專利名稱：苯并[g]喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并[g]喹啉衍生物，它們的制備方法，它們作為藥物的用途和含有它們的藥物組合物。
具體而言，本發(fā)明提供了以游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物
其中X是＝O或H，HY是-CH2-，-O-，-NH-或-S-，R1是H或(C1-4)烷基，R2是H，芐基，嘧啶基，二(4-氟苯基)甲基或下列結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
或
其中R5是H或(C1-4)烷基和R6，R7，R8和R9獨(dú)立是H，OH，NO2，CF3，(C1-4)烷基，乙?；?，CONR10R11，COOR12[R11和R12獨(dú)立是H或(C1-4)烷基]，CN或(C1-4)烷基磺酰基，R3是H，(C1-4)烷基，(C1-4)烷基磺?；?，三氟甲基磺?；蛳铝谢鶊F(tuán)
或
其中n是1-5和m是1-3，和R4是氫或鹵素。
本發(fā)明包括對(duì)映體以及它們的混合物，例如差向異構(gòu)體或外消旋體混合物，它們是由于在3，4a和10a位置上的不對(duì)稱碳原子而存在。優(yōu)選構(gòu)型[3R，4aR，10aR]。
鹵素是氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氯或溴。
上述定義的烷基優(yōu)選甲基。
在一組式I化合物中，X，Y和R1如上面定義，R2是H，芐基，嘧啶基，二(4-氟苯基)甲基，萘基或如上面定義的式(a)或(b′)或(c′)基團(tuán)
其中R′6和R′7分別是H，OH，NO2，CF3，乙?；珻OOR12(R12如上面定義)或CN和R’8是H，NO2，或CN；R3在位置6并且是H，(C1-4)烷基，甲基磺酰基，三氟甲基磺?；蛳铝谢鶊F(tuán)
或
其中n和m如上面定義和R4是氫，在4a和10a位置上的構(gòu)型是R構(gòu)型。
在另一組式I化合物中，X是＝O，Y是-CH2-，和R1，R2，R3和R4如上面定義。
本發(fā)明另一方面提供了制備式I化合物及其酸加成鹽的方法，其中將式II化合物
其中X，Y，R1，R3和R4如上面定義，M是H或堿金屬，與式III化合物反應(yīng)
其中R2如上面定義，將由此得到的式I化合物以游離堿或酸加成鹽形式回收。
反應(yīng)可以根據(jù)已知的酰胺形成方法，例如實(shí)施例1中描述的方法進(jìn)行。在式II中，作為堿金屬的M是例如鈉。
可以根據(jù)已知的方法處理根據(jù)上述方法得到的反應(yīng)混合物和提純由此得到的化合物。
酸加成鹽可以用已知的方法從游離堿制備，反之亦然。
根據(jù)本發(fā)明使用的適當(dāng)?shù)乃峒映甥}包括例如鹽酸鹽。
式II的起始化合物可以從相應(yīng)的式IV化合物制備
其中X，Y，R1，R3和R4如上面定義，例如如實(shí)施例1中描述的那樣。
式III和IV化合物是已知物或者可以用已知方法的類似方法制備。參見例如EP77754。
式I化合物和它們的可藥用酸加成鹽，下文稱為本發(fā)明藥劑，在使用SRIF受體表達(dá)細(xì)胞培養(yǎng)的體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出有價(jià)值藥理性質(zhì)，因此可以用作藥物。
尤其是本發(fā)明的藥劑結(jié)合促生長素抑制素受體。具體而言，它們是生長激素釋放的抑制因子sst1受體(以前稱為SSTR-1受體)的選擇性拮抗劑(參見Hoyer等，TiPS，1995，16；86-88)，在放射性配體結(jié)合和第二信使研究中被確定[參見例如K.Kaupmann等，F(xiàn)EBSLETTERS 1993，33153-59]，其中它們顯示出對(duì)sst1受體具有選擇性親和力，其pIC50值是約7.5至9.5。
因此本發(fā)明的藥劑可以用于治療焦慮，抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)變性疾病如癡呆，用于治療腫瘤和血管疾病以及免疫學(xué)疾病，這可以在下列的一系列標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中得到證明本發(fā)明的藥劑以約0.3-3毫克/千克口服劑量增加了在半開放和半封閉式平臺(tái)中的小鼠的探查行為，該模型可以斷定有抗焦慮活性(《精神藥理學(xué)》，1986，8931-37)。
