專利名稱:5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜衍生物以及含該衍生物的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜衍生物,其立體異構(gòu)體,其藥學(xué)可接受的鹽類或它們的水合物,以及以它們?yōu)榛钚猿煞值尼t(yī)藥組合物,該衍生物對鈣離子通道有拮抗作用,可用于治療或預(yù)防消化道運(yùn)動功能異常病癥,特別是過敏性腸綜合癥那樣的腸疾病。
背景技術(shù):
European Patent No.0404359A1公開了5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]硫氮雜衍生物可作為鈣離子通道拮抗藥,能選擇性的作用于胃腸道。再有,Quinn,P.et al.,Brit.J.Pharmacol 1994,112(suppl.),Abstp573及Wallis R.M.et al.,Brit.J.Pharmacol 1994,112(suppl.),Abstp574公開的上述衍生物的一種(S)-5-[1-[4-(甲氧基苯基)乙基]吡咯烷-2-基甲基]-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]硫氮雜馬來酸鹽亦具備上述活性。然而上述化合物具有抗膽堿作用,會造成口渴、瞳孔放大或類似的副作用。
近年來由于社會環(huán)境日趨復(fù)雜,許多人在過度壓力下患過敏性腸道綜合癥,其主要癥狀是排便障礙、腹痛等等。為了治療此類疾病,試用的藥物包括抗膽堿藥、輕瀉藥、止瀉藥、控制腸功能藥、粘膜麻醉藥、消化道運(yùn)動功能調(diào)節(jié)藥、植物神經(jīng)調(diào)節(jié)藥、中藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、安眠藥、抗精神病藥等。然而這些藥劑的臨床藥效不足而且會產(chǎn)生副作用,不能令人滿意。因此有必要開發(fā)無副作用而且對改善消化道運(yùn)動功能具有優(yōu)異活性的新藥。
發(fā)明的公開本發(fā)明目的是提供一種新化合物,此化合物對于改善消化道運(yùn)動功能具有優(yōu)異活性。
本發(fā)明另一目的是提供一種新化合物,此化合物無副作用而且對改善消化道運(yùn)動功能具有優(yōu)異活性。
本發(fā)明另一目的是提供一種含該新化合物的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的上述及其他目的,將會因下列描述及實(shí)施例而更加清楚。
鈣離子通道拮抗藥有平滑肌收縮抑制作用,所以能治療腸道異常收縮加快引起的腸道異常疾病,例如過敏性腸道綜合癥。目前已有報(bào)告指出,鈣離子通道拮抗藥,例如尼卡地平(Nicardipine)、維拉帕米(Verapamil)等能有效治療過敏性腸道綜合癥。[Am.J.Gastroenterol.,80,317(1985),Gut.28,1609(1987),J.Clin.Psychiatry.,48,388(1987),Pharmacol.Ther.,60,121(1993)]。但事實(shí)上這些鈣離子通道拮抗藥由于主要是作用于心血管系統(tǒng)極少應(yīng)用于臨床用途。在此狀況下,本發(fā)明經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)開發(fā)出一種低毒性、對心血管系統(tǒng)沒有影響、能選擇性的作用于腸道的鈣離子通道拮抗藥,此藥能治療消化道運(yùn)動功能異常疾病,特別是過敏性腸道綜合癥之類的腸道疾病。研究結(jié)果顯示式[Ⅰ]化合物能選擇性的對腸道的鈣離子通道有拮抗活性,可作為有效的消化道之運(yùn)動功能異常,改善藥物而且?guī)缀鯖]有抗膽堿作用、體溫降低等副作用,本項(xiàng)發(fā)明即源于此發(fā)現(xiàn)。即本發(fā)明涉及由式[Ⅰ-1]表示的5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜衍生物,其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物,及以它們作為有效成分之醫(yī)藥組合物。
式中R1和R2可相同或是不同地代表氫原子、鹵素原子、氰基、羥基或低級烷氧基、或者R1和R2可一起表示-O(CH2)nO-,其中n是1,2,或3,R3是氫原子或羥基,R4和R5可以相同或是不同地表示氫原子或羥基,或R4和R5可一起表示=O基。發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案上述通式[Ⅰ]化合物中,R1和R2是鹵素原子的例子包括氟、氯原子等;是低級烷氧基的例子包括1至5個(gè)碳原子的低級烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基等;是-O(CH2)nO-的例子包括亞甲二氧基、亞乙二氧基及亞丙二氧基。以上取代基中優(yōu)選的鹵素是氟原子,優(yōu)選的低級烷氧基是1至3個(gè)碳原子的低級烷氧基。
本發(fā)明之通式[Ⅰ]化合物,優(yōu)選的是R3、R4和R5為氫原子。該狀況下,R1和R2可以相同或是不同地代表氫原子、鹵素原子或低級烷氧基、優(yōu)選的是R1和R2不同時(shí)為氫原子。本發(fā)明中,更進(jìn)一步地,以R1是氫原子而R2是鹵素原子或低級烷氧基是優(yōu)選的。以上化合物中最優(yōu)選的是下式表示的(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、其藥學(xué)可接受的鹽類或它們的水合物。
再有,(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、其藥學(xué)可接受的鹽類或它們的水合物為特別優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明式[Ⅰ]化合物其藥學(xué)可接受的鹽類的例子包括無機(jī)酸鹽,例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽;有機(jī)酸鹽,例如乙酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、酸鹽、天冬氨酸鹽及甲磺酸鹽。其中無機(jī)酸鹽是優(yōu)選的。
本發(fā)明式[Ⅰ]化合物有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子,可存在旋光異構(gòu)體。這些旋光異構(gòu)體、其任意混合物或其外消旋體均包括在本發(fā)明之化合物之內(nèi)。此狀況下,吡咯烷環(huán)第2位的優(yōu)選構(gòu)型是R型。此外本發(fā)明式Ⅰ化合物及其藥學(xué)可接受的鹽類可以作為水合物或溶劑化物存在,因此這些水合物或溶劑化物亦包括本發(fā)明之內(nèi)。
本發(fā)明之式[Ⅰ]化合物可例如依以下流程圖合成。
式中R1和R2如前述定義,X代表氯原子、溴原子或碘原子。此時(shí)R3、R4和R5優(yōu)選是氫原子。
本發(fā)明式[Ⅰ]化合物可由式[Ⅱ]化合物和式[Ⅲ]表示的鹵化物于堿性溶劑中反應(yīng)制得。
反應(yīng)溶劑之優(yōu)選例如包括二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺類,醚類例如四氫呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷,甲苯、二甲苯、苯等。堿類例如包括氫化鈉、氰化鉀、二異丙氨酰胺化鋰、正丁基鋰、甲醇鈉及叔丁醇鉀。
反應(yīng)溫度通常介于0℃和150℃之間,優(yōu)選的溫度介于室溫和100℃之間。
反應(yīng)時(shí)間視反應(yīng)溫度和溶劑種類而定,通常介于1~150小時(shí)之間。
式[Ⅲ]化合物和堿之用量,相對于化合物[Ⅲ]的用量通常大于或等于1mol,優(yōu)選的是使用1至5倍mol。
式[Ⅱ]化合物是上述反應(yīng)的原料,可由已知的方法制備[J.Med.Chem.,7,609(1964)]。
式[Ⅲ]表示的鹵化物可由已知的方法制備(EPO 404359A1)本發(fā)明化合物的立體化學(xué)特性可以依據(jù)文獻(xiàn)記載的反應(yīng)機(jī)制測定(EPO 404359A1及Tetrahedron,37,2173(1981))。
當(dāng)本發(fā)明化合物用于制備各類醫(yī)藥制劑或組合物時(shí),上述化合物可和必要的輔劑(例如賦形劑、載體、稀釋劑等)混合,依據(jù)常法可制得片劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、粉劑、丸劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑、軟膏劑、栓劑、注射劑等口服或非經(jīng)口給之藥劑。據(jù)此,優(yōu)選的藥物制劑或組合物包括本發(fā)明之活性成分化合物、藥學(xué)可接受的載體和/或稀釋劑。載體和稀釋劑的實(shí)例包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、滑石粉、二氧化硅、纖維素、甲基纖維素、淀粉、明膠、乙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、水、油脂等。
