專利名稱：新的雙噁二唑烷衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作藥物，尤其可用作降血糖藥(胰島素增敏藥)的新的雙噁二唑烷衍生物和其藥學上可接受的鹽類，以及涉及含有它們的藥物組合物。現(xiàn)有技術目前磺酰脲類化合物和雙胍化合物是臨床用作治療糖尿病的合成降血糖藥。然而，雙胍化合物幾乎不使用，因為它會誘發(fā)乳酸中毒，因此其應用受到限制。另一方面，磺酰脲類化合物的降血糖作用可靠并且?guī)缀醪划a(chǎn)生副作用，但是在使用時必須非常小心，因為它們有時會導致血糖過低。
近年來，通過提高在外周組織中的胰島素敏感度顯示出降血糖作用的胰島素增敏藥作為上述合成降血糖藥的替代物已經(jīng)引起人們的注意。
具有胰島素增敏作用的化合物已合成，例如在國際專利公開No.92/03425冊(1992)中所揭示的。
在此情況下，本發(fā)明的發(fā)明者以前發(fā)現(xiàn)雙噁或噻唑烷衍生物具有優(yōu)良的胰島素增敏作用，并遞交了專利申請〔參閱國際專利申請No.93/03021冊(1993)〕。發(fā)明內容本發(fā)明的發(fā)明者對具有胰島素增敏作用的化合物進行了廣泛的研究并且發(fā)現(xiàn)由下列通式(I)表示的雙噁二唑烷衍生物具有優(yōu)良的胰島素增敏作用，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供一種由下面通式(I)所表示的雙噁二唑烷衍生物 (式中的符號具有下列含義 或 相同或互不相同，各表示可以被取代的亞苯基，L(1)氧原子，(2)由式 表示的基團，(3)由式—S(O)n—表示的基團，(4)由式—CO—表示的基團，(5)由式 或式 表示的基團，(6)亞烷基或亞鏈烯基，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔，且可以分別被取代，或者(7)由式 表示的基團，R1氫原子或低級烷基，n0、1或2，R2氫原子或低級烷基，L1和L2相同或互不相同，各表示
(1)氧原子(2)由式 表示的基團(R1定義如前)，(3)由式—S(O)n—表示的基團(n定義如前)，(4)由式—CO—表示的基團，(5)由式 或式 表示的基團(R2定義如前)，(6)亞烷基、亞鏈烯基或吡啶二基(pyridinediyl)，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔，且可以分別被取代，以及 環(huán)烷二基(cycloalkanediyl)、亞芳基或吡啶二基(pyridinediyl)，它們可以分別被取代〕，或者其藥學上可接受的鹽類。
本發(fā)明的化合物是一種新的化合物，其結構與任何具有胰島素增敏作用的現(xiàn)有化合物完全不同，因為它具有獨特的(1，3，4-噁二唑烷-3，5-二酮-2-基)甲基與連接基團 的兩端相連R雙式化學結構。
下面詳細敘述本發(fā)明的化合物。
除非另有說明，在通式的定義中所用的術語“低級”是指含有1至6個碳原子的直或分支碳鏈。
因此，“低級烷基”的說明性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。
術語“可以分別被氧原子和/或硫原子間隔且可以分別被取代的亞烷基或亞鏈烯基”是指所有未取代的亞烷基、未取代的亞鏈烯基、取代的亞烷基、取代的亞鏈烯基、未取代的被氧原子和/或硫原子間隔的亞烷基、未取代的被氧原子和/或硫原子間隔的亞鏈烯基、取代的被氧原子和/或硫原子間隔的亞烷基和取代的被氧原子和/或硫原子間隔的亞鏈烯基，術語“被氧原子和/或硫原子間隔”不但指在亞烷基或亞鏈烯基鏈之間存在氧原子和/或硫原子的基團，例如—L3—X1—L4—、—L3—X1—L4—X2—L5—等等(在這些式中，X1和X2可以相同或互不相同，各表示氧原子或硫原子，L3、L4和L5可以相同或互不相同，各表示亞烷基或亞鏈烯基)，而且還指氧原子和/或硫原子直接連至 或 環(huán)，例如—X1—L3—、—L3—X1—、—X1—L3—X2—L4、—L3—X1—L4—X2—、—X1—L3—X2—L2—X3—等等(在這些式中，X1、X2、L3和L4的定義如上，X3可以與X1和X2相同或不相同，表示氧原子或硫原子)。
較好的是，這些亞烷基和亞鏈烯基為含有1(對亞鏈烯基而言則為2)至12個碳原子的直鏈基團或用低級烷基取代的支鏈基團，這些亞烷基的說明性實例包括亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、3-甲基三亞甲基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、丙基亞甲基、異丙基亞甲基、戊亞甲基、1，2，3或4-甲基四亞甲基、1，2或3乙基三亞甲基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基三亞甲基、己亞甲基、1，2，3，4或5-甲基戊亞甲基、1，2，3或4-乙基四亞甲基、1，1-、1，2-、1，3-、1，4-、2，2-、2，3-、2，4-、3，3-、3，4-或4，4-二甲基四亞甲基、庚亞甲基、1，2，3，4，5或6-甲基六亞甲基、辛亞甲基、1，2，3，4，5，6或7-甲基七亞甲基、九亞甲基、1，2，3，4，5，6，7或8甲基八亞甲基、十亞甲基、1，2，3，4，5，6，7，8或9-甲基九亞甲基、十一亞甲基、1，2，3，4，5，6，7，8，9或10甲基十亞甲基、十二亞甲基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或11-甲基十一亞甲基等等，亞鏈烯基的說明性實例包括亞乙烯基、亞丙烯基、2-亞丙烯基、1-甲基亞乙烯基、2-甲基亞乙烯基、亞丁烯基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、1，3-亞丁二烯基、1-甲基亞丙烯基、1-甲基-2-亞丙烯基、亞戊烯基、1-甲基亞丁烯基、1-甲基-2-亞丁烯基、1-甲基-3-亞丁烯基、1，1-二甲基-2-亞丙烯基、亞己烯基、2-亞己烯基、3-亞己烯基、4-亞己烯基、5-亞己烯基、1，3-亞己二烯基、1，3，5-亞己三烯基、1-甲基-2-亞戊烯基、1-甲基-3-亞戊烯基、1，1-二甲基-2-亞丁烯基、1，1-二甲基-3-亞丁烯基、亞庚烯基、2-亞庚烯基、3-亞庚烯基、4-亞庚烯基、5-亞庚烯基、6-亞庚烯基、1，1-二甲基-2-亞戊烯基、1，1-二甲基-3-亞戊烯基、1，1-二甲基-4-亞戊烯基、2-亞辛烯基、4-亞辛烯基、7-亞辛烯基、1，3，5，7-亞辛四烯基、1，1-二甲基-2-亞己烯基、1，1-二甲基-3-亞己烯基、1，1-二甲基-5-亞己烯基、2-亞壬烯基、4-亞壬烯基、5-亞壬烯基、8-亞壬烯基、1，1-二甲基-2-亞庚烯基、1，1-二甲基-3-亞庚烯基、1，1-二甲基-4-亞庚烯基、1，1-二甲基-6-亞庚烯基、2-亞癸烯基、5-亞癸烯基、9-亞癸烯基、1，1-二甲基-2-亞辛烯基、1，1-二甲基-4-亞辛烯基、1，1-二甲基-7-亞辛烯基、2-亞十一碳烯基、5-亞十一碳烯基、6-亞十一碳烯基、10-亞十一碳烯基、1，1-二甲基-2-亞壬烯基、1，1-二甲基-4-亞壬烯基、1，1-二甲基-5-亞壬烯基、1，1-二甲基-8-亞壬烯基、2-亞十二碳烯基、6-亞十二碳烯基、11-亞十二碳烯基、1，1-二甲基-2-亞癸烯基、1，1-二甲基-5-亞癸烯基、1，1-二甲基-9-亞癸烯基等等。
可以取代在這些亞烷基和亞鏈烯基上的較好的取代基為鹵原子，這些鹵原子的說明性實例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等?？梢院幸粋€或兩個取代基。
術語“可以分別被取代的環(huán)烷二基(cycloalkanediyl)、亞芳基或吡啶二基(pyridinediyl)”用-A-表示，是指所有未取代的環(huán)烷二基(cycloalkanediyl)、未取代的亞芳基、未取代的吡啶二基(pyridinediyl)、取代的環(huán)烷二基(cycloalkanediyl)、取代的亞芳基和取代的吡啶二基(pyridinediyl)，環(huán)烷二基(cycloalkanediyl)的較好實例包括含有3至7個碳原子的那些，例如環(huán)丁二基、環(huán)戊二基、環(huán)己二基、環(huán)庚二基等等，這些環(huán)烷二基(cycloalkanediyl)中的每一個都可以帶有1個或2個低級烷基作為其較好的取代基，這些低級烷基包括在前面低級烷基的說明性實例中所述的那些。
亞芳基的例子包括芳族碳環(huán)二價基團，例如亞苯基、萘二基(naphthalenediyl)、蒽二基、菲二基等等。
對于可以在亞芳基、吡啶二基(pyridinediyl)或者—B1—或—B2—的亞芳基上取代的取代基沒有特別的限制，只要是在現(xiàn)有技術中用作芳族碳環(huán)和吡啶環(huán)的取代基的那些，其較好實例包括鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基等等，以及可以分別用低級烷基取代的氨基或氨基甲酰基。
“鹵原子”和“低級烷基”的說明性實例如前所述，術語“鹵代低級烷基”是指上述低級烷基中的氫原子任選地被1個或多個鹵原子取代的基團。當氟原子用作鹵原子的實例時，鹵代低級烷基的說明性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基等等。
“低級烷氧基”的說明性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等術語“可以用低級烷基取代的氨基”是指未取代的氨基和用上述說明性的低級烷基單取代或二取代的氨基，低級烷基取代的氨基的說明性實例包括單一低級烷基氨基例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、新戊氨基、叔戊氨基、己氨基等等，以及對稱的或不對稱的二低級烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、乙基甲氨基、甲基丙氨基等等。
術語“可以用低級烷基取代的氨基甲?；蓖瑯邮侵肝慈〈陌被柞；陀蒙鲜稣f明性的低級烷基取代的單取代或二取代的氨基甲?；图壨榛〈陌被柞；恼f明性實例包括一低級烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲?；-異丁基氨基甲?；?、N-仲丁基氨基甲?；-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲?；鹊?，以及對稱的或不對稱的二低級烷基氨基甲酰基例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；，N-二丁基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基-氨基甲酰基、N-乙基-N-丙基氨基甲?；鹊?。
由于本發(fā)明的化合物(I)在其噁二唑烷環(huán)上帶有酸性質子，因此它能與堿生成鹽?；衔?I)的藥學上可接受的鹽類包括在本發(fā)明中，這些鹽類的實例包括與無機堿形成的鹽類，這些無機堿的實例有堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土金屬(例如鎂和鈣)和三價金屬(例如鋁)，以及與有機堿形成的鹽類，這些有機堿包括甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、賴氨酸、鳥氨酸等等。
由于本發(fā)明的化合物具有噁二唑烷二酮，因此存在其互變異構體。同時由于某些取代基含有雙鍵或不對稱的碳原子，因此存在其幾何異構體和光學異構體。所有這些單獨的異構體和其混合物均包括在發(fā)明化合物范圍內。
另外，由于本發(fā)明的化合物(I)及其鹽類在某些情況下被離析成水合物或各種溶劑化物或者作為多晶型物，因此本發(fā)明也包括這些水合物、各種藥學上可接受的溶劑化物例如與乙醇的溶劑化物等以及多晶型物。本發(fā)明的化合物的特別好的實例是可以在 和 上具有單或多取代基的取代化合物，這些取代基選自鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基取代的氨基、氨基甲?；偷图壨榛〈陌被柞；?，以及可以取代于L1和L2的亞烷基和亞鏈烯基上的取代基為一個或多個鹵原子。更好的實例是其中 和 可以相同或互不相同，各表示可以用一個或多個取代基取代的亞苯基的那些化合物，這些取代基選自鹵原子、低級烷基和鹵代低級烷基，L為(1)亞烷基或亞鏈烯基，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔且可以分別被一個或多個鹵原子取代，或者(2)由 表示的基團，其中L1和L2分別為亞烷基或亞鏈烯基，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔且可以分別被一個或多個鹵原子取代， 為環(huán)烷二基、亞芳基或吡啶二基，它們可以分別被一個或多個取代基取代，這些取代基選自鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基取代的氨基、氨基甲?；偷图壨榛〈陌被柞；?。
下面是本發(fā)明最優(yōu)選的化合物實例。
(1)1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯或其藥學上可接受的鹽。
(2)1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯或其藥學上可接受的鹽(尤其是其(Z)型)。
(3)1，9-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕壬烷或其藥學上可接受的鹽。
(制備方法)本發(fā)明的化合物可以采用各種合成方法利用其基本結構或取代基的特性進行制備。下面敘述制備方法的典型實例。第一種制備方法 (上式中， 和L的定義如上，Y1和Y2可以相同或互不相同，各表示鹵原子、烷氧基、芳基烷氧基或芳氧基。)本發(fā)明的化合物(I)通過使由通式(II)所表示的二(N-氨基甲?；?N-羥氨基甲基)衍生物與由通式(III)表示的羰基化合物反應而制備的。
在此情況下，由Y1和Y2表示的鹵原子的實例定義如前，雖然對于烷氧基沒有特別的限制，通常使用低級烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)作為烷氧基。對于芳氧基和芳基烷氧基沒有特別的限制，如果它們是芳族碳環(huán)-氧基或芳族碳環(huán)-烷氧基，一般可以使用苯氧基、芐氧基等等。
有利的是在化合物(II)與2mol或超過當量mol的化合物(III)之間進行反應，較好的是，該反應在下列條件下進行，在堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等)的存在下，溫度為0℃至150℃，在惰性有機溶劑中，例如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷(一甘醇二甲醚)、二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、甲醇、乙醇、溶纖劑(商品名，2-乙氧基乙醇)、甲基溶纖劑(商品名，2-甲氧基乙醇)、二甲亞砜、四氫噻吩砜等等或其混合物。
與此相關，如下面的反應圖解所示，原料化合物(II)可以容易地通過下面的方法得到(1)還原相應的二(甲酰)化合物(IV)以得到二(羥甲基)化合物鹵化該產(chǎn)物以得到二(鹵代甲基)化合物，使該鹵代化合物與保護的羥基-脲反應得到二(N-保護的羥基-N-氨基甲?；被谆?化合物(VI)，然后消去保護基，或者(2)用還原劑使相應的甲?；衔?IV)與羥胺進行還原胺化得到二(羥氨基甲基)化合物(VII)并使如此得到的化合物在水的存在下與堿金屬氰酸鹽反應。 (上式中， 和L的定義如前，Y3表示鹵原子，R3為能容易除去的羥基保護基，M表示堿金屬。)在此情況中，鹵原子和堿金屬的定義如前，羥基保護基的實例包括能容易消去的那些，例如芳烷基(如芐基和對甲氧基芐基)、低級烷基(如叔丁基)和酰基(如乙?；⑷阴；推S氧基羰基)。
每一步反應可以采用通常所用的方法進行。例如從二(甲?；?化合物(IV)制備二(鹵代甲基)化合物(V)的反應較好的是可以在例如醇類(如甲醇)、醚類(如四氫呋喃)或其混合物的惰性有機溶劑中通過用常用于從—CHO制備—CH2OH的還原劑(例如硼氫化鈉等等)還原原料化合物并使該還原產(chǎn)物與鹵化劑(例如鹵化氫)反應而進行的。同樣，從化合物(V)制備二〔N-(保護的羥基)-N-氨基甲酰基氨基甲基〕化合物的反應可以通過使化合物(V)在N-烷基化反應中常用的惰性有機溶劑(例如二甲基甲酰胺等等)中，并較好的是在N-烷基化反應中常用的堿(例如氫化鈉、碳酸鉀等等)的存在下與保護的羥基脲反應而進行的。保護基的消去，雖然因保護基的類型而異，可以通過在羥基保護基的消去中常用的三氟乙酸等酸處理該化合物而進行，或者當保護基為例如芐基時，通過例如在催化劑(例如Pd—C等)的存在下進行催化還原使其還原而進行的。
用于從化合物(IV)制備二(羥甲基)化合物(VII)的反應可以通過使化合物(IV)與羥胺或其鹽在惰性溶劑(例如有機溶劑如甲醇和乙醇等醇或芳族烴類如苯、甲苯和二甲苯等有機溶劑，或者在水或其混溶劑)中，必要時，在催化劑(例如乙酸鈉、對甲苯磺酸等)的存在下，及使用共沸脫水裝置或脫水劑進行反應，并用在還原性胺化反應中常用的還原劑(例如甲硼烷-吡啶復合物和硼氫化鈉)還原所生成的希夫堿。希夫堿可以不經(jīng)分離直接用于還原步驟。
用于從化合物(VII)制備化合物(II)的反應可以通過在惰性有機溶劑(例如醇類如甲醇和乙醇，醚類如四氫呋喃或其混合物)中，如果需要，在酸性催化劑(例如鹽酸等)的存在下使化合物(VII)與堿金屬氰酸鹽反應而進行的。
考慮到 的類型，二(甲酰)化合物(IV)可以用各種方法進行制備，例如，通過在堿的存在下使相應的鹵化物或磺酸酯與酚或苯硫酚反應的醚化或硫醚化反應，或者通過使用還原劑(例如二異丁基氫化鋁等)還原相應的二(腈)化合物(VIII)。當使用二(甲苯基)化合物(IX)作為原料時，也可通過使該原料與鹵化劑反應制備二(鹵代甲基)化合物(V)。
第二種制備方法 或Y5CONHCOY6(XI) (上式中， 和L的定義如前，Y4表示鹵原子或烷氧基，Y5和Y6可以相同或互不相同，各表示鹵原子、烷氧基、芳基烷氧基或芳氧基。)
本發(fā)明的化合物(I)也可以通過使用相應的二(羥氨基甲基)化合物(VIII)作為原料，使其與由通式(X)表示的異氰酸酯(X)或N-?；啺?XI)反應而制備。
鹵原子、烷氧基、芳基烷氧基或芳氧基的說明性實例定義如前。
