1H)；3.65(m,2H)；4.58(dd,2H)；5.05(m,1H)；6.81(d,1H)；7.00(t,2H)；7.27(dd,2H)；7.86(s,1H)；7.92(dd,1H)；12.20(寬信號,1H).11C N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述的方法，以2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用正己烷∶氯仿(1∶1)洗脫(81％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.60(s,3H)；3.05(dd,1H)；3.30(dd,1H)；3.65(m,2H)；4.58(dd,2H)；5.05(m,1H)；6.84(d,1H)；6.92(t,1H)；7.01(t,2H)；7.27(m,2H)；7.43(d,1H)；7.71(d,1H)；7.73(s,1H)；8.51(s,1H)；8.71(d,1H)；12.96(s,1H).11D 8-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二-氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述的方法，以N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并將它們通過硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，使用正己烷∶氯仿(1∶2)洗脫(53％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm 1.46(t,3H)；3.10(dd,1H)；3.35(dd,1H)；3.70(m,2H)；4.49(q,2H)；4.58(dd,2H)；5.10(m,1H)；6.88(d,1H)；7.01(t,2H)；7.13(s,1H)；7.30(m,2H)；7.44(t,1H)；7.77(dd,1H)；7.83(s,1H)；7.87(d,1H)；8.71(s,1H)；8.90(d,1H).11E 8-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述的方法，以8-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點195-197℃。將它們用甲醇結(jié)晶純化。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.10(dd,1H)；3.37(dd,1H)；3.68(d,2H)；4.56(s,2H)；5.12(m,1H)；6.91(d,1H)；6.95(s,1H)；7.17(t,2H)；7.38(t,2H)；7.54(t,1H)；7.88(sc,3H)；8.08(dd,1H)；10.03(s,1H).實施例12；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺12A N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺-20℃下，在8-[2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.219g,2.36mmol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液內(nèi)加入飽和氨/甲醇溶液(12ml，大約為4M濃度溶液)。在0℃下攪拌所得混合物4小時，然后除去溶劑，得到1.158g標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.09(dd,1H)；3.35(dd,1H)；3.67(s,2H)；4.56(s,2H)；5.11(m,1H)；6.87(s,1H)；6.92(d,1H)；7.18(t,2H)；7.38(t,2H)；7.53(t,1H)；7.84(sc,3H)；8.25(br s,1H)；8.38(d,1H)；8.60(br s,1H)；10.25(s,1H).12B N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例2(D部分)所述方法，通過在0℃下于DMF中反應(yīng)N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4′-氟芐氧基甲基)-2，3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺與磷酰氯0.5小時，制得標(biāo)題化合物，將它們通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶氯仿(1∶1)洗脫(77％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.10(dd,1H)；3.33(dd,1H)；3.70(m,2H)；4.59(dd,2H)；5.10(m,1H)；6.82(s,1H)；6.89(d,1H)；7.02(t,2H)；7.38(m,2H)；7.48(t,1H)；7.72(dd,1H)；7.78(s,1H)；7.88(d,1H)；8.35(s,1H)；8.79(d,1H).12C N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例7(C部分)所述的方法，以N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺為原料，制得白色固體標(biāo)題化合物(熔點229-232℃)，并用乙醚浸提純化(77％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.12(dd,1H)；3.40(dd,1H)；3.72(d,2H)；4.60(dd,2H)；5.12(m,1H)；6.93(d,1H)；7.05(t,2H)；7.25(s,1H)；7.33(m,2H)；7.52(t,1H)；7.89(d,1H)；7.92(s,1H)；7.96(dd,1H)；8.73(d,1H)；10.05(s,1H).實施例13:8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸13A 3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯按照實施例5(C部分)所述方法，以3-氯-4-羥基苯甲酸為原料，制備標(biāo)題化合物(87％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.39(t,3H)；4.37(q,2H)；7.04(d,1H)；7.89(dd,1H)；8.06(d,1H).13B 4-烯丙氧基-3-氯苯甲酸乙酯按照實施例6(A部分)所述方法，以3-氯-4-羥基苯甲酸乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物(91％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.39(t,3H)；4.37(q,2H)；4.69(d,2H)；5.35(dd,1H)；5.49(dd,1H)；6.07(m,1H)；6.94(d,1H)；7.91(dd,1H)；8.07(d,1H).13C 3-烯丙基-5-氯-4-羥基苯甲酸乙酯按照實施例6(B部分)所述方法，以4-烯丙氧基-3-氯苯甲酸乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過減壓(0.2托)蒸餾純化(定量產(chǎn)率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.38(t,3H)；3.45(d,2H)；4.35(q,2H)；5.09(d,1H)；5.14(d,1H)；6.01(m,1H)；7.76(d,1H)；7.92(d,1H).13D 7-氯-2-羥基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯按照實施例6(C部分)所述方法，以3-烯丙基-5-氯-4-羥基苯甲酸乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物(80％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.37(t,3H)；3.19(dd,1H)；3.33(dd,1H)；3.78(dd,1H)；3.97(dd,1H)；4.33(q,2H)；5.09(m,1H)；7.74(d,1H)；7.85(d,1H).13E 7-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯按照實施例3(A部分)所述方法，以7-氯-2-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.38(t,3H)；3.20(dd,1H)；3.53(dd,1H)；4.32(q,2H)；4.67(dd,1H)；4.77(dd,1H)；5.28(m,1H)；7.76(d,1H)；7.88(d,1H).13F 7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯按照實施例3(B部分)所述方法，以7-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯和2-溴乙基苯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫(58％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.36(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.68(t,2H),2.91(dd,1H)；3.34(dd,1H)；4.32(q,2H)；4.95(m,1H)；7.15-7.30(sc,5H)；7.71(d,1H)；7.86(d,1H).13G 2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸按照實施例6(E部分)所述方法，以7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.70-1.92(m,4H)；2.70(t,2H),2.95(dd,1H)；3.40(dd,1H)；4.99(m,1H)；7.15-7.30(sc,5H)；7.73(d,1H)；7.,83(d,1H).13H N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述方法，以7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸為原料，制備標(biāo)題化合物，并將它們通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚∶氯仿(1∶1)洗脫(84％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.88(m,4H)；2.50(s,3H)；2.63(t,2H)；2.82(dd,1H)；3.24(dd,1H)；4.84(m,1H)；6.79(t,1H)；7.11-7.25(sc,5H)；7.29(d,1H)；7.45(s,1H)；7.63(s,1H)；8.38(s,1H)；8.58(d,1H).13I 8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙酰基-2-羥基苯基)-7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺為原料，制備標(biāo)題化合物，并利用硅膠柱色譜進(jìn)一步純化，使用極性不斷增強(qiáng)的石油醚氯仿混合物洗脫(57％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)uδppm:1,47(t,3H)；1.76-1.96(m,4H)；2.72(t,2H)；3.01(dd,1H)；3.44(dd,1H)；4.51(q,2H)；5.03(m,1H)；7.16(s,1H)；7.19-7.33(sc,5H)；7.47(t,1H)；7.71(s,1H)；7.79(s,1H)；7.89(dd,1H)；8.66(s,1H)；8.88(dd,1H).13J 8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述方法，以8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得白色固體標(biāo)題化合物，熔點224-225℃，并將它們通過硅膠柱色譜純化，使用氯仿∶甲醇(98∶2)洗脫(54收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:1.75-1.95(m,4H)；2.73(t,2H)；3.02(dd,1H)；3.46(dd,1H)；504 (m,1H)；7.15(s,1H)；7.19-7.32(sc,5H)；7.50(t,1H)；7.74(d, 1H)；7.85(d,1H)；7.94(dd,1H)；8.53(dd,1H).