專利名稱：雜環(huán)螺環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥品、動物藥、漁業(yè)用藥或抗菌防腐劑的抗菌化合物，并涉及含有該化合物的抗菌劑或制劑。
背景技術(shù)：
雖然在歐洲專利出版物550,016A和550,025A號中公開了具有1-氨基-5-氮雜二螺環(huán)[2.4]庚基基團的喹諾酮衍生物，但是對于本發(fā)明的喹諾酮衍生物卻完全不了解，本發(fā)明的喹諾酮衍生物在第7位具有1-氨基-5-氮雜二螺環(huán)[2.4]庚基基團，在第1位具有鹵代環(huán)丙基基團，并包括單一異構(gòu)體。
近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些不但具有抗菌活性，并且具有出色的生物學分布的合成的喹諾酮抗菌劑，它們具有例如良好的口服吸收性，能分布于各種器官，并有良好的尿排泄率等，現(xiàn)在已有多種這類化合物供給臨床使用，作為對抗多種感染性疾病的有效化學治療劑。但是，近年來在臨床領(lǐng)域內(nèi)，對這類藥物具有低敏感性的菌株正在逐漸增加，如對β-內(nèi)酰胺類抗菌素缺乏敏感性的金黃色葡萄球菌(MRSA)的情況，甚至在那些對除了合成的喹諾酮抗菌劑外的其它藥物都有抗性的菌株中，對合成的喹諾酮抗菌劑具有低敏感性的菌株也正在逐步增加。因此，在臨床中已提出了開發(fā)具有更高效力藥物的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人認為，合成的喹諾酮抗菌劑的第7位和第1位取代基的結(jié)構(gòu)，對其抗菌活性、效力和安全性具有重要作用。因此，為了得到對包括喹諾酮抗性菌株在內(nèi)的廣泛細菌具有高抗菌活性的化合物，本發(fā)明人進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在其第7位具有一種取代基的喹諾酮衍生物，對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌，特別是對包括MRSA在內(nèi)的喹諾酮抗性菌，顯示有強抗菌活性，所述取代基是來自其雜原子是氮的雜環(huán)螺環(huán)化合物，并且發(fā)現(xiàn)，在其第1位以鹵代環(huán)丙基，特別是氟代環(huán)丙基取代的喹諾酮衍生物，不但具有抗菌活性，而且具有極好的抗菌效力和安全性。
在本發(fā)明的喹諾酮衍生物中，只存在一對可歸因于1位鹵代環(huán)丙烷的環(huán)基元的對映體，而在其它位置的取代基中甚至不存在立體異構(gòu)現(xiàn)象。這是由于吡啶酮羧酸基元和環(huán)丙烷環(huán)上鹵原子之間的立體化學相互關(guān)系而引起。如果以這種方式形成的異構(gòu)體是外消旋的，那么這種衍生物是對映體的混合物，并可以以這種形式作為藥品應(yīng)用。
另一方面，如果除了鹵代環(huán)丙烷的環(huán)基元的立體異構(gòu)現(xiàn)象之外，在其它位置，特別是在第7位取代基也存在立體異構(gòu)現(xiàn)象時，該喹諾酮衍生物則是非對映體，意味著存在4個或更多的立體異構(gòu)體。因為這種非對映體混合物是具有不同物理特性化合物的混合物，所以很難將這種混合物作為藥品應(yīng)用。
為了即使在1-(1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基-取代的含有非對映體的喹諾酮衍生物的情況下，也能得到由單一立體異構(gòu)體組成的喹啉化合物，本發(fā)明人作了不懈的努力。
結(jié)果，本發(fā)明人在獲得作為純化合物的每種順式-2-氟代環(huán)丙胺對映體的努力中取得了成功。本發(fā)明人還從此純順式-2-氟代環(huán)丙胺成功地得到了由氟代環(huán)丙烷環(huán)構(gòu)型產(chǎn)生的，作為純異構(gòu)體化合物的各種喹諾酮衍生物對映體。并且本發(fā)明人還成功地得到了各種具有不對稱碳原子和氮雜原子的純的雜環(huán)螺環(huán)化合物異構(gòu)體。
成功地得到了可作為中間體的喹諾酮衍生物和具有氮雜原子的雜環(huán)螺環(huán)化合物，使得有可能合成作為單一非對映體的旋光活性喹諾酮衍生物。
此后，本發(fā)明在如下發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上得以完成在第7位具有雜環(huán)螺環(huán)化合物衍生的基團，和在第1位具有鹵代環(huán)丙基的本發(fā)明新型喹諾酮衍生物，是一種高度安全性的化合物，并且對包括喹諾酮抗性菌株在內(nèi)的廣泛細菌種類顯示有極好的抗菌活性。
因此，本發(fā)明涉及以式(I)顯示的一種N1-(鹵代環(huán)丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽

其中X1代表鹵原子或氫原子；X2代表鹵原子；R1代表氫原子、羥基、巰基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、氨基(該氨基可能具有選自甲?；?，1-6個碳原子烷基和2-5個碳原子?；娜〈?，并且，當取代基是相同或彼此不同的烷基時，該氨基可以是二烷基取代的)；R2代表式(II)的一個具有由雜環(huán)螺環(huán)化合物衍生的結(jié)構(gòu)的基團

其中R3和R4獨立地代表氫原子或具有1-6個碳原子的烷基，m是整數(shù)1或2，A代表一個氮原子或式(III)的部分結(jié)構(gòu)