在同樣的半封閉式平臺(tái)模型中，本發(fā)明的藥劑以上述劑量也提高了小鼠的警惕性。因此該化合物被認(rèn)為可以治療抑郁癥，精神分裂癥和癡呆，尤其是阿爾茨海默型早老性癡呆(SDAT)。
在入侵者小鼠試驗(yàn)中[Triangle，1982，2195-105《臨床精神病學(xué)雜志》，1994，559(增刊B)4-7]，本發(fā)明的藥劑以約1至約10毫克/千克皮下給藥的說明劑量增加了用藥入侵者小鼠的群體探查和降低了防衛(wèi)的矛盾情緒，這暗示本發(fā)明藥劑的抗抑郁表現(xiàn)象酰胺咪嗪和鋰，精神抑制表現(xiàn)象氯氮平和抗焦慮表現(xiàn)象安定。
而且本發(fā)明化合物的上述劑量在小鼠的配對(duì)行為(Matched PairsSituation)試驗(yàn)中降低攻擊行為(進(jìn)攻，追逐，咬)[Dixon等，《臨床精神病學(xué)雜志》，559(增刊B)4-7(1994)]。如上面提到的那樣由于它們還在入侵者小鼠試驗(yàn)中減少防衛(wèi)行為，本發(fā)明化合物顯示出與酰胺咪嗪和氯化鋰和氯氮平非常相似的行為藥理學(xué)(ethopharmacological)表現(xiàn)。因此它們被認(rèn)為可以用于治療情感性疾病包括兩極細(xì)胞疾病例如躁狂抑郁精神病，極度精神病癥例如躁狂，精神分裂癥，和需要穩(wěn)定行為的極度情緒變化。此外，該化合物被認(rèn)為可以用于治療焦慮癥，綜合焦慮癥以及群居和廣場(chǎng)恐怖，以及那些以群居隱退為特征的行為癥例如消極癥狀。
本發(fā)明的藥劑也有效地用于治療各種腫瘤，尤其是帶有sst1受體的腫瘤，如在用各種不同的癌細(xì)胞系的增生試驗(yàn)和在帶有激素決定的腫瘤的裸體小鼠的腫瘤增長實(shí)驗(yàn)中所指出的那樣[參見例如G.Weckbecker等，《癌研究》，1994，546334-6337]。因此該化合物被認(rèn)為可以用于治療，例如，乳房癌，前列腺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌腦癌和肺癌(小泡肺癌)。
在上面的陳述中，適當(dāng)?shù)膭┝匡@然根據(jù)，例如，使用的化合物，宿主，給藥途徑和所治療的癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度決定。但是，在動(dòng)物中以約0.1至約10mg/kg動(dòng)物體重的每日劑量通常得到滿意的結(jié)果。在更大的哺乳動(dòng)物，例如人類中，每日的指示劑量范圍是約5至約200mg，優(yōu)選約10至約100mg的化合物，為了方便給藥，每日可以分成高達(dá)4次給藥或者以持續(xù)釋放形式給藥。
本發(fā)明的藥劑可以以游離形式或可藥用鹽形式給藥。這種鹽可以以常規(guī)的方式制備并且具有與游離化合物相同的活性。
在現(xiàn)有技術(shù)中以前還沒有報(bào)道過具有選擇性的sst1拮抗劑活性，即在上面提到的結(jié)合試驗(yàn)中顯示出選擇性的sst1受體親和力并且pIC50值大于7.0的化合物。因此該化合物完全表示一組新的化合物。
因此本發(fā)明另一方面還提供了用作藥物的選擇性sst1受體拮抗劑.更具體地說，本發(fā)明提供了用于治療上述癥狀，例如抑郁癥，焦慮和兩極細(xì)胞疾病的選擇性sst1受體拮抗劑。
本發(fā)明還提供了含有選擇性sst1受體拮抗劑的藥物組合物，例如至少與一種可藥用稀釋劑或載體相結(jié)合的本發(fā)明藥劑。該組合物可以用常規(guī)方法配制。其單位劑量形式含有，例如，約0.25至約50mg的本發(fā)明藥劑。
選擇性sst1受體拮抗劑，例如本發(fā)明藥劑可以以任何常規(guī)途徑，例如非腸道如可注射溶液或懸浮液的形式給藥，或者以經(jīng)腸給藥，優(yōu)選以口服，例如以片劑或膠囊形式給藥。