雖然因原料的類型而異，但是使化合物(VII)與2mol或超過當量mol的化合物(X)或(XI)進行反應是有利的，該反應在冷卻溫度至室溫，情性溶劑例如四氫呋喃、二噁烷、醚類(如乙醚)、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等有機溶劑或其混合物溶劑中，如果需要，在堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三甲胺、三乙胺等等)的存在下進行。第三種制備方法 (上式中， 、L和Y5的定義如前。)本發(fā)明的化合物(I)也可通過用堿處理使相應的二(N-羥基-N-酰氨基羰基氨基甲基)化合物(XII)環(huán)化而制備。
在第三種制備方法中使用的堿也可用在該反應中，化合物(XII)是第三種制備方法中的中間體，因為它是在第三種制備方法中通過在無堿存在條件下使化合物(VII)與化合物(X)反應而形成。
因此，堿處理反應用與第三種制備方法中所述相同的方法進行。第四種制備方法本發(fā)明的部分L、L1和/或L2為-SO-或-SO2—的化合物也可通過氧化相應的帶有-S-或-SO-的化合物進行制備。
氧化反應可用常用的方法進行，較好的是使用如有機過酸類(例如過甲酸、過乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過苯二甲酸)或過氧化氫等氧化劑。其它制備方法由于本發(fā)明的化合物具有醚(硫醚)、酰胺、亞氨及類似結構，因此可以通過采用常用的方法例如前已述及的醚化、硫醚化、酰胺化、N-烷基化、還原胺化等進行制備。
將用此方法制備的本發(fā)明的化合物分離并純化為游離化合物或其鹽、水合物或各種溶劑化物。本發(fā)明的化合物(I)的藥學上可接受的鹽類可以通過常用的成鹽反應進行制備。
分離和純化采用常用的化學技術進行，例如萃取、分級結晶、各種分離色譜法等等。
互變異構體和幾何異構體可以通過選擇適宜的原料或利用異構體之間物化性能的差別進行分離。
同樣，光學異構體可以通過選擇適宜的原料或外消旋化合物的外消旋拆分(例如，將一種化合物用常用的光學活性堿轉化成非對映體鹽然后進行光學拆分的方法)成為立體化學純異構體。工業(yè)實用性因為本發(fā)明的化合物(I)及其鹽類等由于其胰島素增敏作用而具有優(yōu)良的降血糖作用，毒性低、幾乎沒有副作用，因此它們作為預防和治療糖尿病，特別是不依賴于胰島素的糖尿病(II型)，以及各種糖尿病的并發(fā)癥的藥物以及作為與胰島素結合使用的藥物是有用的。
本發(fā)明的化合物由于其胰島素增敏作用而具有的優(yōu)良的降血糖作用通過下面的測試方法得到證實。降血糖作用從CLEA Japan Inc.購得4至5周齡的雄性kk小鼠。對這些動物分別用高熱量食物(CMF，由Oriental Yeast生產(chǎn))進行飼養(yǎng)，將其中體重超過40g的動物用于測試。
如下測定血糖含量，從尾靜脈采集10μl血液，用100μl0.33N的高氯酸處理樣品以去除蛋白質，離心后，用葡萄糖氧化酶法測定上清液中葡萄糖含量。在測試中，血糖高于200mg/dl的每6個小鼠為一組。
每種藥用0.5％的甲基纖維素懸溶，并每日口服，連服四天。在給藥第五天前或第五天當天，由尾靜脈采集血樣。用前述方法測定血糖濃度。
以降低的血糖濃度與服藥前的血糖濃度之比表示降血糖活性，并以p＝0.05為一顯著性閾值進行統(tǒng)計學評價。
*＝p＜0.05**＝p＜0.01***＝p＜0.001結果，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出優(yōu)良的降血糖作用。例如，實施例6的化合物，以30mg/天的劑量給藥，顯示出53％***的血糖下降比。而且，通過毒性試驗已證明本發(fā)明化合物的低毒性。
制備以由通式(I)表示的一種或多種化合物及其藥學上可接受的鹽類為活性組分的藥劑組合物，利用常用的藥劑載體、賦形劑和其它附加劑將其制成各種劑型，如片劑、粉劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、針劑、栓劑等等，通過口服給藥或非腸道給藥。
本發(fā)明化合物用于人體時的臨床劑量取決于每個病人的癥狀、體重、年齡、性別等等，通常成人的口服劑量為每天1—2,000mg，上述的每日劑量可以一天服一次或每天服幾次。由于劑量隨各種不同的情況而變化，在某些病例中，比上述范圍小的劑量也可能獲得理想的療效。
以片劑、粉劑、顆粒劑等作為本發(fā)明的口服固體組合物。在這些固體組合物中，一種或多種活性物質與至少一種惰性稀釋劑混合，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁酸鎂等。除惰性稀釋劑外，該組合物還可含有其它常用的非活性附加劑，它們包括潤滑劑如硬脂酸鎂、崩解劑如甘醇酸鈣、穩(wěn)定劑如乳糖以及增溶或助溶劑如谷氨酸或天冬氨酸。必要時，片劑或丸劑可以包胃溶膜或腸溶膜，如蔗糖，明膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸酯等。
口服液體組合物的實例包括藥學上可接受的乳劑，溶液劑，混懸劑，糖漿，酏劑等，它們一般都含有常用的惰性稀釋劑，如純水，乙醇等。除惰性稀釋劑外，該組合物還可能含有增溶或助溶劑，助劑(例如潤濕劑)，混懸劑，甜味劑，調味劑，芳香劑，防腐劑等。
用于非腸道給藥的針劑的實例包括無菌水性或非水溶液，混懸液或乳濁液。水溶液和混懸液的稀釋劑包括注射用水和生理鹽水。用于非水溶液和混懸液的稀釋劑實例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄欖油)，醇類(例如乙醇)和Polysolvate 80(商品名)。這類組合物還可含有諸如強壯劑(tonicity agent)，防腐劑，潤濕劑，乳化劑，分散劑，穩(wěn)定劑(如乳糖)，增溶或助溶劑等附加劑。這些附加劑需滅菌，如通過除菌濾器，加殺菌劑或輻射法滅菌?；蛘撸梢韵壬a(chǎn)一種無菌的固體組合物，然后用前將其溶于滅菌水或滅菌的注射溶劑中。
本發(fā)明最好的實施方式下面的實施例用于對本發(fā)明作進一步的詳述。
由于原料中包括新的化合物，因此有關其制備的實施例參見下面的參照實施例。參照實施例1將1，3-二(4-甲酰苯氧基)苯(6.36g)溶于30ml甲醇和60ml四氫呋喃混合溶劑中，用冰浴冷卻下，隨后加入0.76g硼氫化鈉。冰浴冷卻下攪拌30分鐘之后，將該溶液與80ml 1N鹽酸混合，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。將所得殘留物溶于4N氯化氫-1，4-二噁烷溶液中，室溫攪拌2小時。減壓蒸去溶劑，所得殘余物進行硅膠柱色譜層析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到6.0g1，3-二〔(4-氯甲基)苯氧基〕苯。熔點37—39℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.76(4H，s， ×2)，6.67(1H，t，J＝2.4Hz， 6.79(2H，dd，J＝2.4 and 8.3Hz， 7.05(4H，d，J＝8.3Hz， ×2)，
7.40(1H，t，J＝8.3Hz， 7.46(4H，d，J＝8.3Hz， ×2)參照實施例2將2，7-二(4-甲酰苯氧基)萘(2.24g，6.09mmol)溶于甲醇(20ml)和四氫呋喃(20ml)混合溶劑中，用冰浴冷卻下，隨后加入硼氫化鈉(0.576g，15.2mmol)。室溫攪拌1小時之后，將該溶液與1N鹽酸(60ml)混合，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑。
將所得殘余物(1.7g)加至4N氯化氫-1，4-二噁烷溶液(20ml)中，室溫攪拌3小時。反應完全后，蒸去溶劑，用水和乙醚洗滌所得粉末，然后干燥，得到2，7-二(4-氯甲基-苯氧基)萘(1.41g，57％)。熔點95—97℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)409(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.78(4H，s， ×2)，
7.07(4H，d，J＝8.8Hz， ×2)，7.22(2H，dd，J＝2.44Hz， 7.38(2H，d，J＝2.44Hz， 7.47(2H，d，J＝8.8Hz， ×2)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz)， 用與參照實施例1和2所述的相同方法得到下列化合物。
二〔(4-氯甲基)-苯基〕醚；二((4-氯甲基)-苯基〕甲烷；1，4-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕苯；1，5-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕戊烷；反式-1，4-二〔〔(4-氯甲基)-苯氧基〕甲基〕環(huán)己烷；順式-1，3-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕環(huán)己烷；1，2-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕苯。參照實施例3將二甲基甲酰胺(150ml)加至21.3g 1，9-二溴壬烷、19.8g 4-羥基苯甲醛和21.7g碳酸鉀中，該混合物在90℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫并傾入水中，用水洗滌如此生成的沉淀，然后減壓干燥，得到26.9g 1，9-二(4-甲?；窖趸?壬烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)368(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.20—1.30(10H，m)，1.65—1.80(4H，m)，4.07(4H，t)7.11(4H，d)，7.86(4H，d)，9.86(2H，s)用與參照實施例3中所述的相同方法得到下面的化合物。參照實施例4(Z)-1，4-二(4-甲酰基苯氧基)-2-丁烯質譜數(shù)據(jù)(m/z)296(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.78(4H，d)，5.97(2H，t)7.02(4H，d)，7.84(4H，d)9.90(2H，s)參照實施例51，6-二(4-甲?；窖趸?己烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)326(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.75—1.55(4H，m)，1.75—1.85(4H，m)，4.10(4H，t)，7.1 2(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)參照實施例61，4-二(4-甲?；窖趸?丁烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)299((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.70—1.55(4H，m)，4.14(4H，m)，7.00(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)參照實施例7(E)-1，4-二(4-甲?；窖趸?-2-丁烯質譜數(shù)據(jù)(m/z)297((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.68(4H，dd)，6.11(2H，m)，7.03(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)參照實施例81，7-二(4-甲?；窖趸?庚烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)340((M)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.10—2.10(10H，m)，4.05(4H，t)，6.98(4H，d)，7.82(4H，d)，9.88(2H，s)參照實施例91，3-二〔(4-甲?；窖趸?甲基〕苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)346(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ5.17(4H，s)，7.07(4H，d)，7.30—7.70(4H，m)，7.74(4H，d)，9.89(2H，s)參照實施例101，5-二(4-甲?；窖趸?-3，3-二甲基戊烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)340(M)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.09(6H，s)，1.87(4H，t)，4.16(4H，t)，6.97(4H，t)，7.87(4H，t)，9.88(2H，s)參照實施例11順式-1，3-二(4-甲酰基苯氧基)環(huán)戊烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)311((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.70—7.50(6H，m)，4.90—5.20(2H，m)，6.98(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)參照實施例12反式-1，3-二(4-甲?；窖趸?環(huán)戊烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)311((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.10—2.25(5H，m)，2.51—2.58(1H，m)，4.88—4.95(2H，m)，6.97(4H，d)8.82(4H，d)，9.87(2H，s)用與參照實施例4中所述的相同方法得到下面的化合物。參照實施例131，8-二(4-甲酰基苯氧基)辛烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)354(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.90-2.00(12H，m)，
4.04(4H，t)，6.99(4H，d)，7.83(4H，d)，9.88(2H，s)參照實施例142，2′-二(4-甲?；窖趸?乙基醚質譜數(shù)據(jù)(m/z)314(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.80—4.10(4H，m)，4.10—4.25(4H，m)，7.02(4H，d)，7.85(4H，d)，9.87(2H，s)參照實施例151，2-二(4-甲?；窖趸?乙烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)271((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.45(4H，m)，7.06(4H，d)，7.86(4H，d)，9.91(2H，s)參照實施例161，3-二(4-甲?；窖趸?丙烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)285((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.34(2H，五重峰)，4.27(4H，t)，7.01(4H，d)，7.83(4H，d)，9.88(2H，s)參照實施例171，10-二(4-甲?；窖趸?癸烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)383((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.90—2.00(16H，m)，4.04(4H，t)，
6.98(4H，d)，7.82(4H，d)，9.87(2H，s)參照實施例181，11-二(4-甲?；窖趸?十一烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)397((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.90—2.00(18H，m)，4.04(4H，t)，7.00(4H，d)，7.84(4H，d)，9.88(2H，s)參照實施例191，12-二(4-甲?；窖趸?十二烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)411((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.90—2.00(20H，m)，4.04(4H，t)，6.98(4H，d)，7.82(4H，d)，9.87(2H，s)參照實施例201，5-二(4-甲?；窖趸?-2，2，3，3，4，4-六氟戊烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)421((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.58(4H，s)，7.08(4H，d)，7.91(4H，d)，9.93(2H，s)參照實施例21將對氟苯甲醛(7.7g)，5.9g 5-氯間苯二酚和12.3g無水碳酸鉀加入到50ml二甲基亞砜中，100℃攪拌12小時。反應完成后，加入100ml水和200ml乙酸乙酯進行相分離。用50ml 10％氯化鈉水溶液洗滌三次之后，用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。所得油狀物進行硅膠柱色譜層析(己烷∶乙酸乙酯(7∶1))得到3.5g 1，3-二(4-甲?；窖趸?-5-氯苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)352(M+)(GC-MS)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.69(1H，t，苯基)，6.88(1H，d，苯基)，7.14(4H，d，苯基)，7.90(4H，d，苯基)，9.95(2H，s，—CHO)參照實施例22(a)將3，5-二羥基甲苯(3.72g)和7.62g 4-氟芐腈溶于50ml二甲基亞砜，隨后加入2.52g 60％氫化鈉。60℃攪拌4小時之后，加入冰水和乙酸乙酯以分離有機相。用10％碳酸鉀水溶液洗滌該有機相，并用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑。將所得殘余物在異丙醇中重結晶得到5.5g 1，3-二(4-氰基苯氧基)-5-甲基苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)326(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.35(3H，s， 6.50-6.80(3H，m，
