專利名稱：羥基芳香化合物的烷基化和史邁斯重排方法
背景技術(shù)：
史邁斯(Smiles)重排描述了一類反應(yīng)，它涉及的是導(dǎo)致芳香環(huán)從一個雜原子向另一個遷移的分子內(nèi)親核芳香取代反應(yīng)。Smiles重排作用于許多雜原子，包括氧、硫和氮。酚類、包括稠環(huán)雜環(huán)酚類經(jīng)Smiles重排為相應(yīng)的苯胺類，在I.G.C.Coutts和M.R.Southcott，化學(xué)會志(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.I,1990；767-771中敘述。由Coutts和Southcott描述的合成用氨基置換了在非強制性地與更大的環(huán)系稠合的芳香環(huán)上的羥基。該論文描述了作為三步法的合成，每個中間體都經(jīng)過純化。第一步是將醇烷基化為2-芳氧基乙酰胺。第二步是將芳氧基乙酰胺實際Smiles重排為2-羥基-N-芳基乙酰胺。最后，將2-羥基-N-芳基乙酰胺水解為相應(yīng)的芳香胺。由羥基芳香化合物轉(zhuǎn)化為芳香酰胺或胺已知Smiles重排包括2-芳氧基乙酰胺中間體的純化。
酚類直接轉(zhuǎn)化為苯胺類的方法是已知的，但大多數(shù)具有嚴重的缺陷。例如，向4-氯-2-苯基喹唑啉的轉(zhuǎn)化只限于耐高溫和堿性條件的底物。類似地，經(jīng)磷酸二乙酯轉(zhuǎn)化酚類的方法需要使用毒性的氯代磷酸二乙酯和在液氨中的鉀。布赫勒(Bucherer)反應(yīng)只限于萘和相關(guān)的雜環(huán)。I.G.C.Coutts和M.R.Southeott，化學(xué)會志(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.I.1990；767-771。因此，需要一種從酚類合成苯胺類的方法，該方法可適用于各種酚類，不需要使用有毒的試劑，只需要很少的步驟并且有良好的產(chǎn)率。
芳香胺在化學(xué)和藥物工業(yè)上都很重要。例如，非那西汀，一種乙?；囊已趸桨?，是一種已知的止痛藥。另外，芳香胺是制備更復(fù)雜的有機分子的有用的中間體。芳香胺被用于制備許多商業(yè)上重要的染料，如連氮、偶氮和氧化偶氮染料。3-羥基雌激素轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的胺的反應(yīng)在上述Coutts和M.R.Southcott的文獻中描述。
本發(fā)明概述本發(fā)明是進行羥基芳香化合物的烷基化和Smiles重排為2-羥基-N-芳基乙酰胺的改進方法，其中烷基化和Smiles重排不需要純化2-芳氧基乙酰胺中間體而進行。純化步驟的避免的意義是使在芳香胺的合成期間時間縮短，成本降低和資源需要量減少，并獲得良好的總產(chǎn)率。
本發(fā)明是將羥基芳香化合物轉(zhuǎn)化為2-羥基-N-芳基乙酰胺的方法，包括如下步驟(1)用烷基化試劑處理包括羥基芳香化合物的鹽的反應(yīng)混合物；和(2)用Smiles溶劑體系處理反應(yīng)混合物，并升高反應(yīng)混合物的溫度。
本發(fā)明的另一實施方案包括如下步驟(1)處理包括烷基化溶劑體系和羥基芳香化合物的反應(yīng)混合物，形成鹽；(2)用烷基化試劑處理反應(yīng)混合物；和(3)用Smiles溶劑體系處理反應(yīng)混合物，并升高反應(yīng)混合物的溫度。
本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明是將羥基芳香化合物烷基化和Smiles重排為2-羥基-N-芳基乙酰胺的改進方法，其中烷基化和Smiles重排不需要純化2-芳氧基乙酰胺中間體而進行。首先，在烷基化溶劑體系存在下形成羥基芳香化合物的鹽，往其中加入烷基化試劑。最后，往含有2-芳氧基乙酰胺中間體的反應(yīng)混合物中加入Smiles溶劑體系，將反應(yīng)混合物加熱進行Smiles重排，并形成2-羥基-N-芳基乙酰胺產(chǎn)物。非強制性地，將2-羥基-N-芳基乙酰胺水解形成相應(yīng)的芳香胺。
用于本發(fā)明反應(yīng)中的合適的羥基芳香化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。羥基芳香化合物非強制性地在鄰位、間位和對位被取代。優(yōu)選的鄰位取代基包括活化的基團如硝基，以及烷氧基、甲基和乙基。優(yōu)選的間位和對位取代基包括硝基、烷氧基、鹵素、C1-20烷基和C1-10烷氧基。優(yōu)選的羥基芳香化合物是下式的化合物