其中X3代表氫原子、鹵原子、氰基、1-6個碳原子的烷基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷氧基、鹵代甲氧基、氨基(該氨基可能具有一個以上選自甲?；?、1-6個碳原子烷基或2-5個碳原子?；娜〈?，并且，當取代基是相同或彼此不同的烷基時，該氨基則可能是二烷基取代的)；R代表氫原子，苯基，乙酸基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧羰基，膽堿基，二甲氨基乙基，5-二氫化茚基，2-苯并[c]呋喃酮炔基(phthalidynyl)，5-烷基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-4-基甲基，3-乙酸基-2-氧代丁基，1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烷氧甲基，或由1-6個碳原子的亞烷基和苯基組成的苯烷基。
本發(fā)明還涉及到式(I)中的鹵代環(huán)丙基是1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基的上述化合物或其鹽。
本發(fā)明還涉及到式(I)中的R2是立體化學純?nèi)〈纳鲜龌衔锘蚱潲}。
本發(fā)明還涉及到式(I)中的鹵代環(huán)丙基是立體化學純?nèi)〈纳鲜龌衔锘蚱潲}。
本發(fā)明還涉及到鹵代環(huán)丙基是(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基的上述化合物或其鹽。
本發(fā)明還涉及到X2是氟原子上述化合物或其鹽。
本發(fā)明還涉及到含有上述式(I)化合物或其鹽作為活性成分的抗菌劑。
本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點，將通過進一步敘述來說明。
下面將描述以式(I)顯示的本發(fā)明化合物的取代基。
當X1，X2和X3部是鹵原子時，X1和X2最優(yōu)選的是氟原子，X3優(yōu)選的是氟原子或氯原子。
R1是氫原子，羥基，巰基，鹵代甲基，1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基，或氨基，此氨基可能具有一個以上選自甲?；?-6個碳原子烷基或2-5個碳原子?；娜〈?，并且當取代基是相同或彼此不同的烷基時，該氨基可能是二烷基取代的。
至于取代基R1，烷基包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選的是甲基，乙基，正-丙基或異丙基。
作為鹵代甲基的鹵原子，氟原子是特別優(yōu)選的，其原子的數(shù)目可以是1-3個。鹵代甲基的優(yōu)選實例包括氟代甲基和二氟代甲基。
當R1是氨基，羥基或巰基時，這些基團可以用普通的保護基保護。
這類保護基的實例包括烷氧羰基類如叔-丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基類如芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基等，?；惾缫阴；?，甲氧乙酰基，三氟乙?；?，氯乙?；?，新戊?；?，甲?；?，苯甲?；?，烷基或芳烷基類如叔丁基，芐基，對硝基芐基，對甲氧芐基，三苯甲基等，醚類如甲氧基甲基，叔丁氧基甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧甲基等，以及甲硅烷基類如三甲基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基，叔丁基二苯甲硅烷基等。
這些保護基中，醚類如甲硅烷基類可優(yōu)選地用作羥基如巰基的保護基，其它的保護基可用作任何一個氨基，羥基和巰基的保護基。
X3是氫原子，鹵原子，氰基，1-6個碳原子烷基，鹵代甲基，1-6個碳原子的烷氧基，或氨基，此氨基可能具有一個以上選自甲?；?-6個碳原子烷基或2-5個碳原子?；娜〈⑶耶敶巳〈潜舜讼嗤虿煌耐榛鶗r，該氨基可能是二烷基取代的。
至于取代基X3的烷基，包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選的是甲基，乙基，正-丙基或異丙基。
作為鹵代甲基的鹵原子，特別優(yōu)選的是氟原子，其原子數(shù)目可以是1-3。鹵代甲基的優(yōu)選實例包括氟代甲基和二氟代甲基。
烷氧基可以具有1-6個碳原子，優(yōu)選的是甲氧基。
作為鹵代甲氧基的鹵原子，特別優(yōu)選的是氟原子，其原子數(shù)目可以是1-3。
當A是以式(III)顯示的部分結(jié)構(gòu)時，

R1和X3的優(yōu)選組合是，R1是氨基，氫原子，羥基或1-6個碳原子的烷基，X3是1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基，鹵原子，鹵代甲氧基或氫原子。
在更優(yōu)選的組合中，R1是氨基，氫原子，羥基或甲基，X3是甲基，甲氧基，氟原子，氨原子，二氟代甲氧基或氫原子。
在最優(yōu)選的組合中，R1是氨基，氫原子，羥基或甲基，X3是甲基或甲氧基。
對于這些R1和R3基團，X1和X2優(yōu)選地是氟原子。
R2是下式(II)表示的基團，

它是從下式表示的雜環(huán)螺環(huán)化合物衍生而來的，

(雖然在此顯示的是吡啶烷環(huán)氮原子被氫原子取代的情況，但是它也可能被其它取代基如氮原子保護基所取代)。此基團具有一個在亞甲基鏈螺環(huán)上作為取代基的氨基。因為這部分與具有脂環(huán)族的環(huán)胺結(jié)構(gòu)相似，所以本發(fā)明者認為，此結(jié)構(gòu)對于表現(xiàn)本發(fā)明化合物的優(yōu)良特性有重要的作用。
在此所用的術(shù)語“雜環(huán)螺環(huán)化合物”指的是該化合物具有通過以雜原子如氮原子等置換構(gòu)成脂環(huán)族螺環(huán)化合物環(huán)結(jié)構(gòu)的碳原子而形成的結(jié)構(gòu)。
在上面的式中，R3和R4分別代表一個氫原子或1-6個碳原子的烷基，m是整數(shù)1或2。該烷基可以是1-6個碳原子的直鏈或支鏈，優(yōu)選的是甲基。
在優(yōu)選的R3和R4組合中，R3和R4的一個是氫原子，而另一個是1-6個碳原子的烷基。
在更優(yōu)選的組合中，R3和R4的一個氫原子，而另一個是甲基或乙基。
同樣，m是整數(shù)1或2。
R2與喹諾酮環(huán)的第7位結(jié)合，最優(yōu)選地可以在R2的氮原子環(huán)上，或者也可以在碳原子環(huán)上實現(xiàn)。
當R2中存在立體異構(gòu)現(xiàn)象，并且允許喹諾酮環(huán)化合物與作為以式(II)顯示的取代基來源的，雜環(huán)螺環(huán)化合物立體異構(gòu)體的混合物反應(yīng)時，那么所生成的喹諾酮衍生物將成為由于1位的1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基而形成的非對映體混合物。因此，當R2中存在立體異構(gòu)現(xiàn)象，理想的是只允許一個雜環(huán)螺環(huán)化合物異構(gòu)體與喹諾酮環(huán)化合物反應(yīng)。
當R2被導入喹諾酮的第7位，并且該雜環(huán)螺環(huán)化合物的R3和R4中至少一個是氫原子時，它將作為其中的R3或R4不是氫原子，而是普通保護基的化合物參與反應(yīng)。
這類保護基的實例包括，烷氧羰基類如叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基類如芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基等，?；惾缫阴；籽跻阴；阴；纫阴；挛祯；?，甲?；?，苯甲?；龋榛蚍纪榛惾缡宥』?，芐基，對硝基芐基，對甲氧基芐基，三苯甲基等，烷磺?；惢螓u代烷磺?；惾缂谆酋；谆酋；龋约胺蓟酋；惾绫交酋；?，甲苯磺?；?。
接下來將對N1位的鹵代環(huán)丙基進行說明。
作為取代基鹵原子的實例包括氟原子和氯原子，其中氟原子是特別優(yōu)選的。
關(guān)于這部分的立體化學環(huán)境，特別理想的是，鹵原子和吡啶酮羧酸基元在環(huán)丙烷環(huán)上采取順式構(gòu)型。
只有通過這種不依賴于其它位置，特別是R2第7位取代基立體異構(gòu)現(xiàn)象的第1位的順式-2-鹵代環(huán)丙基基元，才能形成對映體異構(gòu)體。這些異構(gòu)體的每一種都發(fā)現(xiàn)具有強抗菌活性和高度安全性。
如果本發(fā)明的化合物(I)中存在非對映體結(jié)構(gòu)，并且本發(fā)明的這種化合物是用于對人和動物給藥，那么理想的是給予含有單一非對映體的化合物。術(shù)語“含有單一非對映體”意指其中不但完全不存在其它非對映體，而且還是化學純的純度。換句話說，可能包含的其它非對映體的含量，不足以影響其物理常數(shù)和生理活性。
還有，術(shù)語“立體化學純”指的是，當一種化合物具有由于其不對稱碳原子而引起的多種異構(gòu)體時，而使化合物僅由其中一種異構(gòu)體組成。在此情況下的術(shù)語“純度”，也可如上述非對映體的情況，以同樣的方式理解。
本發(fā)明的吡啶酮羧酸衍生物可以以其游離的形式使用，或者作為酸加成鹽或其羧基鹽的形式使用。其酸加成鹽的實例包括，無機酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽等，以及有機酸鹽如乙酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽等。
其羧基鹽可以是任何一種無機鹽或有機鹽，如鋰鹽，鈉鹽，鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽，鈣鹽等堿土金屬鹽，銨鹽，三乙胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，三-(羥甲基)氨基甲烷鹽等。
此外，這些吡啶酮羧酸衍生物的游離形式，酸加成鹽和羧基鹽，還可能作為水合物存在。
另一方面，其中的羧酸部分是酯的喹諾酮衍生物，可以用作合成的中間體和前體藥。例如，烷基酯，芐基酯，烷氧烷基酯，苯烷基酯和苯基酯都可用作合成中間體。
可用作前體藥的酯的實例，是那些在生物體內(nèi)容易水解形成游離酸的酯，如乙氧甲基酯，新戊酰氧甲基酯，乙氧羰基酯，膽堿酯，二甲氨基乙基酯，5-二氫化茚基酯，酞酮基酯，以及氧代烷基酯類如5-烷基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯，3-乙氧基-2-氧丁基酯等。
可以通過各種方法產(chǎn)生式(I)顯示的本發(fā)明化合物。在一個優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明的化合物可以通過使化學式R2-H(其中R2是如前述關(guān)于式(I)中，被規(guī)定為式(II)的，不同的是R3和/或R4可能形成氮原子的保護基RX)，或其酸加成鹽與式(IV)顯示的化合物(喹諾酮環(huán)化合物)反應(yīng)來產(chǎn)生