7.04(4H，d， ×2)，7.62(4H，d， ×2)(b)將1，3-二(4-氰基苯氧基)-5-甲基苯(7.06g)溶于150ml二氯甲烷，在冰浴冷卻下向該溶液滴加53.1ml二異丁基氫化鋁(1.02M甲苯溶液)。冰浴冷卻下攪拌30分鐘后，加入100ml飽和氯化銨水溶液和5％硫酸，分離所得有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機層，并用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑。向如此得到的殘余物中加入二異丙基醚，過濾收集生成的晶體得到6.5g 1，3-二(4-甲?；窖趸?-5-甲基苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)332(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.34(3H，s， 6.70-6.90(3H，m， 7.21(4H，d， ×2)，
7.94(4H，d， ×2)，9.95(2H，s， ×2)參照實施例23(a)將40％氟化鉀-氧化鋁(3g)和0.4g 18-冠醚-6加入至50ml含有1.55g間苯二酚和5.34g 4-氟-3-三氟甲基芐腈的乙腈溶液中?；亓骷訜嵩摲磻旌衔镞^夜后，過濾分離不溶物，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機相，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，將得到的殘余物用己烷-乙酸乙酯重結晶得到2.40g 1，3-二(4-氰基-2-三氟甲基苯氧基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)499((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.88(1H，t)，6.98—7.03(4H，m)，7.51(1H，t)，7.77(2H，d)，7.99(2H，d)，(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到1，3-二(4-甲酰基-2-三氟甲基苯氧基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)455((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.90(1H，t)，6.99—7.02(2H，m)，7.07(2H，d)，7.50(1H，t)，
8.01(2H，d)，8.22(2H，d)9.98(2H，s)參照實施例24(a)將無水三氟乙酸(20ml)加入至20ml含有1.53g 3-(4-氰基苯氧基)苯胺的二氯甲烷溶液中，室溫攪拌該反應混合物30分鐘。減壓蒸去溶劑，將如此得到的殘余物溶解在40ml 2-丁酮中。然后，加入3.14g碘甲烷和2.09g碳酸鉀?；亓骷訜岱磻旌衔?小時，過濾分離不溶物，減壓蒸去溶劑。向如此得到的殘余物中加入30ml甲醇、20ml水和1.10g碳酸鉀?；亓骷訜岱磻旌衔?小時，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機相，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜層析純化(洗脫液；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到1.52g 3-(4-氰基苯氧基)-N-甲基苯胺。質譜數(shù)據(jù)(m/z)224(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.82(3H，s)，3.86(1H，s)，6.29(1H，t)，6.36(1H，d)6.46(1H，d)，7.02(2H，d)，7.18(1H，t)，7.58(2H，d)(b)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物3-(4-氰基苯氧基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基苯胺。原料化合物3-(4-氰基苯氧基)-N-甲基苯胺質譜數(shù)據(jù)(m/z)325(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.37(3H，s)，6.83—6.91(4H，m)，7.04—7.06(3H，m)，7.42(1H，t)，7.47(2H，d)，7.63(2H，d)
(c)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物3-(4-甲?；窖趸?-N-(4-甲酰基苯基)-N-甲基苯胺。原料化合物3-(4-氰基苯氧基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基苯胺質譜數(shù)據(jù)(m/z)331(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.41(3H，s)，6.88—6.97(4H，m)，7.07—7.12(3H，m)，7.44(1H，t)，7.72(2H，d)，7.86(2H，d)，9.79(1H，s)，9.94(1H，s)參照實施例25(a)用與參照實施例23(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)385((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.78—6.81(2H，m)，6.95(1H，t)，7.35(1H，t)，8.07(4H，d)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基-2，6-二氟苯氧基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)391((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.64—6.71(3H，m)，7.24(1H，t)，7.57(4H，d)，9.93(2H，s)參照實施例26(a)用與參照實施例23(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)449((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ7.16—7.20(3H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.60—7.64(3H，m)，8.16(2H，d)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲?；?3-三氟苯氧基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)455((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.85(1H，t)，6.98—7.01(2H，m)，7.22—7.27(2H，m)，7.37(2H，d)，7.51(1H，t)，8.14(2H，d)，10.30(2H，s)用與參照實施例3中所述的相同方法得到下面的化合物參照實施例271，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4-硝基苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)363(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.8(6H，m)，7.8—8.0(4H，m)，8.14(1H，d)，9.95(1H，s)，9.98(1H，s)參照實施例282，6-二(4-甲?；窖趸?芐腈質譜數(shù)據(jù)(m/z)342((M－H)-)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.81(2H，d)，7.25(4H，d)，7.52(1H，t)，7.96(4H，d)，10.00(2H，s)參照實施例292，4-二(4-甲?；窖趸?芐腈質譜數(shù)據(jù)(m/z)343(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.72(1H，d)，6.89(2H，dd)，7.19(2H，d)，7.21(2H，d)，7.71(1H，d)，7.94(4H，d)9.96(2H，s)參照實施例30(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-5-甲氧基苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)342(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.78(3H，s)，6.34(1H，t)，6.45(2H，d)，7.06(4H，d)，7.63(4H，d)，(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲?；窖趸?-5-甲氧基苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)348(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.78(3H，s)，6.39(1H，t)，6.48(2H，d)，7.1 3(4H，d)，7.87(4H，d)，9.94(2H，s)，參照實施例31(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)—5—氟苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)330(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.54(2H，m)，6.65(1H，d)，7.10(4H，d)，7.67(4H，d)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-氟苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)337((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.57(2H，m)，6.67(1H，d)，7.16(4H，d)，7.91(4H，d)，9.96(2H，s)參照實施例32(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-4-溴苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)392((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.8—7.4(6H，m)，7.6—7.7(5H，m)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲?；窖趸?-4-溴苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)396((M－H)-)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.8—7.0(2H，m)，7.0-7.3(4H，m)，7.68(1H，d)，7.8—8.0(4H，m)，9.94(2H，s)參照實施例33(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-氰基苯氧基)-N，N-二甲基苯胺。質譜數(shù)據(jù)(m/z)355(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.94(3H，s)，6.05(1H，t)6.23(2H，d)，7.04(4H，d)，7.60(4H，d)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-甲?；窖趸?-N，N-二甲基苯胺。質譜數(shù)據(jù)(m/z)361(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.95(3H，s)，6.11(1H，t)，6.27(2H，d)，7.10(4H，d)，7.84(4H，d)，9.92(2H，s)，參照實施例34(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)—4—氯苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)346(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.8—7.2(6H，m)，7.6-7.8(5H，m)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲?；窖趸?—4—氯苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)352(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.9—7.2(6H，m)，7.52(1H，d)，7.8—8.0(4H，m)，9.94(2H，s)參照實施例35用與參照實施例22(a)所述的相同處理方法，然后用與參照實施例22(b)相同的處理方法不分離1，3-二(4-氰基-2-氟苯氧基)苯，得到下面的化合物1，3-二(2-氟-4-甲?；窖趸?苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)354(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.8—6.95(3H，m)，7.10(2H，d)，7.39(1H，t)，7.6—7.8(4H，d)9.92(2H，d)參照實施例36(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(2-氯-4-氰基苯氧基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)381(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.72—6.91(3H，m)，6.99(2H，d)，7.5(1H，m)，7.52(2H，dd)，7.77(2H，d)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(2—氯-4-甲酰基苯氧基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)387(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.78(1H，t)，6.90(2H，dd)，7.06(2H，d)，7.43(1H，t)，7.74(2H，dd)，7.99(2H，d)，9.91(2H，s)參照實施例37(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(3-氯-4-氰基苯氧基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)381(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.81(1H，t)，6.92(2H，d)，6.97(2H，dd)，7.10(2H，d)，7.45(1H，t)，7.63(2H，d)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(3-氯-4-甲?；窖趸?苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)387(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ6.7—7.1(7H，m)，7.47(1H，t)，7.92(2H，d)，10.35(2H，s)參照實施例38(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-4，6-二氯苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)380(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.20(4H，d， ×2)，7.43(1H，s，