其中R1、R2和R3互相獨立地是鹵素、C1-20烷基、C1-10烷氧基。羥基芳香化合物可以是具有單個芳香環(huán)的簡單的羥基芳香化合物，如酚類和取代的烷氧基酚類。優(yōu)選的羥基芳香化合物在間位和對位被取代。復(fù)雜的羥基芳香化合物也可以用于本發(fā)明中，其中R1和R2或R2和R3可以結(jié)合形成不同飽和程度的多碳稠合環(huán)結(jié)構(gòu)，或其中環(huán)結(jié)構(gòu)是作為取代基連接的。合適的復(fù)雜環(huán)結(jié)構(gòu)包括全芳香的復(fù)雜環(huán)結(jié)構(gòu)如茚、萘、蒽、菲、苯并呋喃和二苯并呋喃，以及其部分和完全飽和的對應(yīng)物，如二氫茚，1,2-和2,3-二氫萘，二-、四-、六-和八-氫蒽，二-、四-、六-和八-氫菲，二-和四-氫二苯并呋喃。優(yōu)選的復(fù)雜芳香環(huán)結(jié)構(gòu)包括甾族化合物。用于本發(fā)明的合適的甾族化合物的具體例子包括天然存在和合成的甾族化合物。特別優(yōu)選的是雌性激素，其中雌二醇，雌甾酮，6-、7-、8-、9-、11-、14-、15-脫氫雌甾酮，馬萘雌甾酮和環(huán)戊環(huán)菲是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的合成甾族仿制品有三芳基乙烯，而他莫昔芬同系物是特別優(yōu)選的。在復(fù)雜的環(huán)結(jié)構(gòu)中，在不是羥基芳香環(huán)中的環(huán)碳原子上可非強制性地被許多本專業(yè)已知的取代基取代，包括NH2,NO2,SH,SO3H,CO2H,CN，鹵素，硫醚，烷基，烷氧基，以及其它官能團如氨基甲酸酯、醚、酰胺和酯基。
羥基芳香化合物的鹽可以根據(jù)本專業(yè)已知的方法形成。優(yōu)選地，羥基雜芳香化合物的鹽在烷基化溶劑體系存在下形成，往其中加入烷基化試劑。
烷基化試劑作為取代基的供體可以進行分子內(nèi)親核取代或Smiles重排。用于本發(fā)明的烷基化試劑對于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員是公知的。一般情況下，合適的烷基化試劑包含如下通式的由兩個碳原子隔開的酰胺和鹵素官能團(R’)(R”)(X)-C-C-(O)-NH2其中X是離去基團。合適的離去基團包括鹵素和OR，其中R是對甲苯磺酰基或甲磺?；?。優(yōu)選的離去基團選自溴、氯和碘。特別優(yōu)選的離去基團是溴。
烷基化試劑的R’和R”獨立地是H或直鏈或支鏈C1-6烷基。只有R’或R”之一是氫。當(dāng)R＇或R″中的一個是氫時，優(yōu)選另一個是較大的烷基如異丙基，仲丁基或叔丁基或相應(yīng)的戊基或己基。當(dāng)R’或R”之一是氫時，另一個是叔丁基是特別優(yōu)選的。C1-6烷基是1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。
優(yōu)選的烷基化試劑中X是鹵素而R’和R”是C1-4烷基。特別優(yōu)選的烷基化試劑中X是溴，R’和R”中至少一個是甲基或乙基。優(yōu)選的烷基化試劑是二級鹵代烷基酰胺，最優(yōu)選的是三級鹵代烷基酰胺，而2-溴-2-甲基丙酰胺和2-溴-2-乙基丁酰胺是特別優(yōu)選的。
烷基化溶劑體系一般包含強堿，醚類溶劑和大堿金屬陽離子。
強堿可以奪取羥基芳香化合物中羥基上的氫?？梢允褂脝蝹€強堿，或兩種或多種強堿的組合。合適的強堿包括氫化鈉，氫化鉀，氫化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉，二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀，正丁基鋰，仲丁基鋰，異丁基鋰，叔丁基鋰和其混合物。氫化物堿是優(yōu)選的，如氫化鈉，氫化鋰，氫化鉀和其混合物。特別優(yōu)選氫化鈉。
醚類溶劑用于將反應(yīng)成分、包括烷基化試劑和大堿金屬陽離子溶劑化。醚類溶劑應(yīng)當(dāng)是極性和非親核性的。合適的醚類溶劑包括1,4-二氧六環(huán)，1,3-二氧六環(huán)，四氫呋喃(THF)，二甲氧基乙烷(DME),2-甲氧基乙基醚，丙醚，異丙醚，正丁醚，仲丁醚，叔丁醚，正丁基甲基醚，叔丁基甲基醚，正丁基乙基醚，仲丁基乙基醚，叔丁基乙基醚，正丁基丙基醚，仲丁基丙基醚，叔丁基丙基醚和其混合物。優(yōu)選的醚類溶劑具有相對低的沸點。1,4-二氧六環(huán)和1,3-二氧六環(huán)是優(yōu)選的。1,4-二氧六環(huán)特別優(yōu)選。
大堿金屬陽離子被認為具有電子轉(zhuǎn)移促進劑的功能。更具體地說，大堿金屬陽離子被認為促進自由基烷基化反應(yīng)。無機銫化合物是優(yōu)選的。大堿金屬陽離子來源的合適的例子包括碳酸銫(Cs2CO3)，醋酸銫(CsCO2CH3)，碳酸氫銫(CsHCO3)，溴化銫(CsBr)，氯化銫(CsCl)，氟化銫(CsF)，碘化銫(CsI)。碳酸銫是優(yōu)選的。
Smiles溶劑體系被加入反應(yīng)混合物中以促進Smiles重排。Smiles溶劑體系被設(shè)計用于使試劑溶劑化，通過促進和/或穩(wěn)定2-芳氧基乙酰胺的陰離子形式作為陰離子-配位劑，并通過轉(zhuǎn)化成陰離子配位或使2-芳氧基乙酰胺中間體成為更強的親核試劑，從而促進Smiles重排。
Smiles溶劑體系包含酰胺溶劑、陰離子-配位劑和強堿。優(yōu)選地，基于堿金屬陽離子的量，具有至少摩爾當(dāng)量的陰離子-配位劑。
Smiles溶劑體系可以預(yù)先混合，或各個成分以任何順序加入反應(yīng)混合物中。