本發(fā)明化合物的給藥量及給藥次數(shù)視疾病種類、病人年齡、體重等而定。例如本發(fā)明化合物作為腸道疾病如過敏性腸道綜合癥的治療劑口服時(shí),成年人口服的劑量大約是每天0.1至1,000毫克之間,一次~數(shù)次服用。
實(shí)施例以下之實(shí)施例、試驗(yàn)例、及制劑例用于具體說明本發(fā)明。只要不超過本發(fā)明的范圍,本發(fā)明的應(yīng)用不僅限于此類實(shí)施例。實(shí)施例160%氫化鈉(520mg,13mmol)用石油醚清洗后,懸浮于55ml二甲基亞砜中,懸浮液中加入2.0g(10mmol)之5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜,在室溫、氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。向此溶液中滴加入含3.1g(12mmol)(S)-(+)-3-氯-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶([α]D25=+10.1°(c=1.2,乙醇))的10ml二甲基亞砜溶液,在室溫下攪拌14小時(shí)40℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取后有機(jī)相依序用水、飽和食鹽水清洗、干燥后減壓蒸出溶劑。所得殘余物加在柱色譜上,洗脫液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶劑。洗脫后溶劑經(jīng)減壓蒸出得到2.9g(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-4(-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜。此淡黃色之油狀產(chǎn)物的產(chǎn)率是70%。D25+35.4°(c=1.1,乙醇)IR(film)νmaxcm-1:1610,1515,1490,1465,1350,1300FAB/Mass:415[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.57-1.87(4H,m),2.20-2.30(1H,m),2.47-2.58(1H,m),2.73-2.79(3H,m),2.99-3.10(1H,m),3.19-3.22(1H,m),3.35(1H,dd,J=9.4,13.0Hz),3.81(3H,s),4.10(1H,dd,J=3.6,13.0Hz),5.21(1H,d,J=11.7Hz),5.33(1H,d,J=11.7Hz),6.72-6.85(3H,m),6.86(2H,d,J=8.7Hz),6.92-7.20(3H,m),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.20-7.35(2H,m)元素分析(C27H30N2O2)理論值(%):C,78.23;H,7.29;N,6.75實(shí)測值(%):C,78.13;H,7.59;N,6.57實(shí)施例2將飽和氯化氫醚溶液加到內(nèi)含2.9g(7.0mmol)(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的20ml二氯甲烷中、混合溶液攪拌5分鐘后經(jīng)減壓蒸出溶劑。所得殘余物于二氯甲烷和乙醚混合溶劑中重結(jié)晶得到2.9g(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽。此無色棱晶產(chǎn)率是93%。
m.p.:173-175℃[α]D25+2.5°(c=1.0,乙醇)IR(nujol)νmaxcm-1:2390,1510,1490,1465,1255FAB/Mass:415[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.85-2.40(4H,m),2.68-3.68(5H,m),3.80(3H,s),3.84-4.02(1H,m),4.26(1H,dd,J=13.9,8.3Hz),4.68(1H,dd,J=13.9,4.8Hz),5.17(1H,d,J=12.3Hz),5.30(1H,d,J=12.3Hz),6.76-6.95(5H,m),6.97-7.20(5H,m),7.20-7.40(2H,m),12.65-12.95(1H,br)
元素分析C27H30N2O2·HCl·0.1H2O理論值(%):C,71.62;H,6.95;N,6.19實(shí)測值(%):C,71.45;H,6.95;N,6.39實(shí)施例3400毫克的60%氫化鈉(9.9mmol)用石油醚清洗后懸浮于40ml之二甲基亞砜、懸浮液中加入1.5g(7.6mmol)之5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。向此溶液中滴加內(nèi)含2.2g(9.1mmol)(S)-(+)-3-氯-1-(4-氟苯基乙基)哌啶[[α]D25=+9.5°(c=1.0,乙醇)]的10ml二甲基亞砜、混合溶液在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取后有機(jī)相依序用水、飽和食鹽水清洗,干燥后減壓蒸出溶劑。所得殘余物加在柱色譜上,洗脫液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶劑。洗脫后經(jīng)減壓蒸出溶劑,得到1.4g(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜。此淡黃色之油狀產(chǎn)物之產(chǎn)率是44%。D25+39.5°(c=1.0,乙醇)IR(film)νmaxcm-1:1600,1510,1490,1460,1300,1265,1220FAB/Mass:403[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.55-1.94(4H,m),2.15-2.31(1H,m),2.45-2.53(1H,m),2.67-2.90(3H,m),2.95-3.12(1H,m),3.12-3.26(1H,m),3.36(1H,dd,J=9.3,13.0Hz),4.06(1H,dd,J=3.6,13.0Hz),5.21(1H,d,J=11.8Hz),5.32(1H,d,J=11.8Hz),6.70-6.88(3H,m),6.90-7.20(7H,m),7.20-7.37(2H,m)元素分析C26H27FN2O理論值(%):C,77.58;H,6.76;N,6.96實(shí)測值(%):C,77.28;H,7.02;N,6.89實(shí)施例4將飽和氯化氫醚溶液加到內(nèi)含1.2g(3.1mmol)(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜之10ml的二氯甲烷中、混合溶液攪拌5分鐘后經(jīng)減壓蒸出溶劑。所得殘余物于丙酮和乙醚混合溶劑中重結(jié)晶得到1.2g之(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽、此淡黃色棱晶產(chǎn)率是87%。
m.p.:172-175℃[α]D25+6.0°(c=1.0,乙醇)IR(nujol)νmaxcm-1:2390,1510,1490,1465,1220FAB/Mass:403[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.85-2.37(4H,m),2.68-3.70(6H,m),3.82-4.04(1H,m),4.26(1H,dd,J=14.0,7.9Hz),4.69(1H,dd,J=14.0,5.2Hz),5.15(1H,d,J=12.4Hz),5.30(1H,d,J=12.4Hz),6.75-6.90(3H,m),6.90-7.40(9H,m),12.75-13.05(1H,br)元素分析C26H27FN2O·HCl理論值(%):C,71.14;H,6.43;N,6.38實(shí)測值(%):C,71.08;H,6.53;N,6.35實(shí)施例560%氫化鈉(608mg,15mmol)用石油醚清洗后懸浮于50ml之二甲基亞砜中、懸浮液中加入1.5g(7.6mmol)之5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。向此溶液中滴加內(nèi)含3.2g(14mmol)(S)-(+)-3-氯-1-苯乙基哌啶([α]D25=+10.9°(c=1.0,乙醇))的30ml二甲基亞砜、混合溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)、45℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取后有機(jī)相依序用水、飽和食鹽水清洗,干燥后減壓蒸出溶劑。所得殘余物加在柱色譜上,洗脫液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶劑。洗脫后經(jīng)減壓蒸出溶劑得到3.5g(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-苯乙基-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜。此淡黃色油狀產(chǎn)物的產(chǎn)率是91%。D25+42.3°(c=1.0,乙醇)