7.85(4H，d， ×2)，8.09(1H，s， (b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4，6-二氯苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)386(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.20(4H，d， ×2)，7.40(1H，s， 7.93(4H，d， ×2)，8.10(1H，s， 9.93(2H，s，-CHO×2)參照實施例39(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-4-乙基苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)340(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.19(3H，t，—CH2CH3)，2.58(2H，q，—CH2CH3)，6.65—7.70(11H，m，苯基)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲?；窖趸?-47乙基苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)346(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.20(3H，t，—CH2CH3)，2.61(2H，q，—CH2CH3)，6.70—8.00(11H，m，苯基)，9.91(2H，s，—CHO×2)參照實施例40(a)用與參照實施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-氰基苯氧基)苯甲酰胺。質譜數(shù)據(jù)(m/z)355(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.14-7.25(1H， 7.24(4H，d， ×2)，7.49(2H，d， 7.88(4H，d， ×2)(b)用與參照實施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-甲?；窖趸?苯甲酰胺。質譜數(shù)據(jù)(m/z)362((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ7.10-7.40(1H， 7.26(4H，d， ×2)，
7.50(2H，d， 7.97(4H，d， ×2)，9.96(2H，s，-CHO×2)參照實施例41在室溫下，將11.4g溶解在二甲基亞砜中的4-甲基氨基芐腈滴加至11.6g叔丁氧鉀和100ml二甲基亞砜的混合物中。攪拌20分鐘之后，向該反應混合物中加入10.5g氟芐腈，并在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物全部注入水中，過濾收集如此生成的沉淀物，依次用水和乙醇洗滌，然后干燥，得到17.5g N，N-二(4-氰基苯氧基)甲基胺。核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.42(3H，s)，7.10(4H，d)，7.58(4H，d)參照實施例42將濃鹽酸(45ml)和冰加入至21.7g 4，4′-硫代二苯胺中，然后在冰冷卻下用30分鐘向其中滴加50ml硝酸鈉(15.2g)水溶液。五分鐘后，用碳酸鈉中和該反應混合物并滴加含有22.4g氰化銅(I)和38.2g氰化鉀的250ml冰冷卻的水-苯(3∶2)溶液中。將該反應混合物在冰冷卻下攪拌2小時，然后與乙酸乙酯混合過濾除去不溶物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌所得到的有機相，并用無水硫酸鎂進行干燥。在減壓下蒸去溶劑，對所得到的殘余物用硅膠柱色譜層析純化，從氯仿洗脫部分得到11.7g二(4-氰基苯基)硫醚。質譜數(shù)據(jù)(m/z)236(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ7.39(4H，d)，7.53(4H，d)實施例1(a)用無水己烷洗滌氫化鈉(2.77g，60％油分散體)并使其懸浮在200ml二甲基甲酰胺中，然后在室溫下分次加入15.6g芐氧基脲。用油浴加熱，在內部溫度100℃下攪拌該混合物20分鐘。冷卻至室溫后，滴加8.4g溶解在100ml二甲基甲酰胺中的二〔(4-氯甲基)苯基〕醚。將該反應混合物再加熱并在內部溫度為100℃下攪拌30分鐘，冰冷卻，然后與100ml1N鹽酸混合。該混合物用乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌該有機相，然后用無水硫酸鎂進行干燥。蒸去溶劑，得到15.4g粗晶體。用30ml乙醇重結晶得到8.5g二〔(4-(N-氨基甲?；?N-芐氧基氨基)甲基)苯基〕醚。質譜數(shù)據(jù)(m/z)527((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.49(4H，s， ×2)，4.74(4H，s，芐基)，6.55(4H，brs，—NH2)，6.90—6.94(4H，m，苯基)，7.26—7.28(4H，m，苯基)，7.33—7.40(10H，m，苯基)(b)將二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-芐氧基氨基)甲基)苯基〕醚(5g)溶解在200ml乙醇中，然后加入0.5g 10％鈀碳。在室溫下，分次加入9.58g甲酸銨。攪拌2小時之后，用硅藻土過濾該反應混合物，用少量二甲基甲酰胺洗滌該殘余物若干次，然后合并濾液和洗滌液并蒸去溶劑使生成粗晶體，隨后用乙醇洗滌得到2.93g二〔(4-(N-氨基甲?；?N-羥基氨基)甲基)苯基〕醚。質譜數(shù)據(jù)(m/z)347((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.48(4H，s， ×2)，6.35(4H，s，—NH2×2)，6.93—6.96(4H，m，苯基)，7.27—7.30(4H，m，苯基)，9.30—9.40(2H，brs，N—OH)(c)將二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-羥基氨基)甲基)苯基〕醚(2.93g)懸浮在100ml四氫呋喃中，在冰冷卻下向該懸浮液緩慢加入25ml 2N氫氧化鈉水溶液。當其成為均勻溶液時，滴加2.75g氯甲酸乙酯，室溫攪拌該混合物13小時。在冰冷卻下加入9ml 6N鹽酸之后，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取該反應溶液并用水和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌該有機相，然后用無水硫酸鎂進行干燥。蒸去溶劑，得到2.77g粗晶體。用30ml乙醇和5ml二噁烷的混合溶劑重結晶得到1.63g二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕醚。熔點175—178℃元素分析(對C18H14N4O7)C(％)H(％)N(％)計算 54.283.54 14.07實測 53.963.69 13.59質譜數(shù)據(jù)(m/z)397((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.78(4H，s， 7.03—7.05(4H，m，苯基)，7.63—7.38(4H，m，苯基)，12.40—1 2.50(2H，brs， ×2)，下面實施例2至8中的化合物用與實施例1相同的方法合成。實施例2(a)二〔4-〔〔(N-芐氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯基〕甲烷。
(b)二〔4-〔〔(N-氨基甲?；?N-羥基)氨基〕甲基〕苯基〕甲烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)345((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ3.88(2H，s， ×2)，4.45(4H，s， ×2)，6.30(4H，s，—NH2×2)，7.18(8H，s，苯基)，9.27(2H，s，—OH×2)(c)二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕甲烷。熔點179—180℃元素分析(對C19H16N4O6)C(％)H(％) N(％)計算57.584.0714.14實測57.114.0913.08質譜數(shù)據(jù)(m/z)395((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ3.94(24H，s， 4.74(4H，s， 7.23—7.27(8H，m)，12.4—12.45(2H，brs， ×2)，實施例3(a)2，7-二〔4-〔〔(N-芐氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕萘。熔點109—113℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)669((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.52(4H，s， 4.76(4H，s 7.25(2H，d，J＝2.4Hz， (b)2，7-二〔4-〔〔(N-氨基甲?；?N-羥基)氨基〕甲基〕苯氧基〕萘。熔點188—192℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)489((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.51(4H，s， 7.26(2H，d，J＝2.4Hz， (c)2，7-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕萘。熔點174—176℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)539((M-H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標) 7.38(4H，d，J＝8.23Hz， 7.37—7.39(2H，m， 7.98(2H，d，J＝8.80Hz， 12.40—12.55(2H，brs)實施例4(a)1，4-二〔4-〔〔(N-芐氧基-N-氨基甲?；?氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。熔點118-122℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)619((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.49(4H，s，
4.75(4H，s 7.30—7.45(10H，m)(b)1，4-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羥基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。熔點188—192℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)439((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.49(4H，s
7.29(4H，d，J＝8.3Hz， (c)1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)489((M-H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標) 實施例5(a)1，5-二〔4-〔〔(N-芐氧基-N-氨基甲?；?氨基〕甲基〕苯氧基〕戊烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)613((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.50—1.58(2H，m， 1.70—1.79(4H，m， 3.94(4H，t， 4.44(4H，s， 4.72(4H，s， 7.30—7.43(10H，m， ×2)(b)1，5-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羥基)氨基〕甲基〕苯氧基〕戊烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)433((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.45—1.90(6H，m， 3.97(4H，t， 4.43(4H，s， ×2)， (c)1，5-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕戊烷。原料化合物1，5-二〔4-〔(N-氨基甲?；?N-羥基)氨基〕甲基苯氧基〕戊烷。熔點156—157℃元素分析(對C23H24N4O8)C(％)H(％)N(％)計算57.024.99 11.56
實測56.824.9411.62質譜數(shù)據(jù)(m/z)483((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.53—1.60(2H，m， 1.73—1.81(4H，m， 3.99(4H，t， 4.71(4H，s， 6.93(4H，d，苯基)，7.24(4H，d，苯基)實施例6(a)1，3-二〔4-〔〔(N-芐氧基-N-氨基甲?；?氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)619((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.60(4H，s， ×2)，4.71(4H，s， ×2)，6.60—7.42(18H，m，苯基)(b)1，3-二〔4-〔〔(N-氨基甲?；?N-羥基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。
(c)1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。原料化合物1，3-二〔4-〔(N-氨基甲酰基-N-羥基)氨基甲基〕苯氧基〕苯。熔點174—175℃元素分析(對C24H18N4O8)C(％)H(％)N(％)計算58.783.70 11.42實測58.693.73 11.13質譜數(shù)據(jù)(m/z)489((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.78(4H，s， 6.50—7.42(4H，m， ×2)，7.07(4H，d，苯基)，7.37(4H，d，苯基)實施例7(a)反式-1，4-二〔〔4-〔〔(N-芐氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕甲基〕環(huán)己烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)653((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.00—1.90(10H，m， 3.75(4H，d， 4.44(4H，s， ×2)，4.72(4H，s， ×2)， (b)反式-1，4-二〔〔4-〔〔(N-氨基甲?；?N-羥基)氨基〕甲基〕苯氧基〕甲基〕環(huán)己烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)473((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.00—1.90(10H，m， 3.77(4H，d， 4.42(4H，s， 6.85(4H，d， ×2)，7.7(4H，d， ×2)(c)反式-1，4-二〔〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕甲基〕環(huán)己烷。原料化合物反式-1，4-二〔〔4-〔(N-氨基甲?；?N-羥基)氨基甲基〕苯氧基〕甲基〕環(huán)己烷。熔點175—176℃元素分析(對C26H28N4O8)C(％)H(％) N(％)計算59.545.3810.68
實測59.675.4810.07質譜數(shù)據(jù)(m/z)523((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.00—2.00(10H，m， 3.79(4H，d， 4.70(4H，s， 6.93(4H，d，苯基)實施例8(a)順式-1，3-二〔4-〔〔(N-芐氧基-N-氨基甲?；?氨基〕甲基〕苯氧基〕環(huán)己烷。
(b)順式-1，3-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羥基)氨基〕甲基〕苯氧基〕環(huán)己烷。
(c)順式-1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕環(huán)己烷。原料化合物順式-1，3-二〔4-〔(N-氨基甲?；?N-羥基)氨基甲基〕苯氧基〕環(huán)己烷。非晶型質譜數(shù)據(jù)(m/z)495((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.20—2.50(8H，m，環(huán)己基)，4.39—4.50(2H，m， 4.70(4H，s， 6.98(4H，d，苯基)，實施例9
(a)1，2-二〔4-〔〔(N-芐氧基-N-氨基甲?；?氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。
(b)1，2-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羥基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。