強堿可以奪取2-芳氧基乙酰胺中間體的酰胺中的質(zhì)子。單個強堿或兩種或多種強堿的組合可以用于本發(fā)明。合適的強堿包括氫化鈉，氫化鉀，氫化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉，二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀，正丁基鋰，仲丁基鋰，異丁基鋰，叔丁基鋰和其混合物。氫化物堿是優(yōu)選的，如氫化鈉，氫化鋰和氫化鉀。氫化鈉是特別優(yōu)選的。強堿可以是與用于烷基化的強堿相同的強堿。
酰胺溶劑優(yōu)選地是1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)或其混合物。NMP是優(yōu)選的酰胺溶劑。
陰離子-配位劑可以是N,N’-二甲基-N,N’-亞丙基脲(也稱作1,3-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮)(DMPU)或六甲基磷酸三酰胺(HMPA)或其結(jié)合。DMPU是優(yōu)選的陰離子-配位劑。
酰胺溶劑與陰離子-配位劑的體積比非強制性地為約1∶1至約40∶1。優(yōu)選地，酰胺溶劑與陰離子-配位劑的比例為約5∶1至15∶1。酰胺溶劑與陰離子-配位劑的比例特別優(yōu)選為約7∶1至約12∶1。最優(yōu)選的酰胺溶劑與陰離子-配位劑的比例是約10∶1。
羥基芳香化合物的鹽通過羥基芳香化合物在烷基化溶劑體系存在下反應(yīng)形成。反應(yīng)混合物非強制性地攪拌足夠的時間形成羥基芳香化合物的鹽。優(yōu)選地，當(dāng)氫化鈉被用于烷基化溶劑體系中時，連續(xù)產(chǎn)生氫氣，直至羥基芳香化合物鹽的形成基本上完成。優(yōu)選地，反應(yīng)混合物在鹽的形成期間加熱。較高的溫度一般需要較短的反應(yīng)時間用于形成鹽，而較低的溫度一般需要較長的反應(yīng)時間。
烷基化試劑優(yōu)選地在羥基芳香化合物鹽形成之后加入到反應(yīng)混合物中。在更優(yōu)選的實施方案中，反應(yīng)混合物在回流下攪拌直至烷基化基本上完成。烷基化的反應(yīng)進程可以通過已知技術(shù)，包括薄層色譜(TLC)、氣相色譜(GC)或高效液相色譜(HPLC)監(jiān)測。TLC是優(yōu)選的。烷基化后，Smiles溶劑體系，優(yōu)選地為酰胺溶劑、陰離子-配位劑和強堿的組合，被加入反應(yīng)混合物中。
反應(yīng)混合物的溫度被升高到足以進行Smiles重排的溫度。用較高的溫度預(yù)期會有較快的反應(yīng)時間，而用較低的溫度預(yù)期會有較長的反應(yīng)時間。優(yōu)選的反應(yīng)溫度在約65℃至約250℃，優(yōu)選地在約125℃至200℃之間。更優(yōu)選的反應(yīng)溫度在約125℃至約175℃之間。最優(yōu)選的反應(yīng)溫度為約150℃。在Smiles重排期間，可以攪拌反應(yīng)混合物。
Smiles重排的反應(yīng)進程非強制性地通過任何已知技術(shù)，例如薄層色譜(TLC)、氣相色譜(GC)或高效液相色譜(HPLC)監(jiān)測。TLC是優(yōu)選的。Smiles重排完成后，2-羥基-N-芳基乙酰胺產(chǎn)物通過已知方法純化。
非強制性地，?；姆枷慊衔锟稍谝阎獥l件下水解給出相應(yīng)的芳香胺。
實施例12-溴-2-甲基丙酰胺的制備往1L的錐形燒瓶中加入溴代異丁酰溴(Aldrich,23.0mL,42.0g,0.18mol)和己烷(500mL)。混合物在0℃劇烈攪拌，并在30分鐘內(nèi)分批加入濃氨水(EM Scientific,80mL)。產(chǎn)生的混合物在0℃再攪拌30分鐘，然后通過抽濾過濾出白色沉淀，用冰水洗滌幾次。在漏斗中干燥約1小時后，粗產(chǎn)物(41.7g,0.25mol,140％粗產(chǎn)率)用200mL氯仿和20mL己烷重結(jié)晶。產(chǎn)物為發(fā)亮的白色片狀物(31.2g,0.18mol,100％):mp 146-148℃。實施例2N-(3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-酮-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的制備往雌甾酮(1.00g,3.70mmol)的二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，干燥的，300mg,12.2mmol)和Cs2CO3(4.00g,12.2mmol)。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌約30分鐘，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，產(chǎn)生的混合物在回流下攪拌16小時?；亓髦螅尤隢MP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmol)。產(chǎn)生的混合物在150℃攪拌72小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之間分配。水層用EtOAc(100mL)萃取，合并的有機層用水(2×50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至約3g物質(zhì)。