在上述描述中，優(yōu)選的化合物是[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-甲酸4-(4-硝基-苯基)哌嗪酰胺，該化合物是實(shí)施例1化合物。所述的化合物具有對(duì)鼠sst1受體(pIC50＝9.1)和重組體人體sst1受體(pIC50＝7.7)的高親和力，而對(duì)寬范圍的神經(jīng)傳遞質(zhì)受體沒有明顯的活性。以1-10mg/kg皮下給藥，該化合物在上面提到的配對(duì)行為試驗(yàn)中明顯降低攻擊行為，并且在上面提到的入侵者小鼠試驗(yàn)中扭轉(zhuǎn)其群居隱退行為。用標(biāo)準(zhǔn)的抗-躁狂劑鋰和酰胺咪嗪以3-30mg/kg皮下給藥也可以觀察到這些效果，這提示了在人體中的類似的治療效果。但是，人們發(fā)現(xiàn)鋰和酰胺咪嗪不是很有效的，并且已知具有相當(dāng)大的缺陷諸如窄的治療窗和見效慢。
優(yōu)選的適應(yīng)癥是抑郁癥，焦慮和情感性疾病，包括兩極細(xì)胞疾病，例如躁狂。
根據(jù)上面的描述，本發(fā)明還提供了選擇性sst1受體拮抗劑，例如本發(fā)明藥劑作為藥物，例如用于治療抑郁癥，焦慮和兩極細(xì)胞疾病的用途。
而且本發(fā)明提供了選擇性sst1受體拮抗劑，例如本發(fā)明藥劑作為生產(chǎn)治療上述任何癥狀，例如抑郁癥，焦慮和兩極細(xì)胞疾病的藥物的用途。
本發(fā)明另一方面還提供了治療需給藥對(duì)象的上述任何癥狀，例如抑郁癥，焦慮和兩極細(xì)胞疾病的方法，該方法包括給該對(duì)象使用治療有效量的選擇性sst1受體拮抗劑，例如本發(fā)明藥劑。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明。給定的溫度是攝氏度并且沒有校正。實(shí)施例1[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-甲酸4-(4-硝基-苯基)哌嗪酰胺(a)將8.681g(30mmol)[3R，4aR，10aR]-1-甲基-3β-甲氧羰基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氫-苯并[g]喹啉，36ml甲醇，36ml四氫呋喃和1M氫氧化鈉水溶液的混合物在室溫下劇烈攪拌16小時(shí)。冷卻至0℃之后，將反應(yīng)混合物過濾，產(chǎn)物用冷的2-丙醇洗滌，在60℃高真空干燥。由此得到[3R，4aR，10aR]-1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4，4aα，5，10，10aβ-八氫-苯并[g]喹啉-3β-甲酸，其熔點(diǎn)大于230℃(分解)；[α]D，20＝-138.3°(0.5％ 在二甲基甲酰胺/水50∶50中)。(b)室溫下，將(a)中得到的2.973g(10mmol)鈉鹽在24ml38％丙烷-膦酸酐在二甲基甲酰胺(30mmol)和10ml無水吡啶中的懸浮液攪拌15分鐘。加入2.07g(10mmol)1-(4-硝基苯基)哌嗪之后，室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)，加入100ml甲苯和100ml的2M氨水。過濾沉淀的結(jié)晶，用水和甲苯洗滌，干燥，在甲苯中重結(jié)晶。得到的標(biāo)題化合物的熔點(diǎn)是218-221℃，[α]D，20＝-128.7°(0.5％ 在二甲基甲酰胺中)。
用類似于實(shí)施例1的方法制備下列的式I化合物。
在下列的[3R，4aR，10aR]化合物中，X是O，Y是CH2，R1是甲基，R2和R3如所示定義的(OR3在位置6)和R4是H。

<p>在下列外消旋體中，X是O，Y是O，R1是甲基，R2和R3如所示定義的(OR3在位置6)和R4是H。
在下列的[3R，4aR，10aR]化合物中，X是O，Y是CH2，R1是甲基，R2和R3如所示定義的(OR3在位置6)和R4是9-Br。
在下列的[3R，4aR，10aR]化合物中，X是O，Y是CH2，R1是H，R2和R3如所示定義的(OR3在位置6)和R4是H。
在下列外消旋體中，X是H，H，Y是S，R1是甲基，R2和R3如所示定義的(OR3在位置6)和R4是H。
在下列外消旋體中，X是O，Y是H，H，R1是甲基，R2和R3如所示定義的(OR3在位置7)和R4是H。
Me＝甲基 Et＝乙基Pr＝丙基 Ph＝苯基 Bn＝芐基 Ac＝乙?；?無定形**0.5％ 在DMF中***0.25％ 在DMF中(1)＝[3RS，4aRS，10aRS]外消旋體(2)＝[3SR，4aRS，10aRS]外消旋體實(shí)施例45[3S，4aS，10aS]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-甲酸4-(4-硝基-苯基)哌嗪酰胺用類似于實(shí)施例1的方法制備實(shí)施例1化合物的光活性異構(gòu)體。熔點(diǎn)(鹽酸鹽)＝254℃；[α]20D(游離堿)＝+135.3°(0.5％在二甲基甲酰胺中)。