(c)1，2-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。熔點105—112℃元素分析(對C24H18N4O8·1.4H2O)C(％)H(％)N(％)計算55.904.07 10.87實測56.143.95 10.53質譜數(shù)據(jù)(m/z)487((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.73(s，4H， 6.85—6.88(m，4H，苯基)，7.16—7.19(m，2H，苯基)，7.24—7.29(m，6H，苯基)，12.0—13.0(brs，2H， 實施例10(a)將水甲醇(12∶88)(225ml)加入到(Z)-1，4-二(4-甲?；窖趸?-2-丁烯(9.85g)、鹽酸胲(6.91g)和乙酸鈉(8.20g)的混合物中，回流該加熱混合物0.5小時，減壓蒸去溶劑，然后用水稀釋如此得到的殘余物并用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機相，并用無水硫酸鎂進行干燥。減壓蒸去溶劑，得到(Z)-1，4-二(4-(N-羥基亞氨基甲基)苯氧基)-2-丁烯的粗晶體(10.4g)。將如此得到的粗晶體(1.74g)溶解在乙醇-四氫呋喃(1∶2)(60ml)中，在冰冷卻下，向該溶液中加入甲硼烷-吡啶復合物(1.1ml)攪拌1.25小時。向該反應混合物滴加10％鹽酸(12ml)，然后在冰冷卻下攪拌該混合物0.5小時及在室溫下攪拌4.5小時，然后與飽和碳酸鉀水溶液混合。減壓蒸去溶劑，用水稀釋如此得到的殘余物并用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機相，并用無水硫酸鎂進行干燥隨后減壓蒸去溶劑。所得到的殘余物進行硅膠柱色譜層析，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脫得到(Z)-1，4-二(4-(N-羥基氨基甲基)苯氧基)-2-丁烯(0.86g)。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.79(4H，s)，4.69(4H，d)，5.8—5.9(4H，m)，6.88(4H，d)，7.24(4H，d)(b)將濃鹽酸(1ml)滴加至(Z)-1，4-二(4-(N-羥基氨基甲基)苯氧基)-2-丁烯(0.86g)的甲醇-四氫呋喃(1∶1)的溶液中(40ml)，向該混合物中加入1N氰酸鉀水溶液(7.5ml)，然后在室溫下攪拌1.25小時。減壓蒸去溶劑，加1N氫氧化鈉水溶液調節(jié)所得殘余物至pH1并用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機相，并用無水硫酸鎂進行干燥，隨后減壓蒸去溶劑得到(Z)-1，9-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基)苯氧基)-2-丁烯的粗晶體(1.02g)。
(c)向(Z)-1，9-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基)苯氧基)-2-丁烯(0.75g)的四氫呋喃溶液(20ml)中加入2N氫氧化鈉水溶液(6.9ml)，然后，在冰冷卻下，向該混合物滴加氯甲酸乙酯(0.66ml)。室溫攪拌49小時之后，用6N鹽酸將反應混合物調節(jié)至pH1并用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機相，并用無水硫酸鎂進行干燥隨后減壓蒸去溶劑。所得殘余物進行硅膠柱色譜層析，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脫得到的粗品為(Z)-1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯(0.31g)。產(chǎn)物(b)質譜數(shù)據(jù)(m/z)417((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.43(4H，s)，4.70(4H，d)，5.87(2H，t)，6.52(4H，s)，6.89(4H，d)，7.20(4H，d)，9.24(2H，s)產(chǎn)物(c)熔點139—144℃元素分析(對C22H20N4O8)C(％)H(％)N(％)計算56.414.30 11.96實測56.254.24 11.85質譜數(shù)據(jù)(m/z)467((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.73(4H，d)，5.87(2H，t)，6.98(4H，d)，7.26(4H，d)，12.42(2H，brs)實施例11(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。1，9-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基)〕壬烷，原料化合物1，9-二(甲?；窖趸?壬烷質譜數(shù)據(jù)(m/z)403((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.25-1.45(10H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.33(2H，s)，
3.77(4H，s)，3.92(4H，t)，6.85(4H，d)，7.29(4H，d)(b)將1，9-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基)〕壬烷(1.07g)溶于75ml四氫呋喃-二甲基甲酰胺(4∶1)中，在氬氣氛中冰冷卻下，向該溶液滴加0.75ml乙酯基異氰酸酯。攪拌10分鐘之后，在冰冷卻下，向該反應混合物滴加1N氫氧化鈉水溶液，然后室溫攪拌2小時。減壓蒸去溶劑，所得殘余物與1N鹽酸混合，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用水和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌該有機相，并用無水硫酸鎂進行干燥。隨后減壓蒸去溶劑。所得殘余物進行硅膠柱色譜層析，從氯仿-甲醇(40∶1)洗脫液部分得到的0.78g粗品用甲醇重結晶得到0.69g 1，9-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕壬烷。熔點149-151℃元素分析(對C27H32N4O8)C(％)H(％)N(％)計算59.995.97 10.36實測60.005.98 10.36質譜數(shù)據(jù)(m/z)541((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.25—1.45(14H，m)，3.95(4H，t)，4.70(9H，s)，6.92(4H，d)，7.23(4H，d)，12.42(2H，brs)實施例12(a)將1，4-二(4-甲?；窖趸?丁烷(3.98g)溶于10.5ml四氫呋喃-甲醇(5∶1)中，在冰水冷卻下，向該溶液中加1.23g硼氫化鈉，室溫攪拌1.5小時。然后加入100ml 1N鹽酸，并在室溫下再次攪拌該混合物過濾收集如此生成的沉淀物。用水和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌所得粗品，減壓干燥得到3.38g 1，4-二(4-羥基甲基苯氧基)丁烷。
(b)將1，4-二(4-羥基甲基苯氧基)丁烷(1.78g)加入到25ml 4N鹽酸-二噁烷溶液中。65℃攪拌0.5小時，減壓蒸去溶劑。然后，依次用水和甲醇洗滌所得殘余物并減壓干燥得到1.95g 1，4-二(4-氯甲基苯氧基)丁烷。產(chǎn)物(a)質譜數(shù)據(jù)(m/z)302(M+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ3.80—4.20(4H，m)，4.39(4H，d)，5.01(2H，t)，6.87(4H，d)，7.20(4H，d)產(chǎn)物(b)質譜數(shù)據(jù)(m/z)338(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.85—2.15(4H，m)，3.97—4.10(4H，m)，4.56(4H，s)，6.85(4H，d)，7.29(4H，d)(c)將60％氫化鈉(0.41g)和1.71g芐氧基脲加入至20ml二甲基甲酰胺中，80℃攪拌該混合物7.5小時。在室溫下向該反應混合物中加入1，4-二(4-氯甲基苯氧基)丁烷(1.74g)，于95℃攪拌該混合物0.5小時。將反應產(chǎn)物冷卻至室溫，倒入冰水，與1N鹽酸混合，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌所該有機相并用無水硫酸鎂進行干燥，隨后減壓蒸去溶劑。用乙酸乙酯洗滌所的粗品，得到1.94g 1，4-二〔4-〔(1-芐氧基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷。
(d)將1，4-二〔4-〔(1-芐氧基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷(1.94g)溶于45ml二甲基甲酰胺-乙醇(8∶1)，與0.29g 10％鈀碳混合，然后于室溫在氫氣氣氛中攪拌該混合物22小時。用硅藻土過濾除去催化劑，減壓蒸去溶劑得到0.84g 1，4-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷產(chǎn)物(c)質譜數(shù)據(jù)(m/z)399((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.78—1.90(4H，m)，3.90—4.00(4H，m)，4.43(4H，s)，4.72(4H，s)，6.49(4H，2)，6.68(4H，d)，7.18(4H，d)7.33—7.39(10H，m)產(chǎn)物(d)質譜數(shù)據(jù)(m/z)419((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.78—1.90(4H，m)，3.95—4.05(4H，m)，4.43(4H，s)，6.29(4H，s)，6.87(4H，d)，7.18(4H，d)，9.26(2H，s)(e)下面的化合物用與實施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基)苯氧基〕丁烷。原料化合物1，4-二〔4-〔(1-芐氧基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷熔點188-192℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)469((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.80-1.95(4H，m)，
3.90-4.10(4H，m)，4.71(4H，s)，6.94(4H，d)，7.24(4H，d)，12.42(2H，brs)實施例13(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，6-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕己烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)360(M+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.20-1.80(8H，m)，3.65—4.10(8H，m)，5.85(2H，t)，6.85(4H，d)，7.22(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，6-二〔4-〔(羥基脲基)甲基〕苯氧基〕己烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)447((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.20-2.00(8H，m)，3.94(4H，t)，4.43(4H，s)，6.24(4H，s)，6.85(4H，d)，7.18(4H，d)，9.25(2H，s)(c)下面的化合物用與實施例10(c)中所述的相同方法得到。1，6-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕己烷。熔點171—176℃元素分析(對C24H26N4O8)C(％)H(％)N(％)計算57.835.26 11.24實測57.525.23 10.96質譜數(shù)據(jù)(m/z)497((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.40-1.50(4H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.97(4H，t)，4.71(4H，s)，6.93(4H，d)，7.24(4H，d)，12.42(2H，brs)實施例14(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。(E)-1，4-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-2-丁烯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)331((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ3.79(4H，m)，4.57(4H，s)，5.85(2H，brs)，6.03—6.05(2H，m)，6.87(4H，d)，7.23(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例10(b)中所述的相同方法得到。(E)-1，4-二〔4-〔(羥基脲基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)417((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.44(4H，m)，4.58(4H，s)，6.05(2H，s)，6.31(4H，s)，6.88(4H，d)，7.19(4H，d)，9.68(2H，brs)(c)下面的化合物用與實施例10(c)中所述的相同方法得到。(E)-1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯。熔點184—189℃元素分析(對C22H20N4O8)C(％)H(％)N(％)
計算56.414.3011.96實測56.184.4611.74質譜數(shù)據(jù)(m/z)467((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.60(4H，t)，4.71(4H，s)，6.06(2H，s)，6.96(4H，d)，7.26(4H，d)，12.42(2H，brs)實施例15(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，7-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕庚烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)374(M+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.30-1.50(6H，m)，1.65—1.85(4H，m)，3.92-3.98(8H，m)，6.89(4H，d)，7.30(4H，d)，9.10(2H，brs)(b)下面的化合物用與實施例10(b)中所述的相同方法得到。1，7-二〔4-〔(羥基脲基)甲基〕苯氧基〕庚烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)461((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.30—1.50(6H，m)，1.65—1.85(4H，m)，3.95(4H，t)，4.42(4H，s)，6.29(2H，s)，6.86(4H，d)，7.17(4H，d)，9.25(2H，s)(c)下面的化合物用與實施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，7-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕庚烷。熔點136—139℃元素分析(對C25H28N4O8)C(％)H(％) N(％)計算58.595.5110.93實測58.345.5310.79質譜數(shù)據(jù)(m/z)511((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ1.30—1.50(6H，m)，1.60—1.85(4H，m)，3.97(4H，t)，4.71(4H，s)，6.92(4H，d)，7.24(4H，d)，12.40(2H，brs)實施例16(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕甲基〕苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)381((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ3.78(4H，s)，5.10(4H，s)，5.86(2H，s)，6.95(4H，d)，7.23(4H，d)，7.40(3H，s)，7.52(1H，s)(b)下面的化合物用與實施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔〔4-〔(1-羥基脲基)甲基〕苯氧基〕甲基〕苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)461((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.44(4H，s)，5.12(4H，s)，6.30(4H，s)，6.95(4H，d)，7.20(4H，d)，7.40(3H，s)，7.53(1H，s)，9.51(2H，brs)(c)下面的化合物用與實施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕甲基〕苯。熔點189—193℃元素分析(對C26H22N4O8·0.5H2O)C(％)H(％) N(％)計算59.204.3910.62實測59.164.2910.47質譜數(shù)據(jù)(m/z)517((M－H)-)核磁共振譜(DMSO—d6，TMS內標)δ4.69(4H，s)，5.12(4H，s)7.01(4H，d)，7.26(4H，d)，7.41(3H，s)，7.54(1H，s)實施例17(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，5-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-3，3′-二甲基戊烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)375((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.04(6H，s)，1.79(4H，t)，3.92(4H，s)，4.02(4H，t)，6.83(4H，d)，7.21(4H，d)，7.26(2H，s)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-3，3′-二甲基戊烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)511((M－H)-)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.07(6H，s)，1.81(4H，t)，4.06(4H，t)，4.73(4H，s)，6.81(4H，d)，7.24(4H，d)實施例18(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。順式-1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-環(huán)戊烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)345((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.75—1.90(2H，m)，2.05—2.25(4H，m)，3.32(4H，s)，3.77(4H，s)，4.95(2H，s)，5.84(2H，brs)，6.84(4H，d)，7.22(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