棕色油狀物用硅膠(200mL,4cm直徑柱)層析，得到N-(3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-酮-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺米色固體(770mg,2.17mmol,58.6％產(chǎn)率)。mp159-160℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(br s,1H,N-H),7.44(d,1H,C4-H,J=1.99Hz),7.27-7.21(om’s,2H,C1-H和C2-H),2.90(dd,2H,C6-H,J=9.11,4.27Hz),2.56-1.93(om’s,8H),1.70-1.40(om’s,6H),1.54(s,6H,C(CH3)2),0.90(s,3H,C18-CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ221.0,174.1,137.3,135.9,135.3,125.8,199.9,117.1,74.2,50.4,48.0,44.1,38.2,35.8,31.5,29.5,27.9,26.4,25.7,21.6,13.8；IR(KBr片)1686(C=O拉伸),1724(C=O拉伸),3387(NH拉伸),3430(OH拉伸)；MS(CI/NH3)373.實施例3N-(2-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的制備往2-萘酚(533mg,3.70mmol)的二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，干燥的，300mg,12.2mmol)和Cs2CO3(4.00g,12.2mmol)。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌約30分鐘，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，產(chǎn)生的混合物在回流下攪拌16小時?；亓髦?，加入NMP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmoL)。產(chǎn)生的混合物在150℃攪拌72小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之間分配。水層用EtOAc(100mL)萃取，合并的有機層用水(2×50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至約3g物質(zhì)。棕色油狀物用硅膠(200mL,4cm直徑柱)層析，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N-(2-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺白色固體(607mg,2.65mmol,71.6％產(chǎn)率)。mp155-157℃.1H NMR(300 MHz,DMSO)δ9.74(br s,1H,N-H),8.41(d,1H,C1-H,J=2.20 Hz),7.86-7.76(om’s,4H),7.49-7.37(om’s,2H),5.80(br s,1 H,O-H),1.40(s,6H,C(CH3)2)；13C NMR(75 MHz,DMSO)δ175.7,136.2,133.3,129.8,128.1,127.4,127.3,126.3,124.6,120.6,115.6,72.5,27.7；IR(KBr片)1607,1634,1655(酰胺C=O拉伸),3289(NH/OH拉伸)；MS(CI/NH3)247；分析計算值C 73.34H 6.59 N 6.11實測值C 72.97 H 6.57 N 5.89.實施例4N-(2-二苯并呋喃基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的制備往2-羥基二苯并呋喃(682mg,3.70mmol)的二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich,干燥的，300mg,12.2mmol)和Cs2CO3(4.00g,12.2mmol)。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌約30分鐘，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，產(chǎn)生的混合物在回流下攪拌18小時?；亓髦?，加入NMP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmol)。產(chǎn)生的混合物在150℃攪拌72小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之間分配。水層用EtOAc(100mL)萃取，合并的有機層用水(2×50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至約3g物質(zhì)。