其中X是用作一個離去基團，例如氟原子，氯原子，溴原子，1-3個碳原子的烷基磺酰基，或芳基磺?；绫交酋；?，甲苯磺?；龋琑是式(I)中規(guī)定的相同R，或者是一個以式(V)顯示的基團

在此每個R11和R12是一個氟原子，或者是一個低級烷基碳酰氧基，其中的X1，X2，R1和A是同在式(I)中所規(guī)定的。
氮原子保護基RX是通常用于這方面的任何基團，這種保護基的實例包括，烷氧羰基類如叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基類如芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基等，?；缫阴；籽跻阴；阴；纫阴；?，新戊?；?，甲?；?，苯甲?；?，烷基或芳烷基類如叔丁基，芐基，對硝基芐基，對甲氧基芐基，三苯甲基等，烷磺?；螓u代烷磺?；惾缂谆酋；?，三氟代甲磺?；?，以及芳基磺?；惾绫交酋；?，甲苯磺酰基等。
當R是1-6個碳原子的烷基，2-7個碳原子的烷氧甲基或由1-6個碳原子亞烷基和苯基組成的芳烷基時，以式(I)顯示的所研究的化合物，可以通過在水解酯中常用的酸性或堿性條件下，實施將生成的羧酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸來得到，如果有必要，可在相應(yīng)的適當條件下除去保護基。
當式(IV)化合物中的R是以前述式(V)顯示的基團時，將它轉(zhuǎn)化成相應(yīng)羧酸的目的，可在完成與雜環(huán)螺環(huán)化合物的取代反應(yīng)之后，通過用酸性或堿性化合物處理該產(chǎn)物來實現(xiàn)。
雜環(huán)螺環(huán)化合物與式(IV)化合物的取代反應(yīng)，可在有溶劑或沒有溶劑的條件進行。當使用溶劑時，它在此反應(yīng)條件下可以是惰性的。適當溶劑的實例包括，二甲基亞砜，吡啶，乙腈，乙醇，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氫呋喃，水，3-甲氧基丁醇，以及它們的混合物。
該反應(yīng)通?？稍趶氖覝刂?00℃的溫度下進行，優(yōu)選地是25℃-150℃。反應(yīng)時間大約是30分鐘至48小時，而反應(yīng)通常是在大約30分鐘至2小時的時間內(nèi)完成。
存在酸接受體時進行此反應(yīng)更有利，這種酸接受體包括無機堿如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，以及有機堿性化合物如三乙基胺，吡啶等。
例如通過如下方法可以產(chǎn)生其雜原子是氮的雜環(huán)螺環(huán)化合物。即，使1-芐氧羰基-3-羥基吡啶烷與草酰氯和二甲基亞砜反應(yīng)，產(chǎn)生1-芐氧羰基-3-吡咯烷酮。使此化合物與由鋅，四氯化鈦和二溴甲烷制備的溶液反應(yīng)，從而得到1-芐氧羰基-3-亞甲基吡咯烷。再使此化合物在銠催化劑存在下與重氮基乙酸乙酯反應(yīng)，生成5-芐氧羰基-3-乙氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷。雖然此化合物是非對映體混合物，但是，通過硅膠柱層析或高效液相層析法，可將這些異構(gòu)體彼此分開。使這樣得到的每種異構(gòu)體，按進行酯水解的普通方法，與堿反應(yīng)，從而得到5-芐氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]-庚烷-1-羧酸。當在叔丁醇存在下使此化合物進行Curtius反應(yīng)時，它將立即轉(zhuǎn)化成被保護的5-芐氧羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷。當使用二苯磷酰基疊氮化物時，此反應(yīng)可容易地進行，但是此疊氮化物中間體的合成方法并不局限于此，任何普通的合成方法都可應(yīng)用。雖然這樣得到的每種化合物都是含有一對非對映體的外消旋化合物，但是已發(fā)現(xiàn)每種化合物的旋光異構(gòu)體，可以用手性柱，通過高效液相層析法進行分離。當按照通常的方法，通過催化加氫作用，從這樣得到的5-芐氧羰基-1-叔-丁氧羰基-氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷單一異構(gòu)體中除去芐氧羰基，可得到含單一旋光異構(gòu)體的1-叔-丁氧羰基-氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷。
例如可以按照在JP-A-2-231475(在此使用的“JP-A”意指“未經(jīng)審查而公布的日本專利申請”)中所公開的方法，合成含有單一異構(gòu)體的順式-2-氟代環(huán)丙基胺，此化合物適合用于合成含有單一異構(gòu)體的式(I)化合物。例如可以按照在JP-A-2-231475中公開的方法，從這樣得到的旋光活性順式-2-氟代環(huán)丙基胺衍生物合成含有單一異構(gòu)體的式(IV)化合物。