順式-1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-環(huán)戊烷。熔點151—159℃元素分析(對C23H22N4O8)C(％)H(％) N(％)計算57.264.6011.61實測57.354.7011.30質譜數(shù)據(jù)(m/z)481((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.75—1.90(2H，m)，
2.05—2.30(4H，m)，4.71(4H，s)，4.90—5.05(2H，m)，6.93(4H，d)，7.24(2H，brs)，12.42(2H，brs)實施例19(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
反式-1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕—環(huán)庚烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)344(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.95—2.20(6H，m)，3.91(4H，s)，3.95—4.15(2H，m)，4.70—4.85(2H，m)，6.82(4H，d)，7.18(4H，d)(b)下面的化合物是用與實施例11(b)中所述的相同方法得到的。
反式-1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-環(huán)戊烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)481((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.74—1.78(2H，m)，1.80—1.95(2H，m)，1.95—2.10(2H，m)，4.30(4H，s)，4.75—4.85(2H，m)，6.84(4H，d)，7.16(4H，d)實施例20(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，8-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕—辛烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)389((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.25—1.50(8H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.78(4H，s)，3.92(4H，t)，6.83(4H，d)，7.21(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，8-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—辛烷。熔點160—163℃元素分析(對C26H30N4O8)C(％)H(％) N(％)計算59.315.7410.64實測59.225.8810.29質譜數(shù)據(jù)(m/z)525((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.25—1.45(8H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.95(4H，t)，4.70(4H，s)，6.92(4H，d)，7.24(4H，d)，12.40(2H，brs)實施例21(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
2，2-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕乙基醚。質譜數(shù)據(jù)(m/z)349((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.74—3.82(4H，m)，3.78(4H，s)，4.07(4H，t)，
5.84(2H，s)，6.87(4H，d)，7.23(4H，d)(b)下面的化合物是用與實施例11(b)中所述的相同方法得到的。
2，2-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—乙基醚。熔點92—95℃元素分析(對C22H22N4O9)C(％)H(％) N(％)計算54.344.9410.56實測54.054.9110.51質譜數(shù)據(jù)(m/z)485((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.81(4H，t)，4.11(4H，t)4.71(4H，s)，6.95(4H，d)，7.25(4H，d)，12.45(2H，brs)實施例22(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，2-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-乙烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)305((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.97(4H，s)，4.10—4.50(2H，m)，4.30(4H，s)，6.95(4H，d)，7.34(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，2-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-乙烷。熔點203—206℃元素分析(對C20H18N4O8)C(％)H(％) N(％)計算54.304.1012.66實測54.094.1312.55質譜數(shù)據(jù)(m/z)441((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.32(4H，s)，4.72(4H，s)，6.99(4H，d)，7.27(4H，d)，12.42(2H，brs)實施例23(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-丙烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)319((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.16(2H，五峰)，3.99(4H，s)，3.90—4.20(6H，m)，6.91(4H，d)，7.31(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—丙烷。熔點176—178℃元素分析(對C21H20N4O8)C(％)H(％)N(％)計算55.264.4212.28
實測55.10 4.3312.05質譜數(shù)據(jù)(m/z)455((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.16(2H，五峰)，4.13(4H，t)，4.71(4H，t)，4.71(4H，s)，6.96(4H，d)，7.25(4H，d)，12.41(2H，brs)實施例24(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，10-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-癸烷。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.90—1.90(12H，m)，2.40—2.60(4H，m)，3.80(4H，m)，3.60—4.35(6H，m)，6.83(4H，s)，6.83(4H，d)，7.22(4H，d)(b)下面的化合物是用與實施例11(b)中所述的相同方法得到的。
1，10-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—癸烷。熔點153—158℃元素分析(對C28H34N4O8)C(％)H(％)N(％)計算60.646.18 10.10實測60.556.22 9.59質譜數(shù)據(jù)(m/z)553((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.20—1.40(12H，m)，1.60—1.75(4H，m)，3.95(4H，t)，4.70(4H，t)，6.92(4H，d)，7.24(4H，d)，12.41(2H，brs)實施例25(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，11-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-十一烷。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.90—1.90(14H，m)，2.40—2.65(4H，m)，3.83(4H，s)，3.60—4.20(6H，m)，6.84(4H，d)，7.23(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，11-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-十一烷。熔點122—125℃核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.20—1.45(14H，m)，1.60—1.75(4H，m)，3.94(4H，t)，4.69(4H，s)，6.91(4H，d)，7.23(4H，d)實施例26(a)下面的化合物是用與實施例10(a)中所述的相同方法得到的。
1，1 2-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-十二烷。質譜數(shù)據(jù)(m/z)445((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.00—1.90(20H，m)，3.60—4.10(10H，m)，6.86(4H，d)，7.27(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，12-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-十二烷。熔點220—228℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)558((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.20—1.45(16H，m)，1.63—1.75(4H，m)，3.93(4H，t)，4.52(4H，s)，6.83(4H，d)，7.20(4H，d)實施例27(a)下面的化合物是用與實施例10(a)中所述的相同方法得到的。
1，5-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕—2，2，3，3，4，4-六氟戊烷。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.81(4H，s)，4.72(4H，t)，5.89(4H，s)，6.99(4H，d)，7.28(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，5-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2，2，3，3，4，4-六氟戊烷。熔點128—131℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)591((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.74(4H，s)，4.78(4H，t)，7.08(4H，d)，7.30(4H，d)，12.44(2H，brs)實施例28(a)在-70℃冷卻下，將24ml 1.6M丁基鋰-己烷溶液滴加入40ml含有6.48g 4-溴甲苯的四氫呋喃溶液中。-70℃攪拌1小時后，向該反應混合物中滴加20ml含有4.33g N，N-二甲基-N′，N′-二甲氧基異鄰苯二甲酰胺的四氫呋喃溶液。-70℃攪拌2小時后，用1N鹽酸稀釋該反應混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，所得殘余物用己烷-乙酸乙酯重結晶得到3.18g 1，3-二苯甲酰苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)315((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.42(6H，s)，7.39(4H，d)，7.71(4H，d)，7.76(1H，t)，7.95—8.02(3H，m)(b)向60ml含有1.82g 1，3-二苯甲酰苯的四氯化碳溶液中加2.27g N-溴琥珀酰亞胺和0.15g偶氮異丁芐腈?；亓骷訜嵩摲磻旌衔?天，然后過濾除去不溶物。減壓蒸去溶劑，所得殘余物用己烷-乙酸乙酯重結晶得到1.63g 1，3-二(4-溴甲基苯甲酰基)苯。質譜數(shù)據(jù)(m/z)471((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.80(4H，s)，7.65(4H，d)，7.76—7.86(5H，m)，7.99—8.08(3H，m)(c)下面的化合物用與實施例12(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(1-芐氧基脲基)甲基〕苯甲?；潮皆匣衔?，3-二(4-溴甲基苯甲?；?苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)643((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.71—4.72(4H，m)，4.75—4.77(4H，m)，7.28—7.49(14H，m)，7.60—7.74(5H，m)，7.98—8.18(3H，m)實施例29(a)下面的化合物用與實施例12(c)中所述的相同方法得到。
1-芐氧基-1-(4-硝基芐基)脲原料化合物4-硝基芐基溴，芐氧基脲質譜數(shù)據(jù)(m/z)302((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.71(2H，s)，4.76(2H，s)，5.24(2H，brs)，7.27—7.40(5H，m)，7.47(2H，d)，8.18(2H，d)(b)將10％鈀碳(0.3g)加入到80ml含有4.76g 1-芐氧基-1-(4-硝基芐基)脲的乙酸乙酯溶液中。在氫氣氣氛中常壓攪拌該反應混合物過夜，然后過濾除去不溶物。減壓蒸去溶劑后，對所得殘余物用硅膠柱色譜層析純化(洗脫液氯仿∶甲醇＝10∶1)得到1.82g 1-(4-氨基芐基)-1-芐氧基脲。質譜數(shù)據(jù)(m/z)272((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.54(2H，s)，4.65(2H，s)，5.19(2H，brs)，6.65(2H，d)，
7.17(2H，d)，7.26—7.29(2H，m)，7.33—7.37(3H，m)(c)在冰冷卻下，將15ml含有0.70g間苯二酸二氯化物的二氯甲烷溶液滴加至30ml含有1.79g 1-(4-氨基芐基)-1-芐氧基脲和0.71g三乙胺的二氯甲烷溶液中。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜，然后與1N鹽酸混合。過濾收集所得結晶，用水和二氯甲烷洗滌，然后干燥得到1.54g N，N′-二〔4-〔(1-芐氧基脲基)甲基〕苯基〕間苯二酸酰胺。質譜數(shù)據(jù)(m/z)673((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.51(4H，s)，4.75(4H，s)，6.53(4H，s)，7.27(4H，d)，7.33—7.42(10H，m)，7.68(1H，t)，8.12(2H，d)，8.51(1H，s)，10.40(2H，s)(d)將甲酸銨(2g)和0.3g 10％鈀碳加入至30ml二甲基甲酰胺和30ml含有1.53g N，N′-二〔4-〔(1-芐氧基脲基)甲基〕苯基〕間苯二酸酰胺的乙醇溶液中。將該反應混合物室溫攪拌過夜，然后過濾除去不溶物。減壓蒸去溶劑，將水加至所得殘余物中。過濾收集生成的不溶物，用水和乙醚洗滌，然后干燥得到0.52g N，N′-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基〕苯基〕間苯二酸酰胺。質譜數(shù)據(jù)(m/z)493((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.45(4H，s)，6.35(4H，s)，7.28(4H，d)，7.67—7.75(5H，m)，8.14(2H，d)，8.53(1H，s)，9.33(2H，s)，10.40(2H，s)