IR(film)νmaxcm-1:1605,1490,1460,1350,1300FAB/Mass:385[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.55-1.90(4H,m),2.17-2.33(1H,m),2.50-2.67(1H,m),2.70-2.92(3H,m),3.00-3.27(2H,m),3.30-3.45(1H,m),4.03-4.15(1H,m),5.20(1H,d,J=11.7Hz),5.32(1H,d,J=11.7Hz),6.70-7.40(13H,m)元素分析C26H28N2O理論值(%):C,81.21;H,7.34;N,7.29實(shí)測值(%):C,81.55;H,7.06;N,7.23實(shí)施例6將飽和氯化氫醚溶液加到內(nèi)含1.9g(4.9mmol)(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-苯乙基-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的50ml乙醚中、混合溶液攪拌5分鐘后、減壓蒸出溶劑。所得殘余物于丙酮中重結(jié)晶得到1.7g(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-苯乙基-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽、此無色棱晶產(chǎn)率是84%。
m.p.:179-182℃[α]D25+7.8°(c=1.0,乙醇)IR(nujol)νmaxcm-1:2400,1490,1465,1260FAB/Mass:385[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.80-2.35(4H,m),2.72-3.22(3H,m),3.30-3.70(3H,m),3.82-4.02(1H,m),4.20-4.38(1H,m),4.60-4.77(1H,m),5.15(1H,d,J=12.3Hz),5.30(1H,d,J=12.3Hz),6.75-7.40(13H,m),12.80(1H,br)元素分析C26H28N2O·HCl理論值(%):C,74.18;H,6.94;N,6.65實(shí)測值(%):C,74.27;H,6.99;N,6.54實(shí)施例760%氫化鈉(470mg,12mmol)用石油醚清洗后懸浮于50ml之二甲基亞砜中。懸浮液中加入1.5g(7.5mmol)5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。向此溶液中滴加內(nèi)含3.2g(11mmol)(S)-(+)-3-氯-1-(3,4-二甲氧基苯乙基)哌啶([α]D25=+20.3°(c=0.9,乙醇))的30ml二甲基亞砜、混合溶液在50℃下攪拌5小時(shí),將反應(yīng)溶液倒入冰水中、用乙酸乙酯萃取。萃取后有機(jī)相依序用水、飽和食鹽水清洗,干燥后減壓蒸出溶劑。所得殘余物加在柱色譜上,洗脫液是乙酸乙酯∶己烷=1∶3混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,所得殘余物再加在柱色譜上,洗脫液是氯仿∶甲醇=300∶1混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,得到2.8g(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜。此淡黃色之油狀產(chǎn)物的產(chǎn)率是85%。D25+30.6°(c=1.0,乙醇)IR(film)νmaxcm-1:1576,1516,1492,1464,1264,1236FAB/Mass:445[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.60-1.94(4H,m),2.16-2.32(1H,m),2.46-2.64(1H,m),2.66-2.86(3H,m),2.95-3.25(2H,m),3.39(1H,dd,J=9.3,13.0Hz),3.88(3H,s),3.89(3H,s),4.10(1H,dd,J=3.5,13.0Hz),5.21(1H,d,J=11.8Hz),5.33(1H,d,J=11.8Hz),6.66-7.40(11H,m)元素分析C28H32N2O3理論值(%):C,75.33;H,7.27;N,6.28實(shí)測值(%):C,75.03;H,7 03;N,6.11實(shí)施例8將飽和氯化氫醚溶液加到內(nèi)含1.5g(3.4mmol)(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的30ml乙醚中、混合溶液攪拌5分鐘后、減壓蒸出溶劑。所得殘余物于丙酮中重結(jié)晶得到1.4g(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽、此無色棱晶的產(chǎn)率是88%。
m.p.:106-109℃[α]D25+0.3°(c=1.0,乙醇)IR(nujol)νmaxcm-1:2855,1515,1490,1465,1265FAB/Mass:445[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.60-2.50(4H,m),2.60-4.15(13H,m),4.26(1H,m),4.68(1H,m),5.16(1H,d,J=12.5Hz),5.32(1H,d,J=12.5Hz),6.70-7.40(11H,m),12.67(1H,br)元素分析C28H32N2O3·HCl·1.2H2O理論值(%):C,66.89;H,7.10;N,5.57實(shí)測值(%):C,66.77;H,6.86;N,5.85實(shí)施例9300毫克60%氫化鈉(7.5mmol)用石油醚清洗后懸浮于30ml二甲基亞砜中、懸浮液中加入1.4g(7.1mmol)之5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜?;旌衔镌谑覝亍⒌?dú)庀聰嚢?0分鐘。向此溶液中滴加內(nèi)含1.7g(6.8mmol)(S)-(+)-3-氯-1-(4-氰基苯乙基)哌啶[[α]D25=+16.7°(c=0.5,乙醇)]的10ml二甲基亞砜、混合溶液在室溫下攪拌17小時(shí)、40℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中、用乙酸乙酯萃取。萃取后有機(jī)相依序用水、飽和食鹽水清洗,干燥后、減壓蒸出溶劑。所得殘余物加在柱色譜上,洗脫液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,得到0.4g(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氰基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、此淡黃色油狀產(chǎn)物的產(chǎn)率是14%。D25+43.6°(c=1.0,乙醇)IR(film)νmaxcm-1:2230,1610,1575,1490,1195FAB/Mass:410[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.55-1.90(4H,m),2.20-2.30(1H,m),2.50-2.65(1H,m),2.70-2.90(3H,m),3.00-3.12(1H,m),3.13-3.23(1H,m),3.37(1H,dd,J=8.9,13.1Hz),3.97(1H,dd,J=3.9,13.1Hz),5.20(1H,d,J=11.8Hz),5.31(1H,d,J=11.8Hz),6.75-6.88(3H,m),6.90-7.02(1H,m),7.02-7.10(2H,m),7.23-7.35(2H,m),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.59(2H,d,J=8.2Hz)元素分析C27H27N3O理論值(%):C,79.19;H,6.65;N,10.26實(shí)測值(%):C,79.09;H,6.72;N,10.15實(shí)施例10將飽和氯化氫醚溶液加到內(nèi)含0.4g(1.0mmol)(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氰基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的2ml二氯甲烷中、混合溶液攪拌5分鐘后、減壓蒸出溶劑。所得殘余物于二氯甲烷和乙醚混合溶劑中重結(jié)晶得到0.35g(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氰基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽、此無色棱晶的產(chǎn)率是78%。