實施例14:8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸14A乙酸4-氟苯酯按照實施例1(G部分)所述方法，以4-氟苯酚為原料，制得標(biāo)題化合物，為無色油狀物(94％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.29(s,3H)；7.06(d,4H).14B 5-氟-2-羥基乙酰苯按照實施例1(H部分)所述方法，以乙酸4-氟苯酯為原料，制得白色固體標(biāo)題化合物，熔點55-58℃，并將它們通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚∶氯仿(9∶1)洗脫(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.62(s,3H)；6.95(dd,1H)；7.22(dt,1H)；7.40(dd,1H)；11.98(s,1H).14C 5-氟-2-羥基-3-硝基乙酰苯按照實施例1(Ⅰ部分)所述方法，以5-氟-2-羥基乙酰苯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，并將它們通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚∶氯仿(1∶1)洗脫(52％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm:2.72(s,3H)；7.81(dd,1H)；7.96 (d,1H)；12.62(s,1H).14D 3-氨基-5-氟-2-羥基乙酰苯按照實施例1(B部分)所述方法，以5-氟-2-羥基-3-硝基乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:2.55(s,3H)；6.68(dd,1H)；7.84(dd,1H).14E N-(3-乙?；?5-氟-2-羥基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述方法，以2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸和3-氨基-5-氟-2-羥基乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶氯仿(1∶1)洗脫(79％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.70-1.95(m,4H)；2.58(s,3H)；2.70(t,2H)；2.89(dd,1H)；3.31(dd,1H)；4.79(m,1H)； 6.72(d,1H)；7.11-7.25(sc,5H)；7.40(d,1H)；7.62(d,1H)；7.65(s,1H)；8.19(s,1H)；8.66(d,1H).14F 8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙?；?5-氟-2-羥基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并用乙醇結(jié)晶純化(55％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.48(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.79(t,2H)；2.90(dd,1H)；3.32(dd,1H)；4.48(q,2H)；4.90(m,1H)；6.80(d,1H)；7.08(s,1H)；7.18-7.32(sc,5H)；7.42(dd,1H)；7.69(dd,1H)；7.77(s,1H)；8.70(dd,1H)；8.71(s,1H).14G 8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述方法，以8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得白色固體標(biāo)題化合物，熔點183-185℃，并將它們通過硅膠柱色譜純化，用氯仿∶甲醇(95∶5)洗脫(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.65-1.85(m,4H)；2.64(t,2H)；2.87(dd,1H)；3.31(dd,1H)；4.91(m,1H)；6.83(d,1H)；6.87(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.49(dd,1H)；7.80(d,1H)；7.82(s,1H)；8.14(dd,1H)；10.17(s,1H).實施例15:8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸15A 4-烯丙氧基-2-氯芐腈按照實施例6(A部分)所述方法，以2-氯-4-羥基芐腈為原料，制得白色固體標(biāo)題化合物，熔點50-52℃(98％收率)。1H N.M.R(300MHz,CDCl3)δppm:4.59(m,2H)；5.35(dd,1H)；5.40(dd,1H)；6.00(m,1H)；6.88(dd,1H)；7.03(d,1H)；7.59(d).15B 5-烯丙基-2-氯-4-羥基芐腈和3-烯丙基-2-氯-4-羥基芐腈按照實施例6(B部分)所述方法，以4-烯丙氧基-2-氯芐腈為原料，制得5-烯丙基-2-氯-4-羥基芐腈和3-烯丙基-2-氯-4-羥基芐腈混合物。利用硅膠柱色譜法分離這兩種異構(gòu)體，用石油醚∶乙醚(8∶2)洗脫，分離到異構(gòu)體5-烯丙基-2-氯-4-羥基芐腈(39％收率)，在用石油醚∶乙醚(6∶4)洗脫時，分離到異構(gòu)體3-烯丙基-2-氯-4-羥基芐腈(51％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm(異構(gòu)體3):3.61(d,5.07-5.18(m,2H)；5.95(m,1H)；6.86(d,1H)；7.46(d,1H).15C 4-氯-2-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈按照實施例6(C部分)所述方法，以3-烯丙基-2-氯-4-羥基芐腈為原料，制備標(biāo)題化合物(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.14(dd,1H)；3.32(dd,1H)；3.79(dd,1H)；3.91(dd,1H)；5.08(m,1H)；6.72(d,1H)；7.41(d,1H).15D 4-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈按照實施例3(A部分)所述方法，以4-氯-2-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈為原料，制備標(biāo)題化合物(64％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.19(dd,1H)；3.50(dd,1H)；4.68(dd,1H)；4.70(dd,1H)；5.30(m,1H)；6.81(d,1H)；7.50(d,1H).15E 4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈按照實施例3(B部分)所述方法，以4-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈和2-溴乙基苯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(95∶5)洗脫(68％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.65-1.90(m,4H)；2.68(t,2H),2.87(dd,1H)；3.12(dd,1H)；4.92(m,1H)；6.69(d,1H)；7.14-7.32(sc,5H)；7.40(d,1H).15F 4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸按照實施例5(G部分)所述方法，以4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈為原料，制備標(biāo)題化合物(89％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.65-1.90(m,4H)；2.70(t,2H),2.91(dd,1H)；3,38(dd,1H)；4.93(m,1H)；6.69(d,1H)；7.14-7.32(sc,5H)；7.98(d,1H).15G N-(3-乙酰基-2-羥基苯基)-4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述方法，以4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸和3-氨基-2-羥基乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物(93％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.85(m,4H)；2.60(s,3H)；2.65(t,2H)；2.90(dd,1H)；3.32(dd,1H)；4.88(m,1H)；6.71(d,1H)；6.92(t,1H)；7.15-7.30(sc,5H)；7.43(d,1H)；7.67(d,1H)；8.75(d,1H)；8.80(s,1H)；12.92(s,1H).15H 8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜法純化，用石油醚∶氯仿(4∶6)洗脫(61％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.40(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.68(t,2H)；2.91(dd,1H)；3.35(dd,1H)；4.42(q,2H)；4.92(m,1H)；6.72(d,1H)；7.10(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.40(t,1H)；7.85(dd,1H)；7.90(d,1H)；8.93(d,1H)；9.42(s,1H).15I 8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述方法，以8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得淡黃色固體標(biāo)題化合物，該固體在265℃下分解(81％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:1.65-1.92(m,4H)；2.70(t,2H)；2.94(dd,1H)；3.41(dd,1H)；4.92(m,1H)；6.75(d,1H)；7.11(s,1H)；7.15-7.35(sc,5H)；7.48(m,2H)；7.94(d,1H)；8.79(d,1H).