棕色油狀物用硅膠(200mL,4cm直徑柱)層析，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N-(2-二苯并呋喃基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺米色固體(580mg,2.15mmol,58.1％產(chǎn)率)。用甲苯重結(jié)晶制備分析樣品mp 134-137℃.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.83(br s,1H,N-H),8.41(d,1H,C1-H,J=2.34 Hz),7.92(m,1H,Ar-H),7.56-7.29(om’s,5H,Ar-H),2.46(br s,1H,O-H),1.60(s,6H,C(CH3)2)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ174.2,156.8,152.9,132.8,127.3,124.6,124.2,122.7,120.8,119.5,112.0,111.7,74.3,28.0；IR(KBr片)1651,1668(酰胺C=O拉伸)，3364(NH拉伸)，3383(OH拉伸)；MS(EI)269；分析計算值C 71.36 H 5.61 N 5.20實測值C 71.43 H 5.58 N 5.06.實施例53-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-醇和N-(3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-醇-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的制備往b-雌甾二醇(1.00g,3.67mmol)的二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，干燥的，400mg,16.7mmol)和Cs2CO3(4.00g,12.2mmol)。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌約30分鐘，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，產(chǎn)生的混合物在回流下攪拌16小時?；亓髦螅尤隢MP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmol)。產(chǎn)生的混合物在150℃攪拌72小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之間分配。水層用EtOAc(100mL)萃取，合并的有機層用水(2×50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至約3g物質(zhì)。棕色油狀物用硅膠(200mL,4cm直徑柱)層析，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，首先得到原料雌二醇(120mg,12％回收)，然后得到3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-醇米色固體(100mg,0.368mmol,10％產(chǎn)率)。mp 75-77℃；1H NMR(300 MHz,DMSO)δ6.90(d,1H,C1-H,J=8.2 Hz),b.33(dd,1H,C2-H,J=8.2,2.5 Hz),6.25(d,C4-H,J=2.5 Hz),4.70(br s,2H,NH2),4.47(d,1H,C17-H,J=4.9 Hz),3.55-3.47(m,1H),2.68-2.62(m,2H,C6-H),2.23-1.72(om’s,5H),1.62-1.52(m,1H),1.42-1.03(om’s,7H),0.66(s,3H,C18-CH3)；13C NMR(75 MHz,DMSO)δ145.9,136.2,127.6,125.5,113.9,111.9,80.0,49.5,43.6,42.8,36.6,29.9,29.2,27.1,26.1,22.8,11.3；IR(KBr片)3430(NH/OH拉伸)；MS(EI)271.
層析用乙酸乙酯(700mL)洗脫，給出N-(3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-醇-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺棕色半固體(300mg,0.839mmol,22.8％產(chǎn)率)。將其用甲苯重結(jié)晶得到米色粉末mp175-177℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3+幾滴DMSO)δ8.73(br s,1H,N-H),7.35-7.15(om’s,3H,Ar-H),4.49(br s,1H,O-H),3.65(t,1H,C17-H,J=8.9 Hz),2.81-2.76(m,2H,C6-H),2.34-1.78(om’s,6H),1.66-1.08(om’s,8H),1.44(s,6H,C(CH3)2),0.71(s,3H,C18-CH3)；13C NMR(100 MHz,CDCl3+幾滴DMSO)δ174.9,137.2,136.1,135.2,125.6,119.6,116.8,81.4,73.4,49.9,44.0,43.0,38.5,36.6,30.2,29.5,27.6,27.0,26.0,22.9,11.0；IR(KBr片)1665(C=O拉伸),3322(NH拉伸),3376(OH拉伸):MS(EI)357.