m.p:109-112℃[α]D25+10.8°(c=0.2,CHCl3)IR(nujol)νmaxcm-1:2230,1490,1260FAB/Mass:410[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.85-2.10(1H,m),2.15-2.40(3H,m),2.70-2.90(1H,m),2.90-3.10(1H,m),3.10-3.30(1H,m),3.42-3.60(2H,m),3.60-3.80(1H,m),3.87-4.03(1H,m),4.27(1H,dd,J=14.1,7.2Hz),4.71(1H,dd,J=14.1,5.6Hz),5.13(1H,d,J=12.6Hz),5.31(1H,d,J=12.6Hz),6.88-7.00(3H,m),7.00-7.40(5H,m),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.63(2H,d,J=8.2Hz),12.90-13.10(1H,br)元素分析C27H27N3O·HCl·0.5H2O理論值(%):C,71.27;H,6.42;N,9.24實(shí)測值(%):C,71.25;H,6.20;N,9.32實(shí)施例1160%氫化鈉(480mg,12mmol)用石油醚清洗后懸浮于40ml之二甲基亞砜中、懸浮液中加入2.0g(10mmol)5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。向此溶液中滴加內(nèi)含8.8g(35mmol)(R)-(-)-3-氯-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶[[α]D25=-7.4°(c=1.1,乙醇)]的30ml二甲基亞砜、混合溶液在室溫下攪拌90小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取。萃取后有機(jī)相依序用水、飽和食鹽水清洗,干燥后、減壓蒸出溶劑。所得殘余物加在柱色譜上,洗脫液是乙酸乙酯∶己烷=1∶2混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,得到12.0g(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、此淡黃色油狀產(chǎn)物的產(chǎn)率是80%。D25-34.9°(c=1.0,乙醇)IR(film)νmaxcm-1數(shù)值和實(shí)施例1最終產(chǎn)物相同F(xiàn)AB/Mass數(shù)值和實(shí)施例1最終產(chǎn)物相同NMR(CDCl3)δ數(shù)值和實(shí)施例1最終產(chǎn)物相同。實(shí)施例12將飽和氯化氫醚溶液加到內(nèi)含12.0g(23.2mmol)(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的50ml二氯甲烷中、混合溶液攪拌5分鐘后減壓蒸出溶劑。所得殘余物于丙酮和乙醚混合溶劑中重結(jié)晶得到9.5g(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽、此無色棱晶的產(chǎn)率是73%。
m.p.:175-179℃[α]D25-1.5°(c=1.0,乙醇)IR(nujol)νmax cm-1數(shù)值和實(shí)施例2最終產(chǎn)物相同F(xiàn)AB/Mass數(shù)值和實(shí)施例2最終產(chǎn)物相同NMR(CDCl3)δ數(shù)值和實(shí)施例2最終產(chǎn)物相同元素分析C27H30N2O2·HCl理論值(%):C,71.90;H,6.93;N,6.21實(shí)測值(%):C,71.91;H,7.12;N,6.11實(shí)施例1360%氫化鈉(0.34g,8.6mmol)用石油醚清洗后懸浮于30ml之二甲基亞砜中、懸浮液中加入1.38g(7.0mmol)5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。向此溶液中滴加內(nèi)含1.8g(6.3mmol)(R)-(-)-3-氯-1-(3,4-二甲氧基苯乙基)哌啶([α]D25=-20.3°(c = 0.9,乙醇))的5ml二甲基亞砜、混合溶液在室溫下攪拌12小時(shí)、40℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中用乙酸乙酯萃取。萃取后有機(jī)相依序用水、飽和食鹽水清洗、干燥后、減壓蒸出溶劑。所得殘余物加在柱色譜上,洗脫液是乙酸乙酯∶己烷=1∶5混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,殘余物再用柱色譜純化,洗脫液是氯仿∶甲醇=200∶1混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,得到0.85g(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、此淡黃色油狀產(chǎn)物的產(chǎn)率是30%。D25-30.6°(c=1.0,乙醇)IR(film)νmaxcm-1數(shù)值和實(shí)施例9最終產(chǎn)物相同F(xiàn)AB/Mass數(shù)值和實(shí)施例9最終產(chǎn)物相同NMR(CDCl3)δ數(shù)值和實(shí)施例9最終產(chǎn)物相同元素分析C28H32N2O3理論值(%):C,75.33;H,7.27;N,6.28實(shí)測值(%):C,75.03;H,7.03;N,6.11實(shí)施例14將飽和氯化氫醚溶液加到內(nèi)含0.85g(1.9mmol)(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的30ml乙醚中、混合溶液攪拌5分鐘后減壓蒸出溶劑。所得殘余物于丙酮中重結(jié)晶得到0.51g(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽、此無色棱晶的產(chǎn)率是55%。
m.p.:106-109℃[α]D25-0.3°(c=1.0,乙醇)
IR(nujol)νmaxcm-1數(shù)值和實(shí)施例10最終產(chǎn)物相同F(xiàn)AB/Mass數(shù)值和實(shí)施例10最終產(chǎn)物相同NMR(CDCl3)δ數(shù)值和實(shí)施例10最終產(chǎn)物相同元素分析C28H32N2O3·HCl·1.2H2O理論值(%):C,66.89;H,7.10;N,5.57實(shí)測值(%):C,66.77;H,6.86;N,5.85實(shí)施例1560%氫化鈉(0.11g,2.8mmol)用石油醚清洗后懸浮于10ml之二甲基亞砜中、懸浮液中加入450mg(2.3mmol)之5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。向此溶液中滴加內(nèi)含0.56g(2.1mmol)(R)-(-)-3-氯-1-(3,4-亞甲基二氧基苯乙基)哌啶([α]D25=-11.9°(c=1.0,乙醇))的5ml二甲基亞砜、混合溶液在室溫下攪拌12小時(shí)、40℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中、用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相依序用水、飽和食鹽水清洗,干燥后、減壓蒸出溶劑。所得殘余物加在柱色譜上,洗脫液是乙酸乙酯∶己烷=1∶5混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,殘余物再用柱色譜純化,洗脫液是氯仿∶甲醇=200∶1混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,得到0.46g(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(3,4-亞甲基二氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、此淡黃色油狀產(chǎn)物的產(chǎn)率是51%。D25-30.0°(c=1.0,乙醇)IR(film)νmaxcm-1:1600,1576,1492,1464,1446,1298,1250FAB/Mass:429[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.57-1.90(4H,m),2.15-2.32(1H,m),2.45-2.60(1H,m),2.66-2.85(3H,m),2.95-3.10(1H,m),3.12-3.25(1H,m),3.36(1H,dd,J=9.5,12.9Hz),4.10(1H,dd,J=3.8,12.9Hz),5.21(1H,d,J=11.8Hz),5.33(1H,d,J=11.8Hz),5.94(2H,s),6.61-7.48(11H,m)元素分析C27H28N2O3理論值(%):C,75.66;H,6.60;N,6.54實(shí)測值(%):C,75.38;H,6.67;N,6.36實(shí)施例16將飽和氯化氫醚溶液加到內(nèi)含0.46g(1.1mmol)(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(3,4-亞甲基二氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的20ml乙醚中、混合溶液攪拌5分鐘后減壓蒸出溶劑。所得殘余物于丙酮中重結(jié)晶得到0.28g(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(3,4-亞甲基二氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽、此無色棱晶的產(chǎn)率是56%。