因為本發(fā)明的化合物顯示有強菌活性，所以可用作人，動物，和漁業(yè)的藥品，或者用作農(nóng)業(yè)化學制品和食物的防腐劑。
當本發(fā)明的化合物被用作人用藥品，其劑量可以在每個成人每天50mg-1g的范圍內(nèi)，優(yōu)選的是100mg-300mg。
當用于動物，其劑量將隨給藥的目的(治療或預防)，被治療的每個動物的種類和大小，被感染病原菌的種類和感染程度而改變，但通常在1-200mg，優(yōu)選地5-100mg/kg動物體重/天的范圍內(nèi)。
每日的劑量可以在一天內(nèi)一次使用，或者每天2-4次分開給藥。如果必要，每日的劑量可以超過上述的范圍。
因為本發(fā)明的化合物對廣泛的引起各種類型傳染病的微生物都有活性，所以它可以治療，預防或緩解由這些病原微生物引起的疾病。
對本發(fā)明化合物敏感的細菌和類細菌微生物實例包括葡萄球菌屬，化膿鏈球菌，溶血鏈球菌，腸道球菌，肺炎球菌，消化鏈球菌屬，淋球菌，大腸埃希氏菌，檸檬酸鹽菌屬，志賀氏菌屬，F(xiàn)riedlander′s桿菌，腸道桿菌屬，沙雷代菌屬，變形桿菌屬，綠膿假單孢菌，流感嗜血桿菌，不動桿菌屬，彎曲菌屬，沙眼病原體等。
這些病原微生物引起的疾病包括毛囊炎，癤，癰，丹毒，蜂窩組織炎，淋巴管炎，甲溝炎，皮下膿腫，汗腺炎，痤瘡，傳染性粉瘤，肛周膿腫，乳腺炎，如傷口，燒傷，手術(shù)傷口等淺表繼發(fā)性感染，咽喉炎，急性支氣管炎，扁桃體炎，慢性支氣管炎，支氣管擴張，彌散性全細支氣管炎，慢性呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)性感染，肺炎，腎盂腎炎，膀胱炎，前列腺炎，附睪炎，淋球菌尿道炎，非淋球菌尿道炎，膽囊炎，膽管炎，桿菌性痢疾，腸炎，子宮附件炎，子宮內(nèi)感染，前庭大腺炎，瞼炎，瞼腺炎，淚囊炎，瞼板腺炎，角膜潰瘍，中耳炎，竇炎，牙周炎，冠周炎，下頜炎，腹膜炎，心內(nèi)膜炎，膿毒病，腦膜炎，真皮感染等。
本發(fā)明的化合物還對引起動物傳染病的多種微生物有抗菌作用，例如包括埃希氏菌屬，沙門氏菌屬，巴斯德氏菌屬，嗜血桿菌屬，博德特氏桿菌屬，葡萄球菌屬，支原體等的各種微生物。這類疾病的例證性實例包括，鳥類的大腸桿菌病，雞白痢疾，小雞副傷寒，家禽霍亂，傳染性鼻炎，葡萄球菌感染，支原體感染等，還包括豬的大腸桿菌病，沙門氏菌病，巴斯德氏菌病，嗜血桿菌感染，萎縮性鼻炎，滲出性表皮炎，支原體感染等，牛的大腸桿菌病，沙門氏菌病，出血性膿毒病，支原體感染，牛胸膜肺炎，牛乳腺炎等，犬的大腸桿菌膿毒病，沙門氏菌感染，出血性膿毒病，子宮積膿，膀胱炎等，以及貓的滲出性胸膜炎，膀胱炎，慢性鼻炎，嗜血桿菌感染，小貓腹瀉，支原體感染等。
包含有本發(fā)明化合物的抗菌劑，可以通過選擇與每種給藥方法相應(yīng)的適當劑型，用各種常用的藥劑制備方法來制備。含有本發(fā)明化合物作為活性成分的抗菌劑的劑型實例包括，口服制劑如片劑，粉劑，膠囊劑，溶液劑，糖漿劑，酏劑，油性或水性混懸劑等。
當用作注射劑時，該制劑可含有穩(wěn)定劑，防腐劑和增溶劑，必要時可將含有這些輔助劑物質(zhì)的藥劑溶液包裝在容器內(nèi)，并通過冷凍干燥等手段使之變成固體制劑，在使用前再將它溶解。同樣，一個容器內(nèi)可以包裝單個劑量，或多個劑量。
本發(fā)明的抗菌劑還可以制成外用制劑，如溶液劑，懸液劑，乳劑，軟膏劑，凝膠劑，乳膏劑，洗劑，噴霧劑等。
固體制劑含有藥劑學可接受的添加劑，與該活性化合物一道配制，可以通過與任選自下列種類的添加劑混合而產(chǎn)生，如填充劑，膨脹劑，粘合劑，崩解劑，增溶劑，濕潤劑，潤滑劑等。
液體制劑包括可含有以懸浮劑，乳化劑等作為添加劑的溶液，懸液和乳液等。
當本發(fā)明的化合物需用于動物時，可通過如下方法實現(xiàn)將該化合物直接經(jīng)口服給藥，或者將它加入食物中給藥，還可將本化合物制成溶液，然后直接經(jīng)口服給藥或者加入飲水或食物中給藥，或者還可通過注射給藥。
當本發(fā)明的化合物用于對動物給藥時，可按照本領(lǐng)域常用的技術(shù)，將它任選地制成粉劑，微小顆粒劑，可溶性粉劑，糖漿劑或注射劑。
藥劑配方實例顯示如下。制劑實施例1(膠囊)發(fā)明實施例2的化合物100.0mg玉米淀粉 23.0mgCMC鈣 22.5mg羥甲基纖維素 3.0mg硬脂酸鎂 1.5mg總 量 150.0mg制劑實施例2(溶液)發(fā)明實施例2的化合物1-10g乙酸或氫氧化鈉 0.5-2g對羥基苯甲酸乙酯 0.1g純化水 88.9-98.4g總 量 100g制劑實施例3(用作與食物混合的粉劑)發(fā)明實施例2化合物 1-10g玉米淀粉 98.5-89.5g軟硅酸酐 0.5g總量 100g實施本發(fā)明的最佳模式〔實施例〕將提供下面的發(fā)明和參照實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不是作為對本發(fā)明的限制。按照日本化學治療學會指定的標準方法，對任選的所研究活性化合物的抗菌活性進行了測定。結(jié)果顯示在表1中，以最小抑菌濃度(MIC)(μg/ml)表示。