實施例16:8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸16A 6-氯-2-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈按照實施例6(C部分)所述方法，以5-烯丙基-2-氯-4-羥基芐腈為原料，制得標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚∶氯仿(1∶4)洗脫(79％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm:3.10(dd,1H)；3.29(dd,1H)；3.77(dd,1H)；3.92(dd,1H)；5.08(m,1H)；6.88(d,1H)；7.41(s,1H).16B 6-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈按照實施例3(A部分)所述方法，以6-氯-2-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈為原料，制備標(biāo)題化合物(76％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.13(dd,1H)；3.49(dd,1H)；4.68(dd,1H)；4.69(dd,1H)；5.30(m,1H)；6.93(s,1H)；7.44(s,1H).16C 6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈按照實施例3(B部分)所述方法，以6-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈和2-溴乙基苯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(9∶1)洗脫(20％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.65-1.90(m,4H)；2.66(t,2H),2.78(dd,1H)；3.23(dd,1H)；4.89(m,1H)；6.78(d,1H)；7.14-7.30(sc,6H).16D 6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸按照實施例5(G部分)所述方法，以6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈為原料，制備標(biāo)題化合物(77％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.65-1.90(m,4H)；2.62(m,3H),3.07(m,1H)；4.76(m,1H)；6.68(s,1H)；7.14-7.32(sc,5H)；7.71(s,1H).16E N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述方法，以6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸和3-氨基-2-羥基乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫(42％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.85(m,4H)；2.56(s,3H)；2.63(t,2H)；2.74(dd,1H)；3.18(dd,1H)；4.80(m,1H)；6.72(d,1H)；6.87(t,1H)；7.15-7.30(sc,5H)；7.38(dd,1H)；7.59(s,1H)；8.71(d,1H)；8.86(s,1H)；12.92(s,1H).16F 8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜法純化，用石油醚∶氯仿(4∶6)洗脫(75％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.42(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.68(t,2H)；2.85(dd,1H)；3.29(dd,1H)；4.45(q,2H)；4.92(m,1H)；6.81(s,1H)；7.12(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.43(t,1H)；7.85(dd,1H)；7.86(s,1H)；8.93(d,1H)；9.52(s,1H).16G 8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述方法，以8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得淡黃色固體標(biāo)題化合物，該固體在265℃下分解(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:1.65-1.92(m,4H)；2.70(t,2H)；2.80(dd,1H)；3.22(dd,1H)；4.80(m,1H)；6.73(s,1H)；7.11(s,1H)；7.15-7.35(sc,5H)；7.42(t,1H)；7.65(s,1H)；7.86(dd,1H)；8.81(d,1H).實施例17:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-1-(4-苯基丙基)-3-甲基吲哚-5-甲酰胺17A吲哚-5-甲酸甲酯按照實施例13(A部分)所述方法，以吲哚-5-甲酸為原料，制備標(biāo)題化合物(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.98(s,3H)；6.64(t,1H)；7.26(t,1H)；7.40(d,1H)；7.91(dd,1H)；8.43(s,1H)；8.53(bt s,1H).17B 3-甲?；胚?5-甲酸甲酯按照實施例1(E部分)所述方法，以吲哚-5-甲酸甲酯為原料，制備標(biāo)題化合物(90％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.90(s,3H)；6.63(d,1H)；7.90(d,1H)；8.45(s,1H)；8.80(s,1H)；10.00(s,1H)；12.46(br s,1H).17C 1-(4-苯基丁基)-3-甲?；胚?5-甲酸甲酯在3-甲酰基吲哚-5-甲酸甲酯(2.234g,11.0mmol)和叔丁醇鉀(1.259g,11.2mmol)的無水N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液內(nèi)加入1-溴-4-苯基丁烷(2.385g,11.2mmol)，并在室溫下攪拌18小時。然后減壓蒸除溶劑，將所得殘留物分配到NaCl飽和溶液(50ml)和氯仿(50ml)內(nèi)，并將水相用氯仿(3×50ml)提取。干燥并減壓蒸除溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，使用正己烷∶乙酸乙酯(70∶30)洗脫，從而得到2.847g標(biāo)題化合物(87％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.66(m,2H)；1.91(m,2H)；2.64(t,2H)；3.93(s,3H)；4.16(t,2H)；7.11 (d,2H)；7.19(m,1H)；7.25(d,2H)；7.33(d,1H)；7.70 (s,1H)；8.01(dd,1H)；8.99(s,1H)；9.98(s,1H).17D 1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酸甲酯在1-(4-苯基丁基)-3-甲?；胚?5-甲酸甲酯(600mg,1.79mmol)的無水二氯甲烷(15ml)溶液內(nèi)依次加入碘化鋅(857mg,2.69mmol)和氰基硼氫化鈉(843mg,13.41mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌1.5h。然后通過硅藻土過濾，用二氯甲烷(200ml)洗滌固體。減壓蒸除溶劑，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，使用正己烷∶乙酸乙酯(98∶2)洗脫，由此分離到459mg標(biāo)題化合物(80％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.59(m,2H)；1.80(m,2H)；2.32(s,3H)；2.58(t,2H)；3.91(s,3H)；4.00(t,2H)；6.84(d,1H)；7.08(d,2H)；7.17(m,1H)；7.20-7.27(m,3H)；7.87(dd,1H)；8.34(d,1H).17E 1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酸按照實施例6(E部分)所述方法，以1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酸甲酯為原料，制備標(biāo)題化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60(m,2H)；1.80(m,2H)；2.34(s,3H)；2.59(t,2H)；4.02(t,2H)；6.86(s,1H)；7.10(d,2H)；7.18(d,1H)；7.22-7.26(m,3H)；7.97(dd,1H)；8.45(d,1H).17F N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酰胺按照實施例1(K部分)所述方法，以1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-羧酸和8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點186-187℃，并將它們在甲醇中進(jìn)一步結(jié)晶純化(54％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.53(m,2H)；1.78(m,2H)；2.35(s,3H)；2.59(t,2H)；4.21(t,2H)；7.13-7.18(sc,4H)；7.23-7.29(sc,3H)；7.57(m,2H)；7.83(dd,1H)；8.87(dd,1H)；8.33(s,1H)；8.38(d,1H)；10.05(s,1H).