m.p.:158-162℃[α]D25+1.3°(c=1.0,乙醇)IR(nujol)νmaxcm-1:2395,1490,1465,1255FAB/Mass:429[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.85-2.40(4H,m),2.68-3.68(6H,m),3.84-4.02(1H,m),4.26(1H,m),4.69(1H,m),5.17(1H,d,J=12.5Hz),5.32(1H,d,J=12.5Hz),5.96(2H,s),6.65-7.45(11H,m),12.80(1H,br)元素分析C27H28N2O3·HCl·0.2H2O理論值(%):C,69.20;H,6.32;N,5.98實(shí)測值(%):C,69.10;H,6 28;N,6.35實(shí)施例1760%氫化鈉(0.30g,7.5mmol)用石油醚清洗后懸浮于30ml之二甲基亞砜中、懸浮液中加入990mg(5.0mmol)5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、混合物在室溫、氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。向此溶液中滴加內(nèi)含1.4g(5.5mmol)(R)-(-)-3-氯-1-(3-甲氧基苯乙基)哌啶[[α]D25=-8.9°(c=1.2,乙醇)]的5ml二甲基亞砜、混合溶液在室溫下攪拌12小時(shí)、40℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中、用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相依序用水、飽和食鹽水清洗,干燥后、減壓蒸出溶劑。所得殘余物加在柱色譜上,洗脫液是乙酸乙酯∶己烷=1∶5混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,殘余物再用柱色譜純化,洗脫液是氯仿∶甲醇=200∶1混合溶劑、洗脫后減壓蒸出溶劑,得到1.64g(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(3-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、此黃色油狀產(chǎn)物的產(chǎn)率是79%。D25-32.4°(c=1.0,乙醇)IR(film)νmaxcm-1:1602,1586,1492,1464,1296,1262FAB/Mass:415[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.60-1.90(4H,m),2.16-2.32(1H,m),2.50-2.63(1H,m),2.70-2.85(3H,m),3.00-3.25(2H,m),3.36(1H,dd,J=9.5,12.9Hz),3.82(3H,s),4.10(1H,dd,J=3.4,12.9Hz),5.20(1H,d,J=11.7Hz),5.33(1H,d,J=11.7Hz),6.70-7.35(12H,m)元素分析C27H30N2O2理論值(%):C,78.23;H,7.29;N,6.76實(shí)測值(%):C,78.55;H,7.16;N,6.61實(shí)施例18將飽和氯化氫醚溶液加到內(nèi)含1.6g(3.9mmol)(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(3-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的20ml乙醚中、混合溶液攪拌5分鐘后減壓蒸出溶劑。所得殘余物于丙酮中重結(jié)晶得到0.93g之(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-(3-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽、此無色棱晶的產(chǎn)率是53%。
m.p.:164-166℃[α]D25-2.1°(c=1.0,乙醇)IR(nujol)νmaxcm-1:2400,1600,1490,1296,1258FAB/Mass:415[M+H]+NMR(CDCl3)δ:1.70-2.32(4H,m),2.70-3.20(3H,m),3.28-3.70(3H,m),3.81(3H,s),3.85-4.02(1H,m),4.20-4.32(1H,m),4.58-4.75(1H,m),5.16(1H,d,J=12.3Hz),5.31(1H,d,J=12.3Hz),6.70-7.40(12H,m),12.8(1H,b)元素分析C27H30N2O2·HCl理論值(%):C,71.90;H,6.93;N,6.21
實(shí)測值(%):C,71.90;H,7.01;N,6.03實(shí)施例19(S)-(-)-5,11-二氫-5-[1-苯乙基-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽黃色粉末,是用(R)-3-氯-1-苯乙基哌啶以實(shí)施例5和6同樣的方法制備。D25+7.83°(c=0.99,乙醇)IRνnujolmaxcm-1:2400(NH+),1600,1490,1465,FAB/MS:m/z385[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-2.35(4H,m,吡咯烷基-C3,4-H),2.70-4.02(7H,m,吡咯烷基-C2,5-H+>N-CH2-CH2-Ar),4.20-4.38(1H,m,>N-CHH-CH<),4.60-4.77(1H,m,>N-CHH-CH<),5.15(1H,d,J=12.3Hz,-O-CHH-Ar),5.30(1H,d,J=12.3Hz,-O-CHH-Ar),6.75-7.40(13H,m,Ar-H),12.8(1H,br,HCl)。
元素分析C27H28N2O3·HCl理論值(%):C,74.18;H,6.94;N,6.65實(shí)測值(%):C,74.27;H,6.99;N,6.54實(shí)施例20室溫下、邊攪拌邊將0.826克(21.8mmol)硼氫化鈉加到內(nèi)含10g(43.7mmol)2-溴-4-甲氧基-苯乙酮之200ml的甲醇溶液中、混合溶液于室溫下攪拌1小時(shí)?;旌先芤航?jīng)減壓蒸出溶劑后,所得殘余物中加入飽和氯化鈉溶液后用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液清洗后,用無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后得到11.05g2-溴-1-(4'-甲氧基苯基)乙醇。
向含10.5g(45.5mmol)之2-溴-1-(4'-甲氧基苯基)乙醇及5,6-二氫吡喃(10.4ml,113mmol)的200ml二氯甲烷混合液中室溫下邊攪拌邊加入pTsOH-H2O(10.4ml,113mmol),混合液在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。萃取后有機(jī)相用飽和食鹽水清洗、無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后、所得殘余物用柱色譜純化(洗脫液是正己烷∶乙酸乙酯=30∶1混合溶劑)后得到11.09g(77.4%)[2-溴乙基-1-(4'-甲氧基苯基)]四氫基醚、此化合物為無色油狀產(chǎn)物。
于100ml之乙氰中混合(R)-(+)-2-吡咯烷甲醇(3.50g,34.6mmol)、[2-溴乙基-1-(4'-甲氧基苯基)四氫吡喃基醚(11.0g,35.2mmol)、碳酸鈉(4.40g,35.2mmol)、及碘化鈉(0.16g,1.04mmol)、在50℃下攪拌40小時(shí)?;旌衔锢鋮s后蒸出溶劑所得殘余物用柱色譜純化(洗脫液是正己烷∶乙酸乙酯=1∶5混合溶劑)后得到5.76g(77.4%)(2R)-(+)-2-羥甲基-1-(4'-甲氧基苯基(2-(四氫吡喃基氧)乙基]吡咯烷、此化合物為黃色油狀產(chǎn)物。
于100ml之二氯甲烷中混合5.70g(17.0mmol)(2R)-(+)-2-羥甲基-1-[4'-甲氧基苯基(2-四氫吡喃基氧)乙基]吡咯烷及4.74ml(40.0mmol)三乙基胺,混合液在冰水冷卻攪拌下,滴加2.37ml(30.6mmol)甲磺酰氯,緩慢升溫,在室溫下攪拌16小時(shí)?;旌衔锝?jīng)二氯甲烷稀釋后用飽和氯化鈉溶液清洗、無水硫酸鎂干燥后減壓蒸出溶劑。所得殘余物用柱色譜純化(洗脫液是乙酸乙酯)后得到5.01g(80%)(3S)-(-)-3-氯-[4-甲氧基苯基(2-(四氫吡喃基)乙基]哌啶、此化合物為黃色油狀產(chǎn)物。