權(quán)利要求
1.一種以游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物
其中X是＝O或H，HY是-CH2-，-O-，-NH-或-S-，R1是H或(C1-4)烷基，R2是H，芐基，嘧啶基，二(4-氟苯基)甲基或下列結(jié)構(gòu)式基團(tuán)
或
其中R5是H或(C1-4)烷基和R6，R7，R8和R9分別是H，OH，NO2，CF3，(C1-4)烷基，乙?；珻ONR10R11，COOR12[R11和R12獨(dú)立是H或(C1-4)烷基]，CN或(C1-4)烷基磺酰基，R3是H，(C1-4)烷基，(C1-4)烷基磺?；?，三氟甲基磺酰基或下列基團(tuán)
或
其中n是1-5和m是1-3
2.根據(jù)權(quán)利要求1的以游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物，其中X，Y和R1如權(quán)利要求1定義，R2是H，芐基，嘧啶基，二(4-氟苯基)甲基，萘基或如權(quán)利要求1定義的式(a)或式(b’)或(c’)
其中R′6和R′7獨(dú)立是H，OH，NO2，CF3，乙酰基，COOR12(R12如權(quán)利要求1定義)或CN和R′8是H，NO2，或CN；R3在位置6并且是H，(C1-4)烷基，甲基磺?；?，三氟甲基磺?；蛳铝谢鶊F(tuán)
或
其中n和m如權(quán)利要求1所定義和R4是氫，在4a和10a位置上的構(gòu)型是R構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的以游離堿或酸加成鹽形式的化合物，其是[3R，4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹啉-3-甲酸4-(4-硝基-苯基)哌嗪酰胺。
4.一種用作藥物的生長激素釋放的抑制因子sst1受體的選擇性拮抗劑。
5.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽的方法，該方法包括將式II化合物
其中X，Y，R1，R3和R4如權(quán)利要求1定義，M是H或堿金屬，與式III化合物反應(yīng)
其中R2如權(quán)利要求1定義，將由此得到的式I化合物以游離堿或酸加成鹽形式回收。
6權(quán)利要求1-3之一的以游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物，用作藥物。
7.權(quán)利要求1-4之一的以游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物，用于治療抑郁癥，焦慮和兩極細(xì)胞疾病。
8.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-4之一的以游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物和與之相結(jié)合的藥物載體或稀釋劑。
9.權(quán)利要求1-4之一的以游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物作為藥物用于治療抑郁癥，焦慮和兩極細(xì)胞疾病的用途。
10.權(quán)利要求1-4之一的以游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物用于生產(chǎn)治療抑郁癥，焦慮和兩極細(xì)胞疾病的藥物的用途。
11.一種治療需要治療對(duì)象的抑郁癥，焦慮和兩極細(xì)胞疾病的方法，該方法包括給該對(duì)象使用治療有效量的權(quán)利要求1-4之一的以游離減或可藥用酸加成鹽形式的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物,其中X,Y,R
文檔編號(hào)C07D241/44GK1193964SQ96196551
公開日1998年9月23日 申請(qǐng)日期1996年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月7日
發(fā)明者P·諾伊曼, P·費(fèi)伊夫利, M·P·塞拉, R·斯沃波達(dá) 申請(qǐng)人:諾瓦蒂斯有限公司