實施例18:8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸18A 4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯在4-羥基苯甲酸甲酯(3g,19.7mmol)，4-苯基丁醇(3.04ml,19.7mmol)和三苯膦(7.74g,29.6mmol)在無水四氫呋喃(110ml)中的混合物內(nèi)加入偶氮二羧酸二乙酯(4.65ml,29.6mmol)。在室溫下攪拌所得混合物36小時，然后加入乙醚(500ml)，并使之在0℃下結(jié)晶24小時。然后濾出固體，將濾液用0.2M鹽酸、5％碳酸氫鈉和氯化鈉飽和溶液依次洗滌。干燥并減壓除去溶劑，并將所得殘留物通過硅膠柱色譜法純化，用極性不斷增強(qiáng)的石油醚∶氯仿混合物洗滌，從而分離到3.856g標(biāo)題化合物(70％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.82(m,4H)；2.69(t,2H)；3.87(s,3H)；4.00(t,2H)；6.88(d,2H)；7.18-7.31(sc,5H)；7.98(d,2H).18B 4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸按照實施例10(B部分)所述方法，以4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并將它們用乙醚浸提純化(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.81(m,4H)；2.68 (t,2H)；4.01(t,2H)；6.90(d,2H)；7.16-7.31(sc,5H)；7.97(d,2H).18C 4-(4-苯基丁氧基)芐醇惰性氣氛下，在氫化鋁鋰(309mg,7.62mmol)的無水四氫呋喃(65ml)懸浮液內(nèi)加入4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸(1.03g,3.81mmol)在20ml無水乙醚中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后緩慢加入氯化鈉飽和水溶液(80ml)。將兩相分離開，水相用乙酸乙酯(3×50ml)提取。干燥合并的有機(jī)提取液，并蒸發(fā)溶劑，得到的粗產(chǎn)物用乙醚浸提。減壓蒸發(fā)浸提提取液，得到556mg標(biāo)題化合物(57％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.79(m,4H)；2.65(t,2H)；3.92(t,2H)；4.54(s,2H)；6.85(d,2H)；7.13-7.28(sc,7H).18D 4-(4-苯基丁氧基)芐基氯在4-(4-苯基丁氧基)芐醇(556mg,2.17mmol)的氯仿(10ml)溶液內(nèi)加入亞硫酰氯(0.288ml)，并在室溫下攪拌24小時，然后減壓蒸發(fā)至干，得到595mg標(biāo)題化合物(定量產(chǎn)率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.76(m,4H)；2.64(t,2H)；3.89(t,2H)；4.49(s,2H)；6.81(d,2H)；7.13-7.28(sc,7H).18E 2-(2,3-二甲氧基苯基)乙-2-醇0℃下，在2,3-二甲氧基苯甲醛(10.0g,60.2mmol)的無水乙醚(100ml)溶液內(nèi)加入3M甲基溴化鎂乙醚溶液(35ml)，并在0℃下攪拌0.5h。隨后在反應(yīng)混合物中加入包含乙醚和氯化銨飽和溶液的兩相混合物，水相用乙醚提取。干燥有機(jī)提取液，并減壓蒸除溶劑，從而得到10.06g標(biāo)題化合物(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.45(d,3H)；3.02(br s,1H)；3.83(s,3H)；3.84(s,3H)；5.12(m,1H)；6.81(dd,1H)；6.96-7.06(sc,2H).18F 2′,3＇-二甲氧基乙酰苯在重鉻酸鉀(24.76g)，水(124ml)和濃硫酸(12ml)的溶液內(nèi)加入2-(2,3-二甲氧基苯基)乙-2-醇(10.06g,55.3mmol)并將它們在室溫下攪拌15分鐘。然后將混合物用乙醚提取，依次用5％碳酸鉀溶液(2×150ml)和氯化鈉飽和溶液(1×00ml)洗滌。干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，得到一殘留物，將其通過高真空蒸餾純化。在0.3托壓力和85℃溫度下，餾出6.47g標(biāo)題化合物(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.62(s,3H)；3.88(s,3H)；3.90(s,3H)；7.05-7.10(sc,2H)；7.21(dd,1H).18G 2′,3′-二羥基乙酰苯-70℃下，在2′,3′-二甲氧基乙酰苯(4.85g,26.9mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液內(nèi)加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(68ml)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后再冷卻，加入甲醇(70ml)，并攪拌1小時，隨后蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙酸乙酯(250ml)，用2％NaHCO3(1×30ml)洗滌，干燥并蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物通過用甲醇結(jié)晶純化，從而得到3.10g標(biāo)題化合物，為黃色固體(76％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.61(s,3H)；7.05-6.77(t,1H)；7.02(dd,1H)；7.36(dd,1H).18H 8-羥基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以2′,3′-二羥基乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.47(t,3H)；4.52(q,2H)；7.10(s,1H)；7.30(m,2H)；7.61(dd,1H).18I 8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯在碳酸鉀(330mg,2.39mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液內(nèi)加入8-羥基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(520mg,2.39mmol)，并在室溫下攪拌10分鐘。然后在反應(yīng)混合物內(nèi)加入4-(4-苯基丁氧基)芐基氯(595mg,2.17mmol),并在60℃攪拌18小時，其后加入25ml水，用乙醚(2×50ml)提取，干燥并減壓蒸除溶劑，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用石油醚∶氯仿(7∶3)洗脫，分離到740mg標(biāo)題化合物(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.40(t,3H)；1.80(m,4H)；2.66(t,2H)；3.95(t,2H)；4.41(q,2H)；5.16(s,2H)；6.89(d,2H)；7.09(s,1H)；7.16-7.29(sc,7H)；7.40(d,2H)；7.71(dd,1H).18J 8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述方法，以8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得標(biāo)題化合物，為略帶黃色的半固體(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.78(m,4H)；2.66(br t,2H)；3.95(br t,2H)；5.20(s,2H)；6.87(d,2H)；7.10(s,1H)；7.14-7.34(sc,7H)；7.40(d,2H)；7.69(dd,1H).實施例19:8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸19A N-(3-乙?；?2-羥基苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺0℃下，在3＇-氨基-2＇-羥基乙酰苯氫溴酸鹽(1.282g,5.52mmol)的吡啶(25ml)溶液內(nèi)加入溶在少量吡啶中的4-甲氧基苯磺酰氯(1.18g,5.71mmol)，并將混合物在室溫下攪拌18小時。然后蒸發(fā)至干，殘留物再溶于二氯甲烷，用1M HCl洗滌，干燥并減壓蒸除溶劑，由此得到1.479g標(biāo)題化合物(81％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.58(s,3H)；3.80(s,3H)；6.85(d,2H)；6.86(t,1H)；7.11(s,1H)；7.45(d,1H)；7.72(d,2H)；7.77(d,1H)；12.59(s,1H).19B 8-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙酰基-2-羥基苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用石油醚∶氯仿(4∶6)洗脫(90％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.43(t,3H)；3.74(s,3H)；4.45(q,2H)；6.77(d,2H)；6.99(s,1H)；7.34(dd,1H)；7.71(d,2H)；7.80(dd,1H)；7.88(d,1H)；8.66(s,1H).19C 8-[(4-羥基苯基)磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例18(G部分)所述方法，以8-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶氯仿(25∶75)洗脫(67％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.43(t,3H)；4.47(q,2H)；6.80(d,2H)；6.99(s,1H)；7.24(s,1H)；7.38 (t,1H)；7.61(d,2H)；7.85(d,1H)；7.96(d,1H)；12.51(s,1H).19D 8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸在8-[(4-羥基苯基)磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(200mg,0.26mmol)的DMF(3ml)溶液內(nèi)加入5.3M甲醇鈉的甲醇溶液(0.194ml,1.04mmol)，并將混合物在50℃攪拌2小時，然后在0℃冷卻，加入1-溴-4-苯基丁烷(57mg,0.26mmol)，在50℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌18小時。