實施例A1-芐氧羰基-3-吡咯烷酮在-78℃將16.58ml(233.6mmol)二甲基亞砜的二氯甲烷(40ml)溶液，滴加到10.19ml(116.8mmol)草酰氯的二氯甲烷(200ml)溶液中，并將該混合物在此溫度下攪拌10分鐘。再在-78℃下，向此反應(yīng)液中滴加在200ml二氯甲烷中的23.50g文獻已知的1-芐氧羰基-3-羥基吡咯烷溶液，然后在此溫度下攪拌60分鐘。將此溶液在-78℃下與74.02ml(531.lmmol)三乙基胺混合，并在此溫度下攪拌60分鐘，然后在室溫下攪拌60分鐘。反應(yīng)完成之后，向此反應(yīng)液滴加入500ml水，并分離出有機層。將水層用二氯甲烷洗(100ml×2)，合并的有機層用飽和鹽水洗(300ml×1)。用硫酸鈉干燥此有機層后，使溶劑蒸發(fā)掉。將得到的殘留物進行硅膠柱層析，從正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脫液中，得到20.1g(86％)油狀的標題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.58-2.62(2H，m)，3.82-3.87(4H，m)，5.18(2H，s)，7.30-7.37(5H，m).實施例B1-芐氧羰基-3-亞甲基吡咯烷在0℃下將8.44ml(77mmol)的四氯化鈦滴加到含有36.6g(600mmol)鋅的350ml四氫呋喃溶液中，并在此溫度下將混合物攪拌60分鐘。向在0℃冷卻的該反應(yīng)液滴加溶于100ml四氫呋喃中的二溴甲烷24.32ml(350mmol)，然后在室溫下攪拌過夜。在室溫下向此反應(yīng)液滴加15.35g(70mmol)1-芐氧羰基-3-吡咯烷酮的四氫呋喃(100ml)溶液，隨后在相同的溫度下攪拌50分鐘。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)液與500ml 1N鹽酸混合，并用乙酸乙酯抽提(500ml×2)，然后將有機層用飽和鹽水洗(300ml×1)。用無水硫酸鈉干燥此有機層之后，使溶劑蒸發(fā)干。得到的殘留物通過硅膠柱層析處理，從正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液中，得到12.4g(82％)油狀的標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57(2H，brs)，3.55(2H，dd，J＝7.82，16.12Hz)，4.01(2H，d，J＝5.86Hz)，4.97(2H，2s)，5.14(2H，s)，7.29-7.38(5H，m).實施例C5-芐氧羰基-3-乙氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]-庚烷(a)，(b)將8.2g(37.7mmol)1-芐氧羰基-3-亞甲基吡咯烷溶解于300ml環(huán)己烷中，并與100mg乙酸銠二聚物混合。在回流加熱過程中，向如此制配的混合物中滴加0.5mM重氮基乙酸乙酯的二氯甲烷溶液，歷時20小時。滴加過程完成之后，使溶劑蒸發(fā)掉，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析，從正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液中，得到4.12g(36％)標題化合物(a)，和4.05g(35％)標題化合物(b)，二者都是油狀產(chǎn)物。同時回收到2.3g起始物。異構(gòu)體(a)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.18(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.33Hz)，1.29-1.33(1H，m)，1.74-1.82(1H，m)，2.00-2.08(2H，m)，3.28-3.58(4H，m)，4.14(2H，dd，J＝6.84，14.16Hz)，5.13(2H，2s)，7.31-7.37(5H，m).異構(gòu)體(b)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.18(1H，m)，1.25(3H，t，J＝6.84Hz)，1.29-1.35(1H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.94-1.97(1H，m)，3.52-3.58(4H，m)，4.10-4.16(2H，m)，5.12(2H，2s)，7.29-7.37(5H，m).實施例D5-芐氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-1-羧酸(a)將4.12g(13.6mmol)5-芐氧羰基-3-乙氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(a)溶解于20ml乙醇中，在冰浴中冷卻，并與20.4ml 1N氫氧化鈉水溶液混合。將此混合物在室溫下攪拌3.5小時。反應(yīng)完成后，通過加入10％檸檬酸水溶液使反應(yīng)液酸化，蒸發(fā)去乙醇，然后將得到的水層用乙酸乙酯抽提(50ml×4)。合并此有機層，并用硫酸鈉干燥。通過蒸發(fā)去溶劑，得到2.86g(76％)油狀標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.27(1H，m)，1.35-1.38(1H，m)，1.77-1.85(1H，m)，2.02-2.16(2H，m)，3.29-3.45(2H，m)，3.56-3.60(2H，m)，5.13(2H，2s)，7.30-7.35(5H，m).實施例E5-芐氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-1-羧酸(b)將4.05g(13.3mmol)5-芐氧羰基-3-乙氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(b)溶解于20ml乙醇中，在冰浴中冷卻，并與20.0ml 1N氫氧化鈉水溶液混合。將該混合物在室溫下攪拌3.5小時。反應(yīng)完成之后，加入10％檸檬酸水溶液使反應(yīng)液酸化，將乙醇蒸發(fā)掉，然后用乙酸乙酯抽提得到的水層(50ml×4)。合并此有機層，用硫酸鈉干燥。通過蒸發(fā)去溶劑，得到3.07g(84％)油狀標題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.27(1H，m)，1.35-1.39(1H，m)，1.79-1.80(1H，m)，1.97-2.04(2H，m)，3.52-3.61(4H，m)，5.14(2H，2s)，7.30-7.36(5H，m).實施例F5-芐氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(a)和HPLC分離物(1-a；2-a)將2.86g(10.39mmol)5-芐氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-1-羧酸(a)溶解于50ml叔-丁醇中。在室溫下按順序向此溶液滴加4.29g(15.6mmol)二苯磷酸疊氮化物和2.90ml(20.8mmol)三乙基胺，然后回流加熱18小時。反應(yīng)完成之后，使溶劑蒸發(fā)掉，形成的殘留物通過硅膠柱層析，從正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液中得到2.0g(55％)油狀的標題化合物。
通過用備有手性柱的HPLC處理，將此產(chǎn)物分離成立體異構(gòu)體(1--a)和(2-a)。
柱CHIRALPAKAD，2cm×25cm流動相正己烷∶異丙醇＝75∶25流速7.0ml/min溫度室溫檢測UV(254nm)旋光異構(gòu)體的保留時間如下化合物(1-a)12分鐘化合物(2-a)14分鐘異構(gòu)體(1-a)，860mg(24％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)50.60(1H，brs)，0.95-1.03(1H，m)，1.43(9H，s)，1.87(2H，brs)，2.59(1H，brs)，3.32(2H，d，J＝11.7
Hz)，3.55-3.62(2H，m)，4.64(1H，brs)，5.12(2H，2s)，7.30-7.37(5H，m).異構(gòu)體(2-a)，1.01g(28％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.60(1H，brs)，0.95-1.03(1H，m)，1.43(9H，s)，1.87(2H，brs)，2.59(1H，brs)，3.32(2H，d，J＝12.7Hz)，3.55-3.62(2H，m)，4.64(1H，brs)，5.12(2H，2s)，7.31-7.37(5H，m).實施例G5-芐氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]-庚烷(b)和HPLC分離物(1-b；2-b)將3.05g(11.08mmol)5-芐氧羰基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-1-羧酸(b)溶解于55ml叔丁醇中。在室溫下按順序向此溶液滴加4.57g(16.6mmol)二苯磷酸疊氮化物和3.09ml(22.1mmol)三乙基胺，然后回流加熱18小時。反應(yīng)完成之后，使溶劑蒸發(fā)掉，形成的殘留物通過硅膠柱層析，從正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液中得到1.7g(44％)油狀的標題化合物。
通過用備有手性柱的HPLC處理，將此產(chǎn)物分離成立體異構(gòu)體(1--b)和(2-b)。
柱CHIRALPAKAD，2cm×25cm流動相正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v)流速5.0ml/分溫度室溫檢測UV(254nm)旋光異構(gòu)體的保留時間如下化合物(1-b)19分鐘化合物(2-b)28分鐘異構(gòu)體(1-b)，844mg(22％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.63(1H，brs)，0.98(1H，brs)，1.40(9H，s)，1.72
(1H，brs)，1.89(1H，brs)，2.51(1H，brs)，3.27-3.39(2H，m)，3.59(2H，brs)，4.93(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.38(5H，m).異構(gòu)體(2-b)，760g(20％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.63(1H，brs)，0.98(1H，brs)，1.40(9H，s)，1.72(1H，brs)，1.90(1H，brs)，2.51(1H，brs)，3.28-3.40(2H，m)，3.59(2H，brs)，4.82(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.29-7.36(5H，m).發(fā)明實施例15-氨基-7-〔1-氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔異構(gòu)體I(1-a)〕

