專利名稱：?；摩粒被人狨０返闹苽涞闹谱鞣椒?br> 背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備?；?氨基羧酸酰胺的方法。這種酰胺被用作可用于治療包括高血壓的心血管疾病、以及青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎功能不全的N-取代雜環(huán)藥用組合物的中間體。具體地說，所述藥用組合物表現(xiàn)出對(duì)一種有效的血管加壓藥血管緊張肽II的拮抗作用。
常規(guī)的制備α-氨基羧酸酰胺的方法有多種缺點(diǎn)，包括低收率、低純度、合成途徑中需要許多步驟以及需要復(fù)雜的分離方案。為此，Abramov等人在Zhurnal Organ.Khimii，20(7)，第1243-1247頁(1984年)中公開了一種所述酰胺的合成途徑，其中說明了使用氧化錳形式的錳(IV)從相應(yīng)的α-氨基腈制備α-氨基酰胺和α-氨基酸。反應(yīng)時(shí)間是關(guān)鍵，因?yàn)檩^長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間導(dǎo)致形成氨基酸。此外，可能出現(xiàn)返原回開始的氰醇和酮的逆反應(yīng)。
另一種某種程度上類似的合成途徑公開于Johnson等人的J.Org.Chem.27，第798-802頁(1962年)中。該方法包括在一種醇的存在下，一種氨基腈與無水HCl反應(yīng)。將氨基腈溶解于正丁醇中，然后用無水HCl處理并在室溫下攪拌24小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物回流一小時(shí)。形成一種中間體亞氨酸酯(imidate)氫氯化物，其加熱后分解成相應(yīng)的酰胺和烷基氯化物。
美國(guó)專利5352788公開了一種合成方法，它包括使用濃硫酸將氨基腈的草酸鹽水解，接著用氨處理并然后用含5％甲醇的氯仿提取。
常規(guī)的合成?；?氨基羧酸酰胺的途徑包括在含有三乙胺的四氫呋喃中用酰氯將酰胺諸如環(huán)亮氨酸酰胺酰化。然而，有必要消除有機(jī)溶劑的使用以及提供一種直接從氨基腈制備?；?氨基羧酸酰胺的簡(jiǎn)單而經(jīng)濟(jì)的方法。
因此本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供直接從相應(yīng)的氨基腈生產(chǎn)?；被０返姆椒?。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供以高收率且沒有伴隨產(chǎn)生潛在危險(xiǎn)的副產(chǎn)物的從氨基腈制備?；被０返姆椒?。
本發(fā)明的又一個(gè)目標(biāo)是提供不需要復(fù)雜分離步驟的從氨基腈制備?；被０返姆椒ā?br> 本發(fā)明概述本發(fā)明克服了先有技術(shù)的問題，提供了以高收率和高純度直接從氨基腈制備酰化α-氨基羧酸酰胺的方法。所述方法包括將氨基腈在Schotten-Baumann條件下用酰鹵(優(yōu)選酰氯)酰化。得到的?；被人狨０房杀凰?、沉淀和以高純度過濾分離。
本發(fā)明的詳細(xì)說明所述氨基腈實(shí)際可以是任何相應(yīng)于所需的?；?氨基羧酸酰胺的α-氨基腈，并可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法從相應(yīng)的酮或醛制備。例如，可將在一適合的溶劑如甲醇中的酮與一氨源(諸如氨和氯化銨)和一氰化物源(諸如堿金屬氰化物)反應(yīng)，得到的氨基腈可通過用二氯甲烷提取回收并干燥。二烷基氨基腈諸如丙酮氨基腈、苯乙酮氨基腈、甲基乙基氨基腈是合適的，單烷基氨基腈諸如苯甲醛氨基腈和乙醛氨基腈一樣適用。N-取代的氨基腈也適用，包括N-甲基甘氨腈、N-丁基氨基腈和N-苯基氨基腈。環(huán)戊酮氨基腈是特別優(yōu)選的。
作為所述酰鹵的適用的酰基是含1-40個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族或芳族?；?，優(yōu)選的?；囚人嵫苌铩?yōu)選?；睦佑形祯；?valeroyl)、戊?；?pentanoyl)、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬?；?、癸?；⒃鹿瘐；⑷舛罐Ⅴ；⒆貦磅；⒂王；⒂仓；?、壬?；?、新戊?；?、新庚?；⑿鹿秕；?、異辛?；?、異壬?；?、異十三?；⒈郊柞；洼良柞；?。戊酰氯是特別優(yōu)選的。
按照本發(fā)明，氨基腈水溶液的pH被調(diào)節(jié)到9-12范圍內(nèi)(標(biāo)準(zhǔn)的Schotten-Baumann條件)以便發(fā)生酰化，其溫度被維持在約0-30℃，優(yōu)選維持在約10℃。所用的氨基腈應(yīng)比酰鹵稍微過量，優(yōu)選1.05或以下/1.00。較大過量的氨基腈是可操作的，但是比較浪費(fèi)。所述酰氯以將反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在20℃或以下的速率緩慢加入到氨基腈水溶液中。反應(yīng)介質(zhì)的pH優(yōu)選通過將堿(優(yōu)選堿金屬氫氧化物)一起加入到含有酰鹵的反應(yīng)介質(zhì)中來維持在上述范圍內(nèi)，更優(yōu)選維持在9.5-10.5的范圍內(nèi)。所述堿用于洗去?；a(chǎn)生的酸(在酰氯的情況下是HCl)并因此維持pH在可操作范圍內(nèi)。結(jié)果，可操作的堿量根據(jù)產(chǎn)生酸量的不同而不同，但是一般為酰鹵當(dāng)量數(shù)的1-2倍之間。不能與酰鹵一起加入堿將因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)反應(yīng)引起酰鹵的水解。