隨后蒸發(fā)混合物至干，殘留物分配到水∶乙酸乙酯(1∶1)混合物內(nèi)，用乙酸乙酯(3×25ml)提取，并用0.2M HCl洗滌，干燥并蒸去溶劑。所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用極性不斷增強(qiáng)的氯仿∶甲醇混合物洗脫，從而得到70mg標(biāo)題產(chǎn)物(54％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD-CDCl3混合物)δppm:1.76(m,4H)；2.65(br t,2H)；3.95(br t,2H)；6.83(d,2H)；6.99(s,1H)；7.14-725(sc,5H)；7.42(t,1H)；7.68(d,2H)；7.87(d,1H)；7.97(d,1H).實施例20: 4-氧代-8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-苯基]-乙烯-1-基]-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸20A 2＇-羥基-3＇-碘乙酰苯0℃下，在3＇-氨基-2＇-羥基乙酰苯氫溴酸鹽(2.5g,10.8mmol)的水(10ml)懸浮液內(nèi)依次加入濃硫酸(0.70ml)和溶在水(1.5ml)中的亞硝酸鈉(0.783g,11.3mmol)，并將混合物在0℃下攪拌20分鐘。然后再加入0.2ml濃硫酸，將所得混合物傾入到在0℃冷卻的碘化鉀(2.2g)/水(2ml)溶液內(nèi)。在數(shù)分鐘內(nèi)加入11g銅粉，然后將混合物在75℃放置2小時。隨后在室溫下冷卻混合物，用氯仿(3×50ml)提取。有機(jī)相用5％硫代硫酸鈉溶液洗滌，干燥并減壓蒸除溶劑。所得殘留物通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶氯仿(6∶4)洗脫，從而分離到1.95g標(biāo)題化合物(69％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.64(s,3H)；6.69(t,1H)；7.71(d,1H)；7.90(d,1H),13.15(s,1H).20B 4-(4-苯基丁氧基)苯甲醛按照實施例18(A部分)所述方法，以4-羥基苯甲醛和4-苯基-1-丁醇為原料，制備標(biāo)題化合物(63％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(m,4H)；2.66(t,2H)；4.00(t,2H)；6.93(d,2H)；7.16(sc,5H)；7.78(d,2H)；9.83(s,1H).20C 4-(4-苯基丁氧基)苯乙烯惰性氣氛及0℃下，在溴化甲基三苯磷鎓鹽(4.98g,13.9mmol)的無水四氫呋喃(130ml)溶液內(nèi)加入1.6M丁基鋰己烷溶液(8.69ml)，并在此混合物在0℃下攪拌2小時。然后加入4-(4-苯基丁氧基)苯甲醛(2.5g,9.84mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，在室溫下攪拌混合物36小時，然后小心加入20ml水，用乙醚(4×50ml)提取。干燥有機(jī)提取液，并減壓蒸除溶劑。所得殘留物通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(95∶5)洗脫，從而分離到4.20g標(biāo)題化合物(62％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(m,4H)；2.67(brt,2H)；3.95(br t,2H)；5.10(d,1H)；5,58(d,1H)；6.64(dd,1H)；6.82(d,2H)；7.17-7.33(sc,7H).20D 3′-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-2′-羥基乙酰苯將4-(4-苯基丁氧基)苯乙烯(742mg,2.92mmol)，2′-羥基-3′-碘乙酰苯(612mg,2.33mmol)，三乙胺(0.408ml,3.01mmol)，乙酸鈀(Ⅱ)(14mg,0.06mol)在乙腈(15ml)中的混合物于100℃下攪拌24小時。然后在混合物內(nèi)加入15ml水，用乙醚(4×30ml)提取，干燥并減壓蒸除溶劑。所得殘留物通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(9∶1)洗脫，分離到633g標(biāo)題化合物(70％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.79(m,4H)；2.62(s,3H)；2.68(br t,2H)；3.95(br t,2H)；6.85(d,2H)；6.86(t,1H)；7.08-7.36(sc,7H)；7.45(d,2H)；7.59(dd,1H)；7.73(dd,1H),12.51(s,1H).20E 4-氧代-8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以3′-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-2′-羥基乙酰苯和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶氯仿(6∶4)洗脫(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.41(t,3H)；1.80(m,4H)；2.67(br t,2H)；3.95(br t,2H)；4.39(q,2H)；6.85(d,2H)；7.03(s,1H)；7.17-7.32(sc,8H)；7.44(d,2H)；7.77(d,1H)；7.93(dd,1H).20F 4-氧代-8-[(E)-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述方法，以4-氧代-8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點159-161℃(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.74(br m, 4H)；2.65(br t,2H)；4.03(br t,2H)；6.94(s,1H)；6.99(d,2H)；7.17-7.32(sc,5H)；7.40(d,1H)；7.52(t,1H)；7.54(d,2H)；7.67(d,1H)；7.92(dd,1H)；8.13(dd,1H).實施例21:8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃21A 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺按照實施例12(A部分)所述方法，通過氨解8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯反應(yīng)，制得黃色固體標(biāo)題化合物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.73(br m,4H)；2.65(br t,2H)；4.03(br t,2H)；6.91(s,1H)；6.99(d,2H)；7.17-7.32(sc,5H)；7.49(d,1H)；7.51(t,1H)；7.70(d,2H)；7.72(d,1H)；7.93(d,1H)；8.21(d,1H)；8.28(br s,1H)；8.53(br s,1H).21B 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈按照實施例2(D部分)所述方法，通過使8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺與磷酰氯在DMF中于0℃下反應(yīng)0.5h，制得標(biāo)題化合物(97％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(br m,4H)；2.67(br t,2H)；3.93(br t,2H)；6.70(s,1H)；6.85(d,2H)；7.08-7.30(sc,7H)；7.38(t,1H)；7.43(d,2H)；7.91(d,1H)；7.98(d,1H).21C 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-2-4-氧代-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃按照實施例7(C部分)所述方法，以8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點191.4-192.1℃，并將它們用甲醇浸提進(jìn)一步純化(95％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.74 (br m, 4H)；2.66(br t,2H)；4.03(br t,2H)；7.01(d,2H)；7.12(s,1H)；7.18-7.32(sc,5H)；7.53(t,1H)；7.61(s,2H)；7.65(d,2H)；7.95(dd,1H)；8.19(dd,1H).實施例22 8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸22A 4-(4-氟苯基)-1-丁醇0℃下，在三氯化鋁(10.2g,76.5mmol)的二氯甲烷(250ml)懸浮液內(nèi)加入硼烷-叔丁胺配合物(13.2g,153mmol),并將此混合物在0℃下攪拌15分鐘。然后在該混合物中加入3-(4-氟苯甲?；?丙酸(5g,25.5mmol)，在室溫下攪拌20小時。然后緩慢加入0.2M HCl(75ml)，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的有機(jī)相用0.2M HCl和NaCl溶液洗滌，干燥并減壓蒸除溶劑。