實施例6N-(4-乙氧基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺的制備往4-乙氧基苯酚(511mg,3.70mmol)的二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，干燥的，300mg,12.2mmol)和Cs2CO3(4.00g,12.2mmol)。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌約30分鐘，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，產(chǎn)生的混合物在回流下攪拌16小時?；亓髦?，加入NMP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmol)。產(chǎn)生的混合物在150℃攪拌72小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之間分配。水層用EtOAc(100mL)萃取，合并的有機層用水(2×50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至約2g物質(zhì)。棕色油狀物用硅膠(200mL,4cm直徑柱)層析，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N-(4-乙氧基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺米色固體(536mg,2.40mmol,64.8％產(chǎn)率)mp 146-148℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.59(br s,1H,N-H),7.45(dd,2H,Ar-H,J=9.0,2.2 Hz),6.84(dd,2H,Ar-H,J=9.0,2.2 Hz),4.00(q,2H,CH2-CH3,J=7.1 Hz),2.73(br s,1H,O-H),1.53(s,6H,C(CH3)2),1.39(t,3H,CH2-CH3,J=7.1 Hz)；13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ174.0,155.7,130.6,74.0,63.7,27.9,14.8；IR(KBr片)1604,1647(酰胺C=O拉伸),3256(NH拉伸),3281(OH拉伸)；MS(CI/CH4)224；分析計算值C 64.55 H 7.67 N 6.27實測值C 64.16H 7.47 N 6.0權(quán)利要求
1．將羥基芳香化合物轉(zhuǎn)化為2-羥基-N-芳基乙酰胺的方法，包括(1)用烷基化試劑處理包含羥基芳香化合物的鹽的反應(yīng)混合物；和(2)用Smiles溶劑體系處理反應(yīng)混合物，并升高反應(yīng)混合物的溫度。
2．將羥基芳香化合物轉(zhuǎn)化為2-羥基-N-芳基乙酰胺的方法，包括(1)處理包含烷基化溶劑體系和羥基芳香化合物的反應(yīng)混合物，形成鹽；(2)用烷基化試劑處理反應(yīng)混合物；和(3)用Smiles溶劑體系處理反應(yīng)混合物，并升高反應(yīng)混合物的溫度。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述烷基化溶劑體系包括強堿、醚類溶劑和大堿金屬陽離子。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，所述強堿包括氫化鈉，氫化鉀，氫化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉，二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀，正丁基鋰，仲丁基鋰，異丁基鋰，叔丁基鋰或其混合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中，所述強堿包括氫化鈉，氫化鉀，氫化鋰或其混合物。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中，所述強堿包括氫化鈉。