優(yōu)選將所述反應(yīng)物在20℃下攪拌并在維持pH在上述范圍內(nèi)的同時(shí)，保持在20℃攪拌至少兩小時(shí)。然后，通過用一種適合的酸諸如HCl、硫酸或磷酸(優(yōu)選HCl)將pH優(yōu)選調(diào)節(jié)到約0.5以下進(jìn)行水解，而將腈水解成羧酸酰胺?？墒褂?.5-4范圍的較高pH，但是將需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。或者，水解可在堿性條件下進(jìn)行，諸如加入0.1-4當(dāng)量堿金屬氫氧化物。然后將反應(yīng)物加熱到回流以使腈完全水解成羧酸。適合的溫度為30-100℃，優(yōu)選使用高端的溫度以便減少反應(yīng)時(shí)間。水解一般在兩小時(shí)內(nèi)完成。將產(chǎn)生的固體物(?；被人狨０?分離并可通過過濾收集。
對(duì)于戊?；h(huán)亮氨酸酰胺的制備，其理論反應(yīng)機(jī)制可說明如下
實(shí)施例1使用文獻(xiàn)中所述的常規(guī)方法制備環(huán)戊酮的氨基腈。將環(huán)戊酮的氨基腈(30.00g，0.273mol)和水加入到一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、pH計(jì)、溫度計(jì)和兩個(gè)添加漏斗的500ml 5-頸圓底燒瓶中。然后用50％NaOH將pH調(diào)節(jié)到10.00并將反應(yīng)物冷卻到10℃。然后以將溫度保持在20℃或以下的速率，將戊酰氯(31.60g，0.262mol)緩慢加入到反應(yīng)物中。通過將25％NaOH(10.91g，0.272mol)和戊酰氯一起加入到反應(yīng)物中，將反應(yīng)物的pH維持在9.5-10.5。在用25％NaOH將pH維持在9.5-10.5的同時(shí)，將反應(yīng)物在20℃下攪拌一小時(shí)。一小時(shí)后，將pH用濃鹽酸調(diào)節(jié)到0.5，將反應(yīng)物加熱到回流一小時(shí)，冷卻到室溫并通過過濾收集形成的固體物。
實(shí)施例2在0.455mol規(guī)模上，如前面所述的那樣酰化所述氨基腈。然后加入0.437mol的NaOH(50％水溶液)并將反應(yīng)物加熱到70℃達(dá)十小時(shí)。得到的溶液含戊?；h(huán)亮氨酸酰胺(約50％的轉(zhuǎn)化率)。
權(quán)利要求
1.一種制備酰化α-氨基羧酸酰胺的方法，包括使α-氨基腈在堿的存在下與酰鹵反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述α-氨基腈選自二烷基氨基腈、一烷基氨基腈和N-取代的氨基腈。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述α-氨基腈是環(huán)戊酮氨基腈。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述酰鹵是戊酰氯。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述酰鹵是戊酰氯。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述酰鹵被加入到pH為9-12的所述α-氨基腈中。
7.權(quán)利要求1的方法，還包括在酰化反應(yīng)完成后將反應(yīng)混合物的pH降低到約0.5以下。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在一含水介質(zhì)中進(jìn)行。
9.一種?；?氨基腈的方法，包括制備一種所述α-氨基腈的水溶液；和將酰鹵和足量的堿加入到所述水溶液中以便將所述水溶液的pH維持在9-12范圍內(nèi)以便進(jìn)行?；?。
10.權(quán)利要求9的方法，還包括將所述溶液的pH調(diào)節(jié)到0-4的范圍內(nèi)以便完成所述氨基腈水解成為相應(yīng)羧酸酰胺的過程。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述氨基腈是環(huán)戊酮氨基腈。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述酰鹵是戊酰氯。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述酰鹵是戊酰氯。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所述溫度被維持在0-30℃之間。
15.權(quán)利要求9的方法，還包括通過加入堿將所述氨基腈水解成相應(yīng)的羧酸酰胺。
16.一種制備?；?氨基腈的方法，包括制備一種所述α-氨基腈的水溶液；將酰鹵和足量的堿加入到所述水溶液中以將所述水溶液的pH維持在9-12范圍內(nèi)以便進(jìn)行?；?；和將所述溶液的pH調(diào)節(jié)到0-4的范圍，完成所述氨基腈水解成為相應(yīng)羧酸酰胺的過程。
全文摘要
本發(fā)明涉及以高收率和高純度直接從氨基腈制備?；粒被人狨０返姆椒?。該方法包括將氨基腈在Schotten－Baumann條件下用酰鹵?；蛯a(chǎn)生的腈水解成所述酰胺。將產(chǎn)生的酰化氨基羧酸酰胺沉淀并可通過過濾以高純度分離。
文檔編號(hào)C07C237/22GK1244857SQ97181369
公開日2000年2月16日 申請(qǐng)日期1997年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月17日
發(fā)明者J·B·斯塔爾曼 申請(qǐng)人:漢普郡化學(xué)公司