所得殘留物通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脫，從而分離到2.70g標(biāo)題產(chǎn)物，為無色油狀物(63％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.59(m,4H)；2.58(t,2H)；3.60(t,2H)；6.90-7.12(m,5H).22B 4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯甲醛按照實施例18(A部分)所述方法，以4-羥基苯甲醛和4-(4-氟苯基)-1-丁醇為原料，制備標(biāo)題化合物(43％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(m,4H)；2.65(t,2H)；4.03(t,2H)；6.95(m,3H)；7.12(m,2H)；7.81(d,2H)；9.85(s,1H).22C 4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯乙烯按照實施例20(C部分)所述方法，以4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯甲醛為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(98∶2)洗脫(58％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.75(m,4H)；2.56(t,2H)；3.87(t,2H)；5.06(dd,1H)；5.56(dd,1H)；6.60(m,1H)；6.79(m,2H)；6.91(m,2H)；7.05(m,2H)；7.26(m,2H).22D 3′-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-2′-羥基乙酰苯按照實施例20(D部分)所述方法，以4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯乙烯和2′-羥基-3′-碘乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物，并進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(95∶5)洗脫(70％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(m,4H)；2.63(t,2H)；3.95(t,2H)；6.84-6.99(sc,5H)；7.14(m,3H)；7.34(d,1H)；7.45(d,2H)；7.62(d,1H)；7.75(d,1H),12.55(s,1H).22E 8-[(E)-2-[4-[4-(氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以3＇-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-2＇-羥基乙酰苯和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物，并進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用石油醚∶氯仿(8∶2)洗脫(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.42(t,3H)；1.79(m,4H)；2.65(br t,2H)；3.97(br t,2H)；4.42(q,2H)；6.87(d,2H)；6.95(t,2H)；7.05(s,1H)；7.13(t,2H)；7.28(d,1H)；7.33(br s,2H)；7.46(d,2H)；7.81(d,1H)；7.97(d,1H).22F 8-[(E)-2-[4-[4-(氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述方法，以8-[(E)-2-[4-[4-(氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點161-162℃，并將它們進(jìn)一步用甲醇結(jié)晶純化(71％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.73(m,4H)；2.65(br t,2H)；4.04(bt t,2H)；6.96(s,1H)；7.01(d,2H)；7.11(t,2H)；7.27(t,2H)；7.43(d,1H)；7.53(m,3H)；7.68(d,1H)；7.94(d,1H)；8.15(d,1H).實施例238-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃23A 8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺按照實施例12(A部分)所述方法，通過氨解8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯反應(yīng)，制得黃色固體標(biāo)題化合物(93％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.75(bt m, 4H)；2.67(bt t,2H)；4.06(bt t,2H)；6.93(s,1H)；7.01(d,2H)；7.13(t,2H)；7.29(t,2H)；7.50(d,1H)；7.56(t,1H)；7.71(d,2H)；7.76(d,1H)；7.98(dd,1H)；8.25(dd,1H)；8.28(br s,1H)；8.55(br s,1H)23B 8-[(E)-2-[4[4-(4-氟苯基)丁氫基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈按照實施例2(D部分)所述方法，通過使8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺與磷酰氯在DMF中于0℃下反應(yīng)0.5h，制得標(biāo)題化合物(95％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.82(br m,4H)；2.68(br t,2H)；4.01(br t,2H)；6.81(s,1H)；6.90-7.52(SC,11H)；8.02(t,2H).23C 8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃按照實施例7(C部分)所述方法，以8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點173.6-174.7℃，并將它們進(jìn)一步用甲醇結(jié)晶純化(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.74(br m,4H)；2.66(br t,2H)；4.04(br t,2H)；7.01(d,2H)；7.13(m,3H)；7.27(m,2H)；7.53(t,1H)；7.61(s,2H)；7.65(d,2H)；7.95(dd,1H)；8.19(dd,1H).實施例2 4:8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸24A 2-氟-4-羥基苯甲酸按照實施例5(G部分)所述的方法，以2-氟-4-羥基芐腈為原料，制備標(biāo)題化合物(定量收率)。1H .M.R.(300MHz,CD3OD)δppm: 6.61(dd,1H)；6.69(dd,1H)；7.87(t,1H),12.51(s,1H).24B 2-氟-4-羥基苯甲酸甲酯按照實施例5(C部分)所述方法，以2-氟-4-羥基苯甲酸為原料，制備標(biāo)題化合物(86％收率)。1H .M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:3.83(s,3H)；6.55(dd,1H)；6.65(dd,1H)；7.80(t,1H),12.35(s,1H).24C 4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯甲酸甲酯按照實施例18(A部分)所述方法，以2-氟-4-羥基苯甲酸甲酯和4-苯基-1-丁醇為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，使用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫(97％收率)。1H .M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(m,4H)；2.67(t,2H)；3.87(s,3H)；3.96(t,2H)；6.58(dd,1H)；6.67(dd,1H)；7.17-7.29(m,5H)；7.87(t,1H).24D 4-(4-苯基丁氧基)-2-氟芐醇按照實施例1(C部分)所述方法，以4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯甲酸甲酯為原料，制備標(biāo)題化合物(定量收率)。1H .M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.69(m,4H)；2.57(t,2H)；3.81(t,2H)；4.59(s,2H)；6.57(dd,1H)；6.64(dd,1H)；7.09-7.24(m,5H)；7.28(t,1H).24E 4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯甲醛在4-(4-苯基丁氧基)-2-氟芐醇(1.38g,5.03mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓鹽(1.63g,7.54mmol)，并在室溫下攪拌1小時。然后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌。干燥和除去溶劑后，將所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，從而分離到1.02g標(biāo)題化合物(74％收率)。1H .M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.83(m,4H)；2.69(t,2H)；4.01(t,2H)；6.57(dd,1H)；6.73(dd,1H)；7.17-7.31(m,5H)；7.79(t,1H)；10.18(s,1H).24F 4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯乙烯按照實施例20(C部分)所述方法，以4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯甲醛和甲基三苯磷鎓鹽為原料，制備標(biāo)題化合物，并進(jìn)一步通過硅膠柱色譜純化，用己烷；乙酸乙酯(1∶1)洗脫(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(m,4H)；2.66(t,2H)；3.90(t,2H)；5.21(dd,1H)；5.65(dd,1H)；6.55(dd,1H)；6.62(dd,1H)；6.78(dd,1H)；7.17-7.31(m,5H)；7.35(t,1H).24G 3＇-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-2′-羥基乙酰苯按照實施例20(D部分)所述的方法，以4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯乙烯和2＇-羥基-3＇-碘乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱快速色譜純化，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫(67％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(m,4H)；2.59(s,3H)；2.66(t,2H)；3.91(t,2H)；6.56(dd,1H)；6.64(dd,1H)；6.86(t,1H)；7.17-7.30(m,6H)；7.40(d,1H)；7.53(t,1H)；7.59(dd,1H)；7.74(dd,1H),12.88(s,1H).24H 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]-乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述的方法，以3′-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-2′-羥基乙酰苯和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.40(t,3H)；1.79(m,4H)；2.66(t,2H)；4.40(q,2H)；3.91(t,2H)；6.57(dd,1H)；6.64(dd,1H)；7.02(s,1H)；7.17-7.32(m,6H)；7.37(d,2H)；7.46(t,1H)；7.78(d,1H)；7.95(d,1H).24I 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]-乙烯-1-基]二4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述的方法，以8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]-乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點73.4-73.5℃，并將它們進(jìn)一步用甲醇結(jié)晶純化(52％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3/CD3OD 混合物)δppm:1.81(br m,4H)；2.69(br t,2H)；3.95(br t,2H)；6.60(d,1H)；6.69(d,1H)；7.17-7.32(m,6H)；7.41(t,1H)；7.52(s,2H)；7.58(t,1H)；7.94(d,1H)；8.06(d,1H).