(3S)-(-)-3-氯-[4-甲氧基苯基(2-四氫吡喃基)乙基]哌啶和5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜與實(shí)施例1相同,縮合后得到1.89g(30%)(2R)-(-)-5,11-二氫-5-[1-[4-甲氧基苯基(2-四氫吡喃基氧)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜和其非對映異構(gòu)體1.50g(24%)、為黃色油狀產(chǎn)物。
1.85g(3.59mmol)之上述初次洗脫出的組分的50ml甲醇溶液中加入0.68g(3.59mmol)pTsOH-H2O混合溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中、用乙酸乙酯萃取。萃取后有機(jī)相用飽和食鹽水清洗、無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑、加入的氯化氫飽和溶液得到1.33g(68%)(2R)-(-)-5,11-二氫-5-[1-[4-甲氧基苯基(2-羥基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽無色棱晶,m.p.為210~213℃。D25-22.5°(c=0.99,乙醇)。
IRνnujolmaxcm-1:3224(OH),2472(NH+),1610,1514,1488。
FAB/MS:m/z431[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-2.19(4H,m,吡咯烷基-C3,4-H),3.10-3.84(8H,m,吡咯烷基-C2,5-H+>N-CH2-CH(-O)-Ar+-OCH3),3.92-4.12(1H,m,>N-CHH-CH<),4.42-4.55(1H,m,>N-CHH-CH<),5.05-5.42(3H,m,-OH+-O-CH2-Ar),6.13-6.24(1H,m,>C-O-),6.69-7.52(12H,m,Ar-H),10.9(1H,br,HCl)元素分析C27H28N2O3·HCl理論值(%):C,69.40;H,6.69;N,6.00實(shí)測值(%):C,69.29;H,6.70;N,5.93實(shí)施例21將含0.593ml(8.36mmol)二甲基亞砜的3ml二氯甲烷在氮?dú)庀隆?78℃下邊攪拌邊滴加到含乙二酰氯0.365ml(4.18mmol)的二氯甲烷中、攪拌15分鐘。接著于-78℃下滴加內(nèi)含1.2g(2.79mmol)(R)-(-)-5,11-二氫-5-[1-[4-甲氧基苯基(2-羥基)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的15ml二氯甲烷溶液,攪拌二小時(shí)。向反應(yīng)液中滴加5ml內(nèi)含2.33ml(1.67mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液。徐徐升溫至室溫后將反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中、用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用水及飽和氯化鈉溶液清洗、無水硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。所得殘余物用柱色譜純化(洗脫液是正己烷∶乙酸乙酯=5∶1)后得到黃色油狀產(chǎn)物。加入氯化氫飽和溶液得到452mg(35%)(R)-(-)-5,11-二氫-5-[1-[4-甲氧基苯基(2-氧代)乙基]吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽黃色粉末,(m.p.122-128℃)。D25-8.1°(c=1.00,乙醇)IRνnujolmaxcm-1:2596(NH+),1684(C=O),1602,1514,1492FAB/MS:m/z429[M+H]+1H-NMR(CDCl3)δ:1.90-2.53(4H,m,吡咯烷基-C3,4-H),3.33-5.18(11H,m,吡咯烷基-C2,5-H+>N-CH2-C(=O)-Ar+-OCH3+-O-CHH-Ar),5.32(1H,d,J=12.9Hz,-O-CHH-Ar),6.62-7.43(10H,m,Ar-H),7.73-7.87(2H,m,Ar-H),12.9(1H,br,HCl)元素分析C27H28N2O3·HCl理論值(%):C,69.74;H,6.29;N,6.02實(shí)測值(%):C,68.59;H,6.29;N,5.68實(shí)施例22室溫下,將3.27g(27.5mmol)之亞硫酰氯滴加到內(nèi)含順-4-羥基-D-脯氨酸(3.00g,2.9mmol)的15ml乙醇懸浮液中、加熱回流下攪拌二小時(shí)。混合物濃縮后加入丙酮、溶液于冰中降溫。濾取析出的結(jié)晶,得到4.23g(2R,4R)-(+)-2-(乙氧羰基)-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽無色針狀結(jié)晶(94.5%),B.P.為1 53-155℃。
將6.60g(33.7mmol)(2R,4R)-(+)-2-(乙氧羰基)-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽懸浮于60ml乙腈中,向懸浮液中加入8.22g(77.6mmol)碳酸鈉、4-甲氧基苯乙基溴化物(8.71g,40.5mmol)、及碘化鈉(150mg,1.0mmol)、于40-45℃下攪拌65小時(shí)。將反應(yīng)溶液濃縮、加水(250ml)后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用飽和氯化鈉溶液清洗后,用10%之鹽酸萃取。水相用乙酸乙酯清洗、碳酸鉀堿化后用乙酸乙酯萃取。萃取后乙酸乙酯相用飽和食鹽水清洗、無水硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。得到褐色油狀(2R,4R)-(+)-2-(乙氧羰基)-4-羥基-1-(4-甲氧苯乙基)吡咯烷(5.85g,59.1%)。
將9.32ml(123mmol)MOMCl滴加到內(nèi)含25ml(144mmol)N,N-二異丙基乙基胺和6.00g(20.5mmol)(2R,4R)-(+)-2-(乙氧羰基)-4-羥基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷的100ml二氯甲烷溶液中、混合溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液依序用碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液清洗、無水硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液是乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)后得到6.20g(89.8%)(2R,4R)-(+)-2-乙酯基)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷。
向含690mg(18.1mmol)氫化鋰鋁的15ml醚的冰冷懸浮液中滴加6.10g(18.1mmol)(2R,4R)-(+)-2-(乙氧基羰基)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷的15ml醚溶液。冰冷下,接著于室溫下各攪拌30分鐘。冰冷下,向反應(yīng)液依序滴加0.7ml水,0.7ml1N NaOH水溶液,冰冷下攪拌30分鐘再加2.1ml水接著于室溫下攪拌30分鐘。加入硫酸鎂,繼續(xù)攪拌30分鐘。用硅藻土(celite)濾去不溶物質(zhì)。減壓下蒸出溶劑后,得到淡黃色油狀(2R,4R)-(+)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷5.30g(99.3%)。
向含4.50g(20.2mmol)(2R,4R)-(+)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷及2.40ml(23.8mmol)的35ml二氯甲烷溶液中冰冷下滴加2.62g(22.9mmol)甲磺酰氯混合液室溫下攪拌4.5小時(shí)。反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋后用飽和碳酸鈉水溶液、水、及飽和食鹽水依序洗凈,用無水Na2SO4減壓蒸出溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液是乙酸乙酯∶正己烷=1∶2),得到4.82g(3S,5R)-(+)-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷、此化合物為無色油狀產(chǎn)物,產(chǎn)率為87.2%。