(e)下面的化合物用與實施例10(c)中所述的相同方法得到。N，N′-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕間苯二酸酰胺原料化合物N，N′-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基〕苯基〕間苯二酸酰胺熔點300℃(分解)質譜數(shù)據(jù)(m/z)543((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.78(4H，s)，7.35(4H，d)，7.70(1H，t)，7.81(4H，d)，8.14(2H，d)，8.5 3(1H，s)，10.50(2H，s)，12.44(2H，s)實施例30(a)下面的化合物用與實施例12(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔〔1-(4-甲氧基芐氧基)脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯原料化合物1，3-二(4-溴甲基苯甲酰基)苯，4-甲氧基芐氧基脲質譜數(shù)據(jù)(m/z)703((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.73(6H，s)，4.62(4H，s)，4.71(4H，s)，6.58(4H，s)，6.90(4H，d)，7.32(4H，d)，7.43(4H，d)，7.74—7.75(5H，m)，7.98—8.02(3H，m)(b)在冰冷卻下，將10ml茴香醚和40ml三氟乙酸加至1.47g1，3-二〔4-〔〔1-(4-甲氧基芐氧基)脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯中。在冰冷卻下將該反應混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌6小時。減壓蒸去溶劑并將所得殘余物與乙醚混合。過濾收集生成的結晶并干燥，得到0.79g 1，3-二〔4-〔〔1-(4-羥基脲基)甲基〕苯甲?；潮?。質譜數(shù)據(jù)(m/z)463((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.63(4H，s)，6.44(4H，s)，7.48(4H，d)，7.76—7.79(5H，m)，7.99—8.04(3H，m)，9.48(2H，s)(c)下面的化合物用與實施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯甲酰基〕苯原料化合物1，3-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基〕苯甲?；潮饺埸c183—185℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)513((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.93(4H，s)，7.56(4H，d)，7.79(1H，t)，7.83(4H，d)，8.01—8.06(3H，m)，12.52(2H，s)實施例31(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-4-硝基苯。原料化合物1，3-二〔4-(甲?；窖趸?—4—硝基苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)398((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.82(4H，br)，6.25(1H，d)，6.58(1H，dd)，6.84(2H，d)，6.86(2H，d)，7.13(2H，d)，7.20(2H，d)，7.89(1H，d)(b)下面的化合物用與實施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基〕苯氧基〕-4-硝基苯。原料化合物1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-4-硝基苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)484((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.51(2H，s)，4.52(2H，s)，6.38(4H，s)，6.58(1H，d)，6.76(1H，dd)，7.11(2H，d)，7.12(2H，d)，7.33(2H，d)，7.35(2H，d)，8.14(1H，d)，9.36(1H，s)，9.38(1H，s)(c)下面的化合物用與實施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4-硝基苯原料化合物1，3-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基〕苯氧基〕-4-硝基苯熔點187—189℃元素分析(對C24H17N5O10)C(％)H(％) N(％)計算53.843.2013.08實測53.833.2612.95質譜數(shù)據(jù)(m/z)534((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.79(2H，s)，4.81(2H，s)，6.70(1H，d)，6.85(1H，dd)，7.12(2H，d)，7.20(2H，d)，7.40(2H，d)，7.43(2H，d)，8.17(1H，d)實施例32
(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-5-氯苯。原料化合物1，3-二〔4-(甲?；窖趸?-5-氯苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)387((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.87(4H，s)，6.52(1H，t)，6.78(2H，d)，7.04(4H，d)，7.40(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基〕苯氧基〕-5-氯苯。原料化合物1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕—5—氯苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)473((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.52(4H，s)，6.38(4H，s)，6.35(1H，t)，6.69(2H，d)，7.07(4H，d)，7.34(4H，d)，9.37(2H，s)(c)下面的化合物用與實施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-5-氯苯原料化合物1，3-二〔4-〔(1-羥基脲基)甲基〕苯氧基〕-5-氯苯熔點84＝86℃，i—Pr2O元素分析(對C24H17N4O8Cl·H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)計算53.103.53 10.326.53實測53.083.47 10.146.40質譜數(shù)據(jù)(m/z)523((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.79(4H，s)，6.61(1H，t)，6.80(2H，d)，7.13(4H，d)，7.40(4H，d)實施例33(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
2，6-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕芐腈原料化合物2，6-二〔4-(甲?；窖趸?芐腈核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.91(4H，s)，6.56(2H，d)，7.15(4H，d)，7.30(1H，m)，7.46(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
2，6-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕芐腈原料化合物，6-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕芐腈熔點173—175℃.EtOH-H2O元素分析(對C25H17N5O8·1/2H2O)C(％)H(％) N(％)計算57.263.4613.35實測57.203.4713.13質譜數(shù)據(jù)(m/z)514((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.84(4H，s)，6.66(2H，d)，7.25(4H，d)，7.47(4H，d)，7.57(1H，t)實施例34下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
2，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕芐腈原料化合物2，6-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕芐腈熔點175-177℃，EtOH—H2O質譜數(shù)據(jù)(m/z)514((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.80(2H，s)，4.81(2H，s)，7.53(1H，s)，6.78(1H，d)，7.16(2H，d)，7.20(2H，d)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d)，7.89(1H，d)實施例35(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-5-甲氧基苯原料化合物1，3-二〔4-(甲?；窖趸?-5-甲氧基苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)348(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.73(3H，s)，3.96(4H，s)，6.29(3H，m)，7.00(4H，d)，7.30(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕—5—甲氧基苯原料化合物1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-5-甲氧基苯非晶型質譜數(shù)據(jù)(m/z)519((M－H)-)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.82(3H，s)，4.76(4H，s)，6.18(1H，s)，6.36(2H，s)，6.97(2H，d)，7.29(2H，d)實施例36(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-5-氟苯原料化合物1，3-二〔4-(甲?；窖趸?-5-氟苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)371((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.86(4H，s)，6.35(1H，m)，6.44(1H，d)，6.56(1H，d)，7.03(4H，d)，7.39(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—5—氟苯原料化合物1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-5-氟苯熔點182—184℃，MeOH元素分析(對C24H17N4O8)C(％)H(％) N(％)F(％)計算56.703.3711.023.74實測56.583.5110.973.72質譜數(shù)據(jù)(m/z)507((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.79(4H，s)，6.44(1H，s)，
6.62(2H，d)，7.12(4H，d)，7.39(4H，d)，12.45(2H，brs)實施例37下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—4—溴苯原料化合物1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-4-溴苯非晶型質譜數(shù)據(jù)(m/z)5 68((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.76(4H，brs)，6.74(1H，s)，6.79(1H，dd)，7.00(2H，d)，7.08(2H，d)，7.36(2H，d)，7.36(2H，d)，7.73(1H，d)實施例38(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-N，N′-二甲基苯胺原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-N，N′-二甲基苯胺核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.88(6H，s)，3.90(4H，s)，5.84(1H，t)，6.14(2H，d)，6.93(4H，d)，7.21(4H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-N，N′-二甲基苯胺原料化合物1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-N，N′-二甲基苯胺非晶型質譜數(shù)據(jù)(m/z)534((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.84(6H，s)，4.38(4H，s)，5.81(1H，s)，6.11(2H，s)，6.95(4H，d)，7.28(4H，d)實施例39(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
2，6-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-吡啶原料化合物2，6-二〔4-(甲?；窖趸?-吡啶質譜數(shù)據(jù)(m/z)354((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.86(4H，s)，6.56(2H，d)，7.04(4H，d)，7.35(4H，d)，7.82(1H，t)(b)下面的化合物是用與實施例11(b)中所述的相同方法得到的。
2，6-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—吡啶原料化合物2，6-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-吡啶非晶型質譜數(shù)據(jù)(m/z)490((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)
δ4.47(4H，s)，6.59(2H，d)，7.08(4H，d)，7.31(4H，d)，7.84(1H，t)實施例40(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-4-氯苯原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-4-氯苯核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.99(4H，brs)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(4H，d-like)，7.22-7.53(5H，m)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4-氯苯原料化合物1，3-二〔4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-4-氯苯非晶型質譜數(shù)據(jù)(m/z)523((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.40(4H，s)，6.72(1H，d)，6.78(1H，dd)，6.95(2H，d)，7.02(2H，d)，7.31(2H，d)，7.56(1H，d)實施例41
(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氟-4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-苯原料化合物1，3-二(2-氟-4-甲?；窖趸?-苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)389((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.87(4H，s)，6.54(1H，s)，6.61(2H，d)，7.1 5-7.21(4H，m)，7.33(1H，t)，7.36(2H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氟-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔2-氟-4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕苯熔點160—162℃，CH3CN—H2O元素分析(對C24H16N4F2O8·1/4H2O)C(％)H(％) N(％)F(％)計算54.303.1310.557.16實測54.493.3010.346.89質譜數(shù)據(jù)(m/z)525((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.81(4H，s)，6.65(1H，s)，6.70(2H，d)，7.21-7.28(4H，m)，7.33(1H，t)，7.40(2H，d)實施例42