將346mg(1.00mmol)5-芐氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(1-a)溶解于30ml乙醇中，再將此溶液與350mg10％披鈀碳混合，在大氣壓下進行氫化作用4小時。反應(yīng)完成后，將10％披鈀碳過濾除去，乙醇被蒸發(fā)掉。將得到的殘留物懸浮在10ml乙腈中，再將此懸液與210mg(0.67mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及0.93ml(6.67mmol)三乙基胺混合，并回流加熱24小時。蒸發(fā)去溶劑之后，將得到的殘留物與氯仿混合，按順序用水，10％檸檬酸水溶液，及飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鈉干燥，接著蒸發(fā)去溶劑。將得到的此叔-丁基氨基甲酸酯化合物與3ml濃鹽酸混合，在室溫下攪拌30分鐘，用NaOH水溶液調(diào)至pH7.4，然后用氯仿抽提，將此提抽液用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去溶劑之后，形成的殘留物從乙醇中重結(jié)晶，得到190mg(69％)標題化合物。熔點195-198℃[α]D25＝+6.86，(c＝0.495，0.1N NaOH水溶液)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ0.48-0.51(1H，m)，0.82-0.85(1H，m)，1.51-1.57(2H，m)，1.83-1.88(1H，m)，2.00-2.07(1H，m)，2.32-2.35(1H，m)，3.39(2H，s)，3.74(3H，brs)，8.21(1H，s).對C19H19N4O3F3.1/4H2O的元素分析計算C，55.27；H，4.76；N，13.57測定C，55.46；H，4.77；N，13.43發(fā)明實施例25-氨基-7-〔1-氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔異構(gòu)體I(2-a)〕

將346mg(1.00mmol)5-芐氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(2-a)溶解于30ml乙醇中，再將此溶液與350mg10％披鈀碳混合，在大氣壓下進行氫化作用4小時。反應(yīng)完成后，將10％披鈀碳過濾除去，乙醇被蒸發(fā)掉。將得到的殘留物懸浮在10ml乙腈中，再將此懸液與210mg(0.67mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及0.93ml(6.67mmol)三乙基胺混合，并回流加熱24小時。蒸發(fā)去溶劑之后，將得到的殘留物與氯仿混合，按順序用水，10％檸檬酸水溶液，及飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鈉干燥，接著蒸發(fā)去溶劑。將得到的叔丁基氨基甲酸酯化合物與3ml濃鹽酸混合，在室溫下攪拌30分鐘，用NaOH水溶液調(diào)至pH7.4，然后用氯仿抽提，將此提抽液用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去溶劑，形成的殘留物從乙醇中重結(jié)晶，產(chǎn)生113mg(41％)標題化合物。熔點216-219℃[α]D25＝+52.38，(c＝0.399，0.1N NaOH水溶液)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ0.47-0.49(1H，m)，0.79-0.82(1H，m)，1.50-1.58(2H，m)，1.79-1.86(1H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.30-2.33(1H，m)，3.36(2H，s)，3.72(3H，brs)，8.21(1H，s).對C19H19N4O3F3·1/4H2O的元素分析計算C，55.27；H，4.7 6；N，13.57測定C，55.39；H，4.80；N，13.37發(fā)明實施例35-氨基-7-〔1-氨基-5-氮雜螺環(huán)[2 4]庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔異構(gòu)體I(1-b)〕

將346mg(1.00mmol)5-芐氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(1-b)溶解于30ml乙醇中，再將此溶液與350mg10％披鈀碳混合，在大氣壓下進行氫化作用4小時。反應(yīng)完成后，將10％披鈀碳過濾除去，乙醇被蒸發(fā)掉。將得到的殘留物懸浮于10ml乙腈中，再將此懸液與210mg(0.67mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及0.93ml(6.67mmol)三乙基胺混合，并回流加熱18小時。蒸發(fā)去溶劑后，將得到的殘留物與氯仿混合，按順序用水，10％檸檬酸水溶液及飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鈉干燥，接著蒸發(fā)去溶劑。將得到的此叔丁基氨基甲酸酯化合物與5ml濃鹽酸混合，在室溫下攪拌30分鐘，用NaOH水溶液調(diào)至pH7.4，然后氯仿抽提，再將此提抽液用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去溶劑之后，形成的殘留物從乙醇-乙醚中重結(jié)晶，產(chǎn)生198mg(78％)標題化合物。熔點129-131℃[α]D25＝+51.76，(c＝0.597，0.1N NaOH水溶液)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ0.47-0.49(1H，m)，0.86-0.89(1H，m)，1.54-1.60(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，2.34-2.36(1H，m)，3.57-3.83(5H，m)，8.23(1H，s).對C19H19N4O3F3·3/4H2O的元素分析計算C，54.09；H，4.90；N，13.28測定C，53.84；H，4.84；N，13.05發(fā)明實施例45-氨基-7-〔1-氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-〔(1 R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔異構(gòu)體I(2-b)〕