(3S,5R)-(+)-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷和5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜與實(shí)施例1相同地,縮合后得到4.30g(72.6%)(+)-5,11-二氫-5-[(2R,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、此化合物為淡黃色之油狀產(chǎn)物。
向含4.20g(8.85mmol)(+)-5,11-二氫-5-[(2R,4R)-4-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的40ml甲醇溶液中加入20ml 10%鹽酸加熱回流下攪拌1小時(shí)。減壓蒸出甲醇后、加入1N NaOH水溶液。用乙酸乙酯萃取。萃取后乙酸乙酯相用飽和食鹽水清洗、無水硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液是乙酸乙酯)后得到3.02g(79.3%)(+)-5,1 1-二氫-5-[[(2R,4R)-4-羥基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜,此化合物為淡黃色非晶形產(chǎn)物。
于15ml四氫呋喃中混合660mg(1.53mmol)(+)-5,11-二氫-5-[[(2R,4R)-4-羥基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、1.04g(3.98mmol)三苯膦、486mg(3.98mmol)苯甲酸、和693mg(3.98mmol)DEAD、混合溶液在室溫氮?dú)庀聰嚢?0小時(shí)。反應(yīng)液用乙醚稀釋后用飽和碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉水溶液清洗、用無水硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液是乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)后得到680mg(83.3%)(+)-5-[[(2R,4R)-4-苯甲酸基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜,此化合物為淡黃色非晶形產(chǎn)物。
向含870mg(1.63mmol)(+)-5-[[(2R,4S)-4-苯甲酸基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的15ml醚溶液中加入含460mg(11.4mmol)NaOH的60ml甲醇溶液、混合溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮、加水后用醚萃取。萃取后醚相用飽和氯化鈉水溶液清洗、無水硫酸鈉干燥后減壓蒸出溶劑。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液是乙酸乙酯)后得到680mg(97.1%)(+)-5-[(2R,4S)-4-羥基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜,此化合物為黃色非晶形產(chǎn)物。D25+33.6°(c=1.00,乙醇)IRνfilmmaxcm-1:3430(OH)1H-NMRδ:1.40-1.56(1H,br,OH),1.74-2.00(2H,m,吡咯烷基-3-H),2.33(1H,dd,J=10.0,5.2Hz,吡咯烷基-5-H),2.57-2.84(3H,m,NCHHCH2Ar),2.99-3.17(2H,m,NCHHCH2Ar,吡咯烷基-2-H),3.34(1H,dd,J=13.0,9.2Hz,NCHHCH),3.45(1H,dd,J=10.0,5.6Hz,吡咯烷基-5-H),3.81(3H,s,OCH3),4.11(1H,dd,J=13.0,3.0Hz,NCHHCH),4.30-4.44(1H,m,吡咯烷基-4-H),5.21(1H,d,J=11.8Hz,OCHH),5.32(1H d,J=11.8Hz,OCHH),6.73-6.86(3H,m,Ar-H),6.85(2H,d,J=8.5Hz,Ar-H),6.92-7.12(3H,m,Ar-H),7.12(2H,d,J=8.5Hz,Ar-H),7.22-7.35(2H,m,Ar-H)
元素分析C27H30N2O3理論值(%):C,75.32:H,7.02;N,6.51實(shí)測值(%):C,76.99:H,7.10;N,6.27630mg(1.46mmol)(+)-5-[[(2R,4S)-4-羥基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的5ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml飽和氯化氫醚溶液,混合物振蕩混合后,濃縮固化。殘余物于丙酮-醚中重結(jié)晶后得到690mg(100%)(+)-5-[[(2R,4S)-4-羥基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷-2-基]甲基]-5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜鹽酸鹽無色棱晶(m.p.182-184℃)。D25-2.5°(c=1.00,乙醇)IRνnujol max cm-1:3255(OH),2800-2300(NH+)FAB/MS(陽離子模式)m/z:431(M+H)+1H-NMRδ:2.00-2.20(1H,m,吡咯烷基-3-H),2.26(1H,dd,J=13.1,6.0Hz,吡咯烷基1-3-H),2.93-3.33(4H,m,NCHHCH2Ar,吡咯烷基-5-H),3.48-3.66(2H,m,OH,吡咯烷基-2-H)3.78(3H,s,OCH3),3.84-4.02(2H,m,NCHHCH2Ar,吡咯烷基-5-H)4.28(1H,dd,J=14.1,7.3Hz,NCHHCH),4.50-4.62(1H,m,吡咯烷基-4-H),4.58(1H,dd,J=14.1,6.1Hz,NCHHCH),5.15(1H,d,J=12.4Hz,OCHH),5.36(1H,d,J=12.4Hz,OCHH),6.78-6.95(5H,m,Ar-H),6.95-7.17(5H,m,Ar-H),7.20-7.38(2H,m,Ar-H),11.95-12.20(1H,br,NH+)元素分析C27H30N2O3·HCl理論值(%):C,69.44;H,6.69;N,6.00實(shí)測值(%):C,69.94;H,6.97;N,5.92以下為制劑實(shí)例。制劑實(shí)例1用常用方法將以下成分混合,混合物制成每片內(nèi)含50mg主要成分的片劑。
實(shí)施例2的化合物50mg乳糖 200mg結(jié)晶纖維素 40mg硬酯酸鎂 5mg制劑實(shí)例2用常用方法將包含以下成分的混合物造粒制成顆粒劑。
實(shí)施例2的化合物 50mg乳糖90mg玉米淀粉60mg滑石粉 30mg硬酯酸鎂10mg本發(fā)明化合物的藥理試驗(yàn)及急性毒性試驗(yàn)描述于下。試驗(yàn)例1體外鈣離子通道的拮抗作用(血管)摘取Crj:CD雄性大鼠(體重在350-400g之間)的胸部主動脈,將其制成螺旋形標(biāo)本。將此血管標(biāo)本懸垂于37℃下通入混合氣體(95%氧氣和5%二氧化碳)的克-漢氏(Krebs-Henseleit)溶液中。血管的張力變化經(jīng)傳感器轉(zhuǎn)換后等比例地記錄于筆式記錄器。高鉀離子誘發(fā)的收縮是使用高鉀離子的克氏(Krebs)溶液(含78.9mM NaCl,43.8mMKCl,2.0mM CaCl2,1.2mM MgSO4,1.2mM K2H2PO4,25mM NaHCO3及10mM葡萄糖)替代原有的克-漢氏(Krebs-Henseleit)溶液。被測化合物的高鉀收縮作用,根據(jù)60分鐘前處理評定。使用European Patent No.0404359A1之化合物A做對照化合物。體外鈣離子通道的拮抗作用由顯示50%收縮抑制的被測化合物之濃度IC50表示,如表1所示。
試驗(yàn)例2體外鈣離子通道的拮抗作用(回腸)摘取Hartley系雄性天竺鼠(體重在400-450g之間)的回腸-盲腸前5cm的回腸部分。將此回腸標(biāo)本懸垂于31℃下通入混合氣體(95%氧氣和5%二氧化碳)的克-漢氏(Krebs-Henseleit)溶液。回腸的張力變化經(jīng)傳感器轉(zhuǎn)換后記錄于筆式記錄器。高鉀離子的收縮是使用無鈣的高鉀離子克氏(Krebs)溶液(含43.9mM NaCl,78.8mM KCl,1.2mM MgSO4,1.2mM K2H2PO4,25mM NaHCO3及10mM葡萄糖)替代原有的克-漢氏(Krebs-Henseleit)溶液并平衡后,添加CaCl2使最終濃度達(dá)到2mM濃度誘發(fā)的。被測試化合物的高鉀收縮抑制作用根據(jù)60分鐘前處理評價(jià)。作為體外鈣離子通道的拮抗活性結(jié)果,由顯示50%收縮抑制的測試化合物之濃度IC50評估如表1所示。表1清楚地顯示本發(fā)明的化合物是對腸道具高度的選擇性的鈣離子通道拮抗藥。
表1