實施例25:8-[(E)-2-[2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸25A 2-(4＇-氟芐氧基甲基)-5-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃按照實施例18(C部分)所述方法，以2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸乙酯(7.00g,23.2mmol),LiAlH4(3.51g,92.6mmol)和無水乙醚(300ml)為原料，制備標(biāo)題化合物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.90(dd,1H)；3.08(br s,1H)；3.14(dd,1H)；3.55(dd,1H)；3.61(dd,1H)；4.44(s,2H)；4.50(dd,2H)；4.90(m,1H)；6.70(d,1H)；6.98(m,3H)；7.08(s,1H)；7.26(m,2H).25B 2-(4′-氟芐氧基甲基)-5-甲?；?2,3-二氫苯并呋喃按照實施例24(E部分)所述方法，以2-(4′-氟芐氧基甲基)-5-羥甲基-2,3-二氫苯并呋喃為原料，制備標(biāo)題化合物(72％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.06(dd,1H)；3.30(dd,1H)；4.56(d,2H)；4.44(s,2H)；5.09(m,1H)；6.89(d,1H)；7.01(t,2H)；7.27(m,2H)；7.67(d,1H)；7.71(s,1H)；9.82(s,1H).25C 2-(4＇-氟芐氧基甲基)-5-乙烯基-2,3-二氫苯并呋喃按照實施例20(C部分)所述的方法，以2-(4′-氟芐氧基甲基)-5-甲酰基-2,3-二氫苯并呋喃為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫(58％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.98(dd,1H)；3.21(dd,1H)；4.58(dd,1H)；4.66(dd,1H)；4.52(d,1H)；4.56(d,1H)；4.95(m,1H)；5.06(d,1H)；5.55(d,1H)；6.62(dd,1H)；6.73(d,1H)；7.00(t,2H)；7.12(dd,1H)；7.23-7.29(m,3H).25D 3＇-[(E)-2-[2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-2′-羥基乙酰苯按照實施例20(D部分)所述方法，以2-(4′-氟芐氧基甲基)-5-乙烯基-2,3-二氫苯并呋喃和2′-羥基-3′-碘乙酰苯為原料，制備標(biāo)題化合物，并通過硅膠柱色譜純化，用石油醚∶乙酸乙酯(85∶15)洗脫(63％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.58(s,3H)；2.96(dd,1H)；3.22(dd,1H)；3.63(m,2H)；4.50(d,1H)4.56(d,1H)；4.96(m,1H)；6.76(d,1H)；6.85(t,1H)；6.99(t,2H)；7.08(d,1H)；7.22-7.32(m,4H)；7.37(s,1H)；7.57(d,1H)；7.70(d,1H)；12.88(s,1H).25E 8-[(E)-2-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯按照實施例1(A部分)所述方法，以3′-[(E)-2-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-2′-羥基乙酰苯和草酸二乙酯為原料，制備標(biāo)題化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.43(t,3H)；3.01(dd,1H)；3.26(dd,1H)；3.66(m,2H)；4.42(q,2H)；4.53(d,1H)；4.58(d,1H)；6.78(d,1H)；7.01(m,3H)；7.27-7.38(m,7H)；7.81(dd,1H)；7.96(d；1H).25F 8-[(E)-2-[2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸按照實施例1(M部分)所述方法，以8-[(E)-2-[2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點203.6-205.4℃，并進(jìn)-步通過用乙醚浸提純化(53％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3/CD3OD 混合物 )δppm:3.03(dd,1H)；3.31(dd,1H)；3.69(m,2H)；4.55(d,1H)；4.60(d,1H)；5.02(m,1H)；6.79(d,1H)；7.03(t,2H)；7.14(s,1H)；7.32(m,3H)；7.38-7.45(m,4H)；7.92(dd,1H)；8.01(dd,1H).實施例26:8-[(E)-2-[2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃26A 8-[(E)-2-[2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺按照實施例12(A部分)所述方法，通過氨解8-[(E)-2-[2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物，為黃色固體(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.02(dd,1H)；3.31(dd,1H)；3.67(m,2H)；4.55(s,2H)；5.04(m,1H)；6.81(d,1H)；6.93(s,1H)；7.17(t,2H)；7.35-7.53(m,5H)；7.65-7.72(m,2H)；7.94(d,1H)；8.17(d,1H)；8.28(br s,1H)；8.53(br s,1H).26B 8-[(E)-2-[2-(4＇-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈按照實施例2(D部分)所述方法，通過使8-[(E)-2-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺與磷酰氯在DMF中于0℃下反應(yīng)0.5h，制得標(biāo)題化合物(76％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.06(dd,1H)；3.32(dd,1H)；3.67(m,2H)；4.55(d,1H)；4.61(d,1H) 5.03(m,1H)；6.80(s,1H)；6.82(d,1H)；7.03(t,2H)；7.16(d,1H)；7.26-7.33 (m,4H)；7.42-7.45(m,2H)；7.98(d,1H)；8.02(d,1H).26C 8-[(E)-2-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃按照實施例7(C部分)所述方法，以8-[(E)-2-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈為原料，制得黃色固體標(biāo)題化合物，熔點137.5-140.8℃，并將它們用戊烷∶氯仿混合物結(jié)晶，然后進(jìn)一步用苯重結(jié)晶(42％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.05(dd,1H)；3.33(dd,1H)；3.67(m,2H)；4.55(s,2H)；5.04(m,1H)；6.84(d,1H)；7.11(s,1H)；7.18(t,2H)；7.35-7.40(m,2H)；7.45(d,1H)；7.52(t,1H)；7.54-7.61(m,3H)；7.94(d,1H)；8.17(d,1H).生物活性試驗利用在豚鼠肺膜上進(jìn)行的[3H]-LTD4受體結(jié)合抑制試驗，測定本發(fā)明化合物對LTD4的拮抗活性。豚鼠肺膜上的[3H]-LTD4受體結(jié)合抑制試驗按照Mong和Col所述的方法(Mong等人，前列腺素(Prostaglandins),1984,28,805)，純化含LTD4受體的豚鼠肺膜。將這些純化膜(150 μg/ml)加到包含下列組分的保溫混合物中10mM PIPES緩沖液(哌嗪-N,N＇-雙(2-乙磺酸)(pH 7.4),10mM CaCl2,10mMMgCl2,2mM半胱氨酸，2mM甘氨酸，0.5 nM[3H]-LTD4(4700-6400GBq/mmol)和不同濃度受試化合物，最終體積達(dá)到310μl。將反應(yīng)混合物在25℃溫育30分鐘。
借助Brandel細(xì)胞收獲器，通過用4ml洗滌緩沖液(10mM Tris-HCl(pH7.4)和100 mM NaCl)在0℃下稀釋和用Whatman GF/B濾器過濾，使與膜結(jié)合的放射性配體與游離的放射性配體分離。在0℃下用總體積為16ml的洗滌緩沖液洗滌濾器4次。采用液體閃爍法測定濾器中存在的放射性活度。
特異性結(jié)合定義為在1μM LTD4存在下測定的[3H]-LTD4總結(jié)合量與非特異性結(jié)合量的差值。通過計算程序分析競爭性試驗中得到的數(shù)據(jù)，進(jìn)而按照Cheng-Prusoff方程(Cheng等人，Biochem.Pharmacol.,1973,22,3094)測定每一化合物的抑制常數(shù)(Ki)。
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)其中IC50為化合物置換50％結(jié)合放射性配體的濃度，[L]為試驗中游離[3H]LTD4的濃度，以及Kd為在獨立方法中通過Scatchard分析法測得的LTD4的解離常數(shù)。
在所述的受體結(jié)合抑制試驗中，通式Ⅰ的特定化合物顯示出介于1000-0.1 nM之間的抑制常數(shù)(Ki)。一些代表性化合物的活性數(shù)據(jù)示于下表1中。