將346mg(1.00mmol)5-芐氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(2-b)溶解于30ml乙醇中，再將此溶液與350mg10％披鈀碳混合，在大氣壓下進行氫化作用4小時。反應(yīng)完成后，將10％披鈀碳過濾除去，乙醇被蒸發(fā)掉。將這樣得到的殘留物懸浮于10ml乙腈中，再將此懸液與210mg(0.67mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及0.93ml(6.67mmol)三乙基胺混合，并回流加熱18小時。蒸發(fā)去溶劑后，將得到的殘留物與氯仿混合，按順序用水，10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鈉干燥，接著蒸發(fā)去溶劑。將得到的叔丁基氨基甲酸酯化合物與5ml濃鹽酸混合，在室溫下攪拌30分鐘，用NaOH水溶液調(diào)至pH7.4，然后用氯仿抽提，再將此抽提液用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去溶劑之后，形成的殘留物從乙醇-乙醚中重結(jié)晶，產(chǎn)生222mg(81％)標題化合物。熔點180-181℃[α]D25＝+8.24，(c＝0.46，0.1N NaOH水溶液)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ0.45-0.47(1H，m)，0.84-0.88(1H，m)，1.51-1.59(2H，m)，1.70-1.8 3(2H，m)，2.32-2.35(1H，m)，3.53-3.79(5H，m)，8.22(1H，s).對C19H19N4O3F3·1H2O的元素分析計算C，53.52；H，4.96；N，13.14測定C，53.32；H，5.00；N，13.00發(fā)明實施例55-氨基-7-〔1-氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-5-基〕-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔異構(gòu)體II(1-a)〕

將693mg(2.00mmol)5-芐氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(1-a)溶解于60ml乙醇中，將此溶液與600mg10％披鈀碳混合，在大氣壓下進行氫化作用2小時。反應(yīng)完成后，將10％披鈀碳過濾除去，乙醇被蒸發(fā)掉。將這樣得到的殘留物懸浮于6ml二甲基亞砜中，再將此懸液與312mg(1.00mmol)5-氨基-6，7-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，以及2.00ml(14.35mmol)三乙基胺混合，在氮氣流中，150-160℃加熱19小時。蒸發(fā)去溶劑之后，將得到的殘留物與氯仿混合，按順序用水、10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鈉干燥，接著蒸發(fā)去溶劑。將得到的叔丁基氨基甲酸酯化合物與5ml濃鹽酸混合，在室溫下攪拌20分鐘，用氯仿洗(50ml×3)，用NaOH水溶液調(diào)至pH7.4，然后再用氯仿抽提，并將此抽提液用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)去溶劑之后，形成的殘留物通過制備型TLC純化(用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下層展開)，并從乙醇-乙醚中重結(jié)晶，產(chǎn)生142mg(35％)標題化合物。熔點118-120℃[α]D＝-266.46，(c＝0.486，0.1N NaOH水溶液)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ0.46-0.48(1H，m)，0.76-0.79(1H，m)，1.07-1.18(1H，m)，1.42-1.53(1H，m)，1.78-1.84(1H，m)，2.04-2.11(1H，m)，2.28(3H，s)，2.33-2.36(1H，m)，3.01(1H，d，J＝9.28Hz)，3.42(2H，d，J＝9.27Hz)，3.73-3.76(1H，m)，3.89-3.94(1H，m)，7.81(1H，s).對于C20H22N4O3F2.3/4H2O的元素分析計算C，57.48；H，5.67；N，13.41測定C，57.57；H，5.62；N，13.29發(fā)明實施例67-〔1-氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-5-基〕-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸〔異構(gòu)體III(1-a)〕

將1.22g(3.52mmol)5-芐氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(1-a)溶解于100ml乙醇中，將此溶液與1.00g10％披鈀碳混合，在大氣壓下進行氫化作用3小時。反應(yīng)完成后，將10％披鈀碳過濾除去，乙醇被蒸發(fā)掉。將得到的殘留物懸浮于5ml環(huán)丁砜中，再將此懸液與690mg(2mmol)6，7-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物，以及0.86ml三乙基胺混合，在氮氣流中35℃加熱12小時。蒸發(fā)去三乙基胺后，將得到的殘留物與10ml水混合，并在室溫下攪拌30分鐘。將形成的結(jié)晶用水洗，過濾收集此結(jié)晶，并將其溶解于25ml甲醇∶水＝9∶1的混合溶劑中，使得到的溶液與5ml三乙基胺混合，并回流加熱1小時。蒸發(fā)去溶劑之后，使得到的殘留物與5ml濃鹽酸混合，在室溫下攪拌10分鐘，然后用氯仿洗(5ml×2)。此反應(yīng)液用20％NaOH水溶液調(diào)至pH7.3，再用氯仿抽提(30ml×3)。將此抽提液用硫酸鈉干燥。并蒸發(fā)去溶劑，得到的殘留物通過制備型TLC分離和純化(用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下層展開)，從乙醇-乙醚中重結(jié)晶產(chǎn)生92mg(12％)標題化合物。熔點103-109℃[α]D25＝-185.14，(c＝0.350，0.1N NaOH水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.50(1H，s)，0.82(1H，m)，1.19-1.28(1H，m)，1.58-1.6(1H，m)，1.86-1.92(1H，m)，2.10-2.12(1H，m)，2.38(1H，s)，2.52(3H，s)，3.11(1H，d，J＝8.2Hz)，3.42(1H，d，J＝8.3Hz)，3.50(1H，s)，3.75(1H，s)，4.08(1H，s)，7.68(1H，d，J＝13.68Hz)，8.46(1H，s).對C20H21N3O3F2·1/4EtOH的元素分析計算C，61.42；H，5.66；N，10.48測定C，61.69；H，5.71；N，10.19發(fā)明實施例77-〔1-氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-5-基〕-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸〔異構(gòu)體III(2-b)〕