試驗(yàn)例3體外試驗(yàn)[包裹約束壓力(WRS)模式下加速排糞的抑制效應(yīng)]測試根據(jù)William等[Gastroenterology,94,611(1988)]發(fā)表的方法進(jìn)行。施于壓力的方式是將Crj:CD雄性大鼠(六至七周大)用乙醚輕微麻醉后,將其前肩,前肢和胸部用紙帶包裹。將大鼠置于壓力下一小時(shí)并測量此期間大白鼠的排糞量。被測化合物于施予壓力前30分鐘以口服的方式給予大鼠服用。對照組則是用乙醚輕微麻醉后不施予壓力放置一小時(shí)。測定排糞量。此實(shí)驗(yàn)使用尼卡地平(nicardipine)及化合物A作為對照的化合物。WRS模式下對糞重量增加的50%抑制用量IC50經(jīng)Litchfield-Wilcoxon方法計(jì)算后結(jié)果列于表2-1。此外求出被測化合物10mg/kg經(jīng)口給藥時(shí)抑制率,其結(jié)果列于表2-2。試驗(yàn)例4降低大白鼠血壓試驗(yàn)按Tail cuff法測試。即,將Crj:CD雄性大鼠(八至九周大)預(yù)先保溫,在尾動脈完全擴(kuò)張后,服用前、以及服用后一小時(shí)用非侵入性血壓計(jì)測量被測化合物經(jīng)口給藥的大白鼠尾動脈血壓。此實(shí)驗(yàn)使用尼卡地平(nicardipine)及化合物A作為對照化合物。ED20系指服用藥物后較直接給藥前血壓降低20mmHg的劑量,由相對于被測化合物的給藥量的對數(shù)值降壓(mmHg)回歸線計(jì)算得之,降壓作用計(jì)算結(jié)果列于表2。表2-1和2-2清楚地顯示本發(fā)明的化合物和化合物A相比能選擇性作用于腸道,更好地改善腸道不正常的運(yùn)動功能。
表2-1
<p>表2-2
試驗(yàn)例5大鼠抗膽堿作用(瞳孔放大)的試驗(yàn)300mg/kg被測化合物懸浮于0.5%甲基纖維素,以口服方式給予Crj:CD雄性大鼠(7至8周大)、1、2或6小時(shí)后用5倍放大實(shí)體顯微鏡測量瞳孔直徑、結(jié)果顯示于表3。表3清楚的顯示本發(fā)明的化合物和化合物A相比幾乎不具抗膽堿活性的副作用。
表3
實(shí)驗(yàn)例6大白鼠之體溫降低作用100m/kg受測化合物懸浮于0.5%甲基纖維素、以口服方式給予Crj:CD雄性大鼠(7至8周大)1、2及5小時(shí)后用熱敏電阻溫度計(jì)測量直腸體溫,與對照組的體溫差異顯示于表4。表4清楚地顯示本發(fā)明的化合物和化合物A相比幾乎不具降低體溫的副作用。
表4
試驗(yàn)例7急性毒性試驗(yàn)受測化合物懸浮于0.5%甲基纖維素、于禁食24小時(shí)后以腹腔內(nèi)給藥ddY系雄性大鼠(四周大)、觀察7天內(nèi)老鼠的死亡例。計(jì)算50%致死劑量(LD50),其結(jié)果顯示于表5。表5清楚地顯示本發(fā)明的化合物和化合物A相比毒性很低。
表5
>買驗(yàn)例8一周連續(xù)給藥的毒性試驗(yàn)100mg/kg實(shí)施例2和12的被測化合物懸浮于0.5%甲基纖維素、以口服方式給予Crj:CD系雄性大鼠(六周大),每日一次為期一周、觀察其一般狀況、測量其體重、血液生化分析、測量其內(nèi)臟重量并作病理檢查。結(jié)果顯示沒有顯著的變化發(fā)生、因此本發(fā)明的化合物毒性很低。
以上的試驗(yàn)例顯示本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的藥效以治療腸道運(yùn)動功能異常的疾病,尤其是過敏性腸道綜合癥之類的腸道疾病。
權(quán)利要求
1.由式[Ⅰ]表示的5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜衍生物,其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物,
式中,R1和R2可以相同或不同地代表氫原子、鹵素原子、氰基、羥基或低級烷氧基、或R1和R2可一起表示-O(CH2)nO-,其中n是1,2,或3,R3是氫原子或羥基,R4和R5可以相同或不同地代表氫原子或羥基,或R4和R5可一起表示=O基。
2.按照權(quán)利要求1的衍生物、立體異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物,其中式[Ⅰ]的R3、R4和R5各自代表氫原子。
3.按照權(quán)利要求2的衍生物、立體異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物,其中式[Ⅰ]的R1、R2可以相同或不同地代表氫原子、鹵素原子或低級烷氧基、其中R1和R2不同時(shí)為氫原子。
4.按照權(quán)利要求3的衍生物、立體異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物,其中式[Ⅰ]的R1代表氫原子,R2代表鹵素原子或低級烷氧基。
5.按照權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物,其中該氧氮雜衍生物吡咯環(huán)上2位的立體構(gòu)型是R型。
6.(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物。
7.(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物。
8.一種醫(yī)藥組合物,含有由式[Ⅰ]所示的5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物作為有效成分,
式中,R1和R2可以相同或不同地代表氫原子、鹵素原子、氰基、羥基或低級烷氧基、或R1和R2可一起表示-O(CH2)nO-,其中n是1,2,或3,R3是氫原子或羥基,R4和R5可以相同或不同地代表氫原子或羥基,或R4和R5可一起表示=O基。
9.按照權(quán)利要求8的醫(yī)藥組合物,其中式[Ⅰ]的R3、R4和R5均代表氫原子。
10.按照權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物,其中式[Ⅰ]的R1、R2可以相同或不同地代表氫原子、鹵素原子或低級烷氧基,其中R1和R2不同時(shí)為氫原子。
11.按照權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物,其中R1代表氫原子,而R2代表鹵素原子或低級烷氧基。
12.按照權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)的醫(yī)藥組合物,其中該氧氮雜衍生物吡咯環(huán)上2位的立體構(gòu)型是R型。
13.一種醫(yī)藥組合物,含(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物作為有效成分。
14.一種醫(yī)藥組合物,含(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物作為有效成分。
15.一種治療或預(yù)防消化道運(yùn)動功能異常疾病的醫(yī)藥組合物,含由式[Ⅰ]表示的活性成分5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物,
式中R1和R2可以相同或不同地代表氫原子、鹵素原子、氰基、羥基或低級烷氧基、或R1和R2可一起表示-O(CH2)nO-,其中n是1,2,或3,R3是氫原子或羥基,R4和R5可以相同或不同地代表氫原子或羥基,或R4和R5可一起表示=O基。
16.按照權(quán)利要求15的醫(yī)藥組合物,其中式[Ⅰ]的R3、R4和R5均代表氫原子。
17.按照權(quán)利要求16的醫(yī)藥組合物,其中R1代表氫原子,R2代表鹵素原子或低級烷氧基。
18.按照權(quán)利要求15-17任一項(xiàng)的醫(yī)藥組合物,其中該衍生物吡咯環(huán)上2位的構(gòu)型是R型。
19.一種治療或預(yù)防消化道運(yùn)動功能異常疾病的醫(yī)藥組合物,含有效成分(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物。
20.一種治療或預(yù)防消化道運(yùn)動功能異常疾病的醫(yī)藥組合物,含有效成分(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物。
全文摘要
本文公開了5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜衍生物,例如:(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜和(R)-(+)-5,11-二氫-5-[1-(4-氟苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b,e][1,4]氧氮雜、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽類、或它們的水合物及含這些化合物的醫(yī)藥組合物。這些化合物對于改善消化道運(yùn)動功能具有優(yōu)秀的活性,且無副作用。
文檔編號C07D413/06GK1213371SQ97193005
公開日1999年4月7日 申請日期1997年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月11日
發(fā)明者田中裕仁, 三隅啟司, 川上佳成, 森口征比古, 井上公宏, 高橋和義, 岡本博樹, 上崎利昭, 佐藤誠 申請人:味之素株式會社