7．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，所述醚類溶劑包括1,4-二氧六環(huán)，1,3-二氧六環(huán)，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，丙醚，異丙醚，正丁醚，仲丁醚，叔丁醚，正丁基甲基醚，叔丁基甲基醚，正丁基乙基醚，仲丁基乙基醚，叔丁基乙基醚，正丁基丙基醚，仲丁基丙基醚，叔丁基丙基醚或其混合物。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，所述醚類溶劑包括1,4-二氧六環(huán)，1,3-二氧六環(huán)，四氫呋喃，二甲氧基乙烷或其混合物。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，所述醚類溶劑包括1,4-二氧六環(huán)，1,3-二氧六環(huán)或其混合物。
10．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，所述大堿金屬陽離子包括無機銫化合物。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，所述無機銫化合物包括碳酸銫，醋酸銫，碳酸氫銫，溴化銫，氯化銫，氟化銫，碘化銫或其混合物。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中，所述無機銫化合物包括碳酸銫。
13．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述烷基化試劑包括二級鹵代烷基酰胺，三級鹵代烷基酰胺或其混合物。
14．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，所述烷基化試劑包括三級鹵代烷基酰胺。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中，所述三級鹵代烷基酰胺包括2-溴-2-甲基丙酰胺，2-溴-2-乙基丁酰胺或其混合物。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中，所述烷基化試劑包括2-溴-2-甲基丙酰胺。
17．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述Smiles溶劑體系包括酰胺溶劑，陰離子-配位劑和強堿。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中，所述酰胺溶劑包括1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或其混合物。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中，所述酰胺溶劑包括1-甲基-2-吡咯烷酮。
20．根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中，所述陰離子-配位劑包括1,3-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮，六甲基磷酸三酰胺或其混合物。
21．根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中，所述陰離子-配位劑包括1,3-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮。
22．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述反應(yīng)混合物的溫度在約65℃至約250℃之間。
23．根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，所述反應(yīng)溫度在約125℃至約175℃之間。
24．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中(a)羥基芳香化合物的鹽采用無機銫化合物；和(b)Smiles溶劑體系包括1,3-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮和1-甲基-2-吡咯烷酮。
25．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中(a)烷基化試劑包括2-溴-2-甲基丙酰胺；和(b)Smiles溶劑體系包括1-甲基-2-吡咯烷酮和1,3-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮。
26．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中烷基化溶劑體系包括(a)氫化鈉，(b)包括1,4-二氧六環(huán)、1,3-二氧六環(huán)或其混合物的醚類溶劑和(c)無機銫化合物。
全文摘要
本發(fā)明是將羥基芳香化合物轉(zhuǎn)化為2－羥基－N－芳基乙酰胺的方法,包括如下步驟:(1)用熔基化試劑處理包括羥基芳香化合物的鹽的反應(yīng)混合物;和(2)用Smiles溶劑體系處理反應(yīng)混合物,并升高反應(yīng)混合物的溫度。
文檔編號C07C231/10GK1222915SQ97193149
公開日1999年7月14日 申請日期1997年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月25日
發(fā)明者N·P·皮特, J·J·威德爾 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司