將1.34g(3.87mmol)5-芐氧羰基-1-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(2-b)溶解于50ml甲醇中，并將此溶液與1.20g5％披鈀碳混合。在大氣壓下進行氫化作用2小時。反應(yīng)完成之后，過濾除去5％披鈀碳，并將甲醇蒸發(fā)掉。將得到的殘留物懸浮于7ml環(huán)丁砜中，再將此懸液與690mg(2.00mmol)二氟{6，7-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-1，4-二氫-8 甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O，O′}硼，以及0.31ml(2.20mmol)三乙基胺混合，在氮氣流中，室溫下攪拌19天。將此反應(yīng)液與10％檸檬酸水溶液混合，通過過濾收集這樣沉淀的固體。用水洗沉淀之后，將它溶解于100ml 10％甲醇水溶液中，并與0.5ml三乙基胺混合，回流加熱18小時。蒸發(fā)去溶劑之后，將得到的殘留物與10％檸檬酸水溶液混合，并用氯仿抽提。用無水硫酸鈉干燥此有機層，并蒸發(fā)去溶劑。使得到的殘留物通過硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝9∶1)，產(chǎn)生Boc化合物。將此化合物與10ml濃鹽酸混合，在0℃下攪拌2小時，先用NaOH水溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4。用氯仿抽提后，有機層以無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)去溶劑。然后，將得到的殘留物以乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)生319mg(41％)所研究的標題化合物。1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ8.47(1H，s)，7.70(1H，d，J＝14.16Hz)，5.12-4，83(1H，m)，4.13-4.07(1H，m)，3.78-3.68(1H，m)，3.64(1H，d，J＝9.76Hz)，3.48-3.38(1H，m)，3.34(1H，d，J＝9.77Hz)，2.54(3H，s)，2.38-2.32(1H，m)，2.03-1.93(1H，m)，1.80-1.70(1H，m)，1.70-1.53(1H，
m)，1.34-1.18(1H，m)，0.94-0.88(1H，m)，0.53-0.47(1H，m).熔點206-208℃[α]D25＝-213.27，(c＝0.407，0.1N NaOH)對C20H21F2N3O3的元素分析計算C，61.69；H，5.44；N，10.79測定C，61.53；H，5.49；N，10.73發(fā)明實施例85-氨基-7-〔1-氨基-1-氮雜螺環(huán)[2.4]庚-5-基〕-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸氫氯化物將1.36g(4.0mmol)5-芐氧羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-5氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷(2-b)溶解于50ml甲醇中，再將此溶液與1.2g5％披鈀碳混合，在氮氣中攪拌2小時。通過Celite(C鹽)(用水洗)過濾，除去催化劑，再將此濾出液在減壓下濃縮，除去溶劑。將此殘留物溶解于DMZ(30ml)中。向此溶液加入5-氨基-6，7-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙基〕-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(624mg，2.0mmol)，以及三乙基胺(3ml)。將此混合物在氮氣中，140℃加熱15小時，然后減壓濃縮除去溶劑。向此殘留液中加入10％檸檬酸水溶液(50ml)，用CHCl3抽提(50ml×2)。抽提物用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮除去溶劑。向此殘留物加入濃鹽酸(5ml)攪拌1小時。再向此溶液加入水(50ml)，并用CHCl3洗(50ml×2)。水層用1N NaOH調(diào)至pH12，再用CHCl3洗(50ml×2)，然后用1N HCl中和至pH74。將此溶液用CHCl3抽提(300ml×5)，抽提液用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮除去溶劑。將該殘留物溶解于1NHCl(2ml)中，再將此溶液減壓濃縮干燥。用EtOH(乙醇)使此殘留物重結(jié)晶，產(chǎn)生29mg(3.2％)標題化合物。1H-NMR(400MHz，D2O)δ8.29(1H，s)，5.10-4.84(1H，m)，4.01-3.93(1H，m)，3.83-3.73(1H，m)，3.67(1H，d，J＝10.74Hz)，3.52-3.42(1H，m)，3.33(1H，d，J＝9.77Hz)，2.38(3H，s)，2.38-2.30(1H，m)，2.01-1.91(1H，m)，1.81-
1.71(1H，m)，1.58-1.45(1H，m)，1.25-1.12(1H，m)，0.94-0.88(1H，m)，0.53-0.47(1H，m).對C20H22F2N4O3.HCl.3/4H2O的元素分析計算C，52.87；H，5.43；N，12.33測定C，52.96，H，5.36；N，12.02
表1細菌/化合物(實施例號) 1 4 56 7大桿菌 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003≤0.003弗氏志賀氏菌，2A5503 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003≤0.003普通變形桿菌，086010.006 0.013 0.013 ≤0.003≤0.003奇異變形桿菌，IFO-3849 0.013 0.025 0.05 0.013 0.013粘質(zhì)沙雷氏菌，101000.025 0.025 0.05 0.025 0.025綠膿假單胞菌，321040.025 0.05 0.05 0.05 0.05綠膿假單胞菌，321210.025 0.025 0.025 0.025 0.025嗜麥芽假單胞菌，IID-1275 0.025 0.025 0.05 0.05 0.025金黃色葡萄球菌，209P ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003≤0.003金黃色葡萄球菌，87037 0.050.05 0.10 0.10 0.25表皮葡萄球菌，56500 ≤0.003 ≤0.003 0.013 0.013 0.006化膿鏈球菌，G-36 0.013 0.013 0.05 0.013 0.006糞鏈球菌，ATCC-19433 0.025 0.025 0.05 0.05 0.02權(quán)利要求
1.一種以式(I)表示的N1-(鹵代環(huán)丙基)取代的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽
其中X1代表鹵原子或氫原子；X2代表鹵原子；R1代表氫原子；羥基；巰基；鹵代甲基；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的烷氧基；或可能具有一個以上取代基的氨基，所述取代基選自甲?；?，具有1-6個碳原子的烷基和具有2-5個碳原子的?；?，并且當取代基是彼此相同或不同的烷基時，所述氨基可能是二烷基取代的；R2是以式(II)表示的基團
其中R3和R4獨立地代表氫原子或具有1-6個碳原子的烷基，m是整數(shù)1或2；A代表氮原子或式(III)的部分結(jié)構(gòu)
其中X3代表氫原子；鹵原子；氰基；具有1-6個碳原子的烷基；鹵代甲基；具有1-6個碳原子的烷氧基；鹵代甲氧基；氨基或具有一個取代基的氨基，所述取代基選自甲?；?，具有1-6個碳原子的烷基和具有2-5個碳原子的?；?，條件是當取代基是彼此相同或不同的烷基時，所述氨基可能是二烷基取代的；R代表氫原子，苯基，乙酸基甲基，新戊酰氧甲基，乙氧羰基，膽堿基，二甲基氨基乙基，5-二氫化茚基，2-苯并[c]呋喃酮炔基(phthalidynyl)，5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基，3-乙酸基-2-氧代丁基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-7個碳原子的烷氧甲基或由有1-6個碳原子的亞烷基和苯基組成的苯基烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中所述式(I)中的鹵代環(huán)丙基是1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中式(I)中的R2是立體化學單一取代基團。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物或其鹽，其中所述式(I)中的鹵代環(huán)丙基是立體化學單一取代基團。
5.權(quán)利要求4的化合物或其鹽，其中所述鹵代環(huán)丙基是(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基。
6.權(quán)利要求5的化合物或其鹽，其中X2是氟原子。
7.一種抗菌組合物，它含有作為活性成分的式(I)化合物或其鹽，以及藥劑學可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可用作藥品,動物藥,漁業(yè)用藥,或用作抗菌防腐劑的抗菌化合物,以及含有該化合物的抗菌劑或制劑,更具體地說,是提供了一種具有高度安全性,并對包括喹諾酮抗性菌株在內(nèi)的廣泛細菌種類具有極好抗菌活性的化合物。即一種上式(Ⅰ)的喹諾酮衍生物,以及含有此衍生化合物的抗菌劑。此衍生物的第7位R
文檔編號C07D401/00GK1180354SQ96193086
公開日1998年4月29日 申請日期1996年2月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月6日
發(fā)明者竹村真, 木村陽一, 大木仁 申請人:第一制藥株式會社