表1化合物 [3H]-LTD4受體結(jié)合實施例號 抑制常數(shù)Ki(nM)1 145±342 12.0±43 5.6±0.54 2.3±0.25 24.0±36 6.0±2.17 1.88±0.28 1.73±0.29 1.1±0.2109.0±0.8111.9±0.04120.39±0.1139.3±3144.2±1.115102±4816169±24171200±44018174±43196.0±1.0206.2±1.3210.5±0.2226.0±3230.39±0.12422.3±0.1251.25±0.3260.46±0.權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其溶劑化物和可藥用鹽，以及它們的所有可能的立體異構(gòu)體或其混合物 其中-A為氧或硫原子或為亞甲基基團(tuán)；-B可以為a)苯并稠合雜環(huán) 其中-U為氧或硫原子或為NR5基團(tuán)，其中R5為氫或(C1-C4)-烷基，當(dāng)含A的取代基鍵合在苯并稠合雜環(huán)的1-位上時，R5基團(tuán)任選被該取代基取代；-Z和Y代表通過單鍵或雙鍵相互連接的兩個碳原子；-T為單鍵，亞甲基或羰基基團(tuán)；而且其中-含A取代基鍵合在苯并稠合雜環(huán)的可能的1-,2-,3-或4-位置中的任一位置上；-含C取代基鍵合在苯并稠合雜環(huán)的6-或7-位上；b)苯基 其中含C取代基鍵合在苯基的3-,4-或5-位上；-C為代表下列基團(tuán)的二價基a)當(dāng)B為苯并稠合雜環(huán)時，代表-CONR7-,-CSNR7,-SO2NR7-．-CH2O-,-CH=CH-基團(tuán)，其中R7為氫或甲基；b)當(dāng)B為苯基時，代表-SO2NR7-,-CH2O-,-CH=CH-基團(tuán)，其中R7為氫或甲基；-D為5-四唑基或-COOR8基團(tuán)，其中R8為氫，(C1-C4)-烷基或少于10個碳原子的苯基烷基；-R1,R2,R3,R4和R6獨立地為氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，-OCH3或-OH；-m和n為整數(shù)0-4。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2為氫，氟或氯，且D為5-四唑基或COOR8基團(tuán)，其中R8為氫，甲基，乙基或芐基。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中B為苯并稠合雜環(huán) 且C為-CONR7-或-CH=CH-。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中R3為氫或甲基，U為NR5基團(tuán)，其中R5為氫或甲基，或可以被含A取代基取代。
5．權(quán)利要求3的化合物，其中R3為氫，R4為氫，氟，氯，甲基或甲氧基，以及U為氧。
6．權(quán)利要求3的化合物，其中含C取代基鍵合在中心苯并稠合雜環(huán)的6-位上。
7．權(quán)利要求4和6的化合物，其中T為單鍵或羰基，Y-Z為-CH=CH-基團(tuán)，且含A取代基鍵合在中心苯并稠合雜環(huán)的1-或2-位上。
8．權(quán)利要求5和6的化合物，其中含A取代基鍵合在中心苯并稠合雜環(huán)的2-位上。
9．權(quán)利要求3-8中任一項的化合物，其中m和n為整數(shù)1-2。
10．權(quán)利要求1或2任一項的化合物，其中B為取代苯基 且C為-CH=CH-,-CH2O-或-SO2NR7-，其中R7為氫或甲基。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中含A和C的取代基分別連接在苯基的相應(yīng)對位上。
12．權(quán)利要求10和11的化合物，其中R6為氫，氟，氯，甲基或甲氧基，n為0,A為氧或硫，以及m為3-5。
13．權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自8-[2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(芐氧基甲基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺；8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)苯并二氫吡喃-6-甲酰胺；8-[2-(芐氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-(2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-芐氧基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺；8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰胺；8-(2-芐硫基甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[2-(4’-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并吡喃-5-甲酰胺；8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-1-(苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酰胺；8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]磺酰基氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[2-(4′-氟芐氧基甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氯苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲基苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(異丙基)苯基]丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(叔丁基)苯基]丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氯苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲基苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(異丙基)苯基]丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(叔丁基)苯基]丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃。
14．權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物及其可藥用鹽的制備方法，該方法包括a)當(dāng)通式Ⅰ中的D為-COOR8時，將通式Ⅱ化合物 其中R1,R2,A,B,C,m和n的定義同上，在堿存在下，與市售化合物Ⅲ反應(yīng) 其中R9為殘基R8，但不為氫，得到化合物Ⅳ 用酸處理上述化合物Ⅳ，得到化合物Ⅴ 該化合物等同于其中D為COOR8的式Ⅰ化合物，或者當(dāng)式Ⅰ中的D為COOH時，通過堿水解斷裂基團(tuán)R9而轉(zhuǎn)化為Ⅰ；b)當(dāng)通式Ⅰ中的D為5-四唑基時，使式Ⅵ化合物 其中R1,R2,A,B,C,m和n的定義同上，與疊氮化鈉反應(yīng)，得到化合物Ⅶ 該產(chǎn)物等同于其中D為5-四唑基的化合物Ⅰ；c)另一方面，當(dāng)通式Ⅰ中的C為-CO-NR7-時，使化合物Ⅷ 其中R1,A,B,m和n的定義同上，與化合物Ⅸ反應(yīng) 其中R2和R7的定義同上，且E可以等同于Ⅰ中的基團(tuán)D，或者，當(dāng)Ⅰ中的D為COOH時，則E包含適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基；上述反應(yīng)通過首先按常規(guī)方法制備化合物Ⅷ的酰氯，隨后在堿存在下，再將酰氯與化合物Ⅸ反應(yīng)，從而得到式Ⅹ化合物 該化合物等同于其中C為-CO-NR7-的化合物Ⅰ，或者通過除去E中存在的任何羧基保護(hù)基而轉(zhuǎn)化為其中C為-CO-NR7-的化合物Ⅰ；d)在通式Ⅰ的C為-CH2O-時，使式Ⅺ化合物 其中R1,A,B,m和n的定義同上，且Ⅹ為氯或溴原子或為烷基-或芳基-磺酸酯基，在堿存在下與化合物Ⅻ反應(yīng)； 其中R2和E的定義同上，得到式Ⅻ化合物 該化合物等同于其中C為-CH2O-的化合物Ⅰ，或者通過除去E中存在的任何羧基保護(hù)基而轉(zhuǎn)化為其中C為-CH2O-的化合物Ⅰ；e)當(dāng)式Ⅰ中的C為-SO2NR7-和A為氧或硫時，使化合物ⅩⅣ 其中R2,R7,B,E和n的定義同上，且A為氧或硫原子，在堿存在下與化合物ⅩⅤ反應(yīng) 其中R1,X和m的定義同上，得到式ⅩⅥ化合物 該化合物等同于其中C為-SO2NR7-以及A為氧或硫的化合物Ⅰ，或者通過除去E中存在的任何羧基保護(hù)基而轉(zhuǎn)化為其中C為-SO2NR7-和A為氧或硫的化合物Ⅰ；f)并且，如果需要的話，按照常規(guī)方法用堿或適當(dāng)?shù)碾x子交換劑處理，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為所需要的鹽。
15．權(quán)利要求1-12中任一項的化合物在制備治療白細(xì)胞三烯介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
16．根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中白細(xì)胞三烯介導(dǎo)的疾病為炎癥或變應(yīng)性種類疾病。
17．根據(jù)權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述的炎癥或變應(yīng)性疾病包括支氣管性哮喘，過敏性鼻炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，腱炎，粘液囊炎或牛皮癬。
18．根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中白細(xì)胞三烯介導(dǎo)的疾病為心血管類疾病。
19．根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述的心血管類疾病包括心臟局部缺血，心肌梗塞，冠狀痙攣，心臟過敏反應(yīng)，大腦水腫和內(nèi)毒素性休克。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)苯并吡喃衍生物,其中A為氧或硫原子或亞甲基基團(tuán);B和C為:a)當(dāng)B為苯并稠合雜環(huán)(a)時(其中U為O,S或N氮原子,Z－Y為通過雙鍵和單鍵連接的兩個碳原子,且T為單鍵,亞甲基或羰基),C可以為－CONR
文檔編號C07D311/58GK1214048SQ97193193
公開日1999年4月14日 申請日期1997年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月21日
發(fā)明者G·卡加尼科, D·穆里昂·卡斯拉, J·帕斯庫爾·阿威拉那, M·L·加希比雷茨, A·帕羅美比內(nèi)特 申請人:美納里尼實驗室公司