(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氯-4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-苯原料化合物1，3-二(2-氯-4-甲酰基苯氧基)-苯核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.96(4H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.00(2H，d)，7.15-7.33(3H，m)，7.43(2H，s)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氯-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔2-氯-4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕苯非晶型質譜數(shù)據(jù)(m/z)558((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.46(4H，s)，6.58(1H，t)，6.62(2H，dd)，7.16(2H，d)，7.30-7.36(3H，m)，7.50(1H，s)實施例43(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔3-氯-4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕-苯原料化合物1，3-二(3-氯-4-甲酰基苯氧基)-苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)421(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)
δ4.10(4H，s)，6.6-7.1(7H，m)，7.22(1H，m)，7.34(2H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔3-氯-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔3-氯-4-(羥基氨基甲基)苯氧基〕苯非晶型質譜數(shù)據(jù)(m/z)558((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.49(4H，d)，6.80(1H，s)，6.83(2H，d)，7.06(2H，dd)，7.16(2H，d)，7.42(1H，t)，7.48(2H，d)實施例44(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-羥基氨基甲基苯氧基)-5-甲基苯原料化合物1，3-二(4-甲?；窖趸?-5-甲基苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)366((M－H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)
δ2.24(3H，s，-CH3)，3.94(4H，s， ×2)，6.25-6.60(3H，m， 6.94(4H，d， ×2)，7.26(4H，d ×2)(b)下面的化合物用與實施例10(b)所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕甲基苯原料化合物1，3-二(4-羥基氨基甲基苯氧基)-5-甲基苯元素分析(對C25H20N4O8)C(％)H(％)N(％)計算59.524.00 11.11實測59.424.00 11.06質譜數(shù)據(jù)(m/z)503((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ2.25(3H，s，-CH3)，4.77(4H，s， ×2)，6.40-6.70(3H，m， 7.05(4H，d， ×2)，7.37(4H，d， ×2)實施例45(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-羥基氨基甲基苯氧基)-4，6-二氯苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4，6-二氯苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)421((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.81(4H，s， ×2)，6.67(1H，s，
6.93(4H，d， ×2)，7.31(4H，d， ×2)，7.95(1H，s， (b)下面的化合物用與實施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4，6-二氯苯原料化合物1，3-二(4-羥基氨基甲基苯氧基)-4，6-二氯苯熔點217—218℃質譜數(shù)據(jù)(m/z)557((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.76(4H，s， ×2)，6.93(1H，s， 7.02(4H，d， ×2)，
7.34(4H，d， ×2)，7.99(1H，s， 實施例46(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二(4-羥基氨基甲基苯氧基)-4-乙基苯原料化合物1，3-二(4-甲?；窖趸?-4-乙基苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)381((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.19(3H，t，-CH2CH3)，2.62(2H，q，-CH2CH3)，3.90(4H，s， ×2)，6.25-7.50(11H，m，苯基)(b)下面的化合物是用與實施例10(b)中所述的相同方法得到的。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4-乙基苯原料化合物1，3-二(4-羥基氨基甲基苯氧基)-4-乙基苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)517((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)
δ1.13(3H，t，-CH2CH3)，2.54(2H，q，-CH2CH3)，4.75(4H，s， ×2)，6.50-7.40(1H，m，苯基)實施例47(a)下面的化合物是用與實施例10(a)中所述的相同方法得到的。
1，3-二(4-羥基氨基甲基苯氧基)苯甲酰胺原料化合物1，3-二(4-甲?；窖趸?苯甲酰胺質譜數(shù)據(jù)(m/z)396((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.86(4H，s， ×2)，6.70-6.73(1H，m， 7.03(4H，d， ×2)，
7.22(2H，d， 7.38(4H，d， (b)下面的化合物用與實施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯甲酰胺原料化合物1，3-二(4-羥基氨基甲基苯氧基)苯甲酰胺質譜數(shù)據(jù)(m/z)532((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.47(4H，s， ×2)，6.79(1H，t， 7.05(4H，d， ×2)，7.25(2H，d， 7.34(4H，d， ×2)實施例48(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(N-羥基氨基甲基)-2-三氟甲基苯氧基)苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基-2-三氟甲基苯氧基)苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)489((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.02(4H，s)，6.50(1H，t)，6.80(2H，d)，6.96(2H，d)，7.31(1H，t)，7.45(2H，d)，7.63(2H，d)(b)下面的化合物是用與實施例11(b)中所述的相同方法得到的。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕-2-三氟甲基苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔4-(N-羥基氨基甲基)-2-三氟甲基苯氧基〕苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)625((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.88(4H，s)，6.83(1H，t)，6.88(2H，d)，7.18 (2H，d)，7.47(1H，t)，7.65(2H，d)，7.76(2H，s)，12.50(2H，brs)實施例49(a)用與實施例10(a)中所述的相同方法得到的羥胺化合物，根據(jù)與實施例11(b)中所述的步驟得到下面的化合物。1，3-二〔2，6-二氟-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基)苯原料化合物1，3-二(2，6-二氟-4-甲酰基苯氧基)苯熔點＞300℃(分解)質譜數(shù)據(jù)(m/z)561((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.46(4H，s)，6.60(2H，dd)，6.67(1H，t)，7.23(4H，d)，7.31(1H，t)實施例50(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(N-羥基氨基甲基)-3-三氟甲基苯氧基)苯原料化合物1，3-二(4-甲?；?3-三氟甲基苯氧基)苯質譜數(shù)據(jù)(m/z)489((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ4.17(4H，s)，6.55(1H，d)，6.80(2H，d)，7.14(2H，d)，7.31-7.35(3H，m)，7.55(2H，d)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕-3-三氟甲基苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔4-(N-羥基氨基甲基)-3-三氟甲基苯氧基〕苯核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ4.61(4H，s)，6.87-6.90(3H，m)，7.36-7.39(4H，m)，7.46(1H，t)，7.69(2H，d)實施例51(a)下面的化合物用與實施例10(a)中所述的相同方法得到。
3-〔4-(N-羥基氨基甲基)苯氧基-N-〔4-(N-羥基氨基甲基)苯基〕-N-甲基苯胺原料化合物3-(4-甲?；窖趸?-4-(4-甲?；交?-N-甲基苯胺質譜數(shù)據(jù)(m/z)366((M＋H)+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ3.26(3H，s)，3.95(4H，s)，6.43(1H，s)，6.53(1H，d)，6.65(1H，d)，6.95(2H，d)，7.02(2H，d)，7.15-7.30(5H，m)(b)下面的化合物用與實施例11(b)中所述的相同方法得到。
3-〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-N-3-〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕-N-甲基苯胺原料化合物3-〔4-(N-羥基氨基甲基)苯氧基〕-N-〔4-(N-羥基氨基甲基)苯基〕-N-甲基苯胺質譜數(shù)據(jù)(m/z)502((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)
δ3.25(3H，s)，4.70(2H，s)，4.73(2H，s)，6.51(1H，d)，6.62(1H，t)，6.74(1H，d)，7.01(2H，d)，7.09(2H，d)，7.23-7.27(3H，m)，7.33(2H，d)實施例52(a)以下化合物以與實施例10(a)中所述相同的方法得到1，3-二〔4-(N-羥基氨基甲基)苯氧基〕苯原料化合物1，3-二(4-甲?；窖趸?苯熔點110—114℃質譜分析數(shù)據(jù)(m/z)353((M＋1)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.84(4H，s)，5.98(2H，s)，6.55(1H，t，J＝2.44Hz)，6.69(2H，dd，J＝2.44 and 8.32Hz)，6.99(4H，d，J＝8.28Hz)，7.24(2H，s)，7.34(1H，d，J＝8.32Hz)，7.35(4H，d，J＝8.28Hz)(b)將1，3-二〔4-(N-羥基氨基甲基)苯氧基〕苯(0.704克)溶于21ml四氫呋喃，然后在氬氣中，邊用冰冷卻，加滴加0.352ml含氯羰基異氰酯。相同溫度下攪拌10分鐘后，再繼續(xù)室溫攪拌2小時。減壓蒸去溶劑，對所得殘余物進行硅膠柱層析，從氯仿-甲醇(30∶1)洗出液中得到0.44克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。
物理化學性質表明該化合物與實施例55b的產(chǎn)物相同。
實施例53將1，3-二〔4-(N-羥基氨基甲基)苯氧基〕苯(1.76克)溶于35ml四氫呋喃，然后在氬氣中，加冰冷卻的同時滴加1.65克N-丁氧基羰基異氰酸酯。相同溫度下攪拌30分鐘后，滴加1N氫氧化鈉水溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。加入1N鹽酸后，蒸去溶劑，所得殘渣進行硅膠柱層析，從部分氯仿-甲醇(30∶1)洗出液中得到1.0克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基〕甲基〕苯氧基〕苯物理化學性質表明化合物與實施例44(b)的產(chǎn)物相同。實施例54將苯酚(3.76克)溶于15ml四氫呋喃，并在氬氣中、室溫下滴加1.24克乙氧基羰基異氰酸酯。相同溫度下攪拌3小時后，加入1.41克1，3-二〔4-(N-羥基氨基甲基)苯氧基〕苯，繼續(xù)攪拌1小時。加3滴三乙胺后再60℃攪拌16小時，用冰冷卻的同時向反應混合物滴加1N氫氧化鈉水溶液，然后室溫攪拌1小時。再與1N鹽酸混合，蒸去溶劑，然后加水于所得殘留物中得0.8克粗結晶。進一步用二乙醚和乙醇洗滌結晶，得0.4克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。
物理化學性質表明該化合物與實施例55b的產(chǎn)物相同。實施例55(a)將1，3-二〔4-(N-(羥基氨基甲基)苯氧基〕苯(1.06克)溶于10ml四氫呋喃，然后在氬氣中，用冰冷卻的同時，滴加0.68ml乙氧基羰基異氰酸酯。室溫攪拌2小時30分鐘后，過濾收集由此形成的結晶并用乙醚和乙醇洗滌結晶，得1.09克1，3-二〔4-〔1-(3-乙氧基羰基-1-羥基亞脲基)甲基〕苯氧基〕苯。熔點145—148℃質譜分析數(shù)據(jù)(m/z)583((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內部標準δ1.20(6H，t，J＝6.84Hz， ×2)，4.10(4H，q，J＝6.84Hz， ×2)，4.59(4H，s， ×2)，6.59(1H，t，J＝2.44Hz， 6.71(2H，dd，J＝2.44 and 8.32Hz， 7.03(4H，d，J＝8.28Hz， ×2)，7.31(4H，d，J＝8.28Hz， ×2)，7.32-7.38(1H，m)，9.14(2H，s)，9.95(2H，s)(b)將1，3-二〔4-〔1-(3-乙氧基羰基-1-羥基亞脲基)甲基〕苯氧基〕苯(0.85克)分散于8.5ml四氫呋喃，用冰冷卻的同時，滴加1N氫氧化鈉水溶液，再室溫攪拌30分鐘。加入1N鹽酸后，減壓蒸去溶劑，加水于殘留物中。過濾收集由此形成的結晶，用乙酸重結晶，得0.35克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。熔點182—184℃元素分析(C23H18N4O8)C(％)H(％) N(％)計算值58.783.70 11.42測定值58.773.83 11.37質譜分析數(shù)據(jù)(m/z)489((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內部標準)δ4.78(4H，s， ×2)，6.66(1H，t，J＝2.44Hz， 6.77(2H，dd，J＝2.44 and 8.32Hz， ×2)，7.07(4H，d，J＝8.28Hz， ×2)，7.37(4H，d，J＝8.28，Hz， ×2)，
7.40(1H，d，J＝8.32Hz， 12.45(2H，brs， 實施例56(a)根據(jù)參考實施例22(b)所述相同的方法制得以下化合物二(4-甲酰基苯基)甲胺質譜分析數(shù)據(jù)(m/z)240((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內部標準)δ3.49(3H，s)，7.19(4H，d)，7.83(4H，d)，9.90(2H，s)(b)以實施例10(a)中所述相同方法制得以下化合物。二(4-羥在氨基甲基苯基)甲胺核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內部標準)δ3.26(3H，s)，3.92(4H，s)，5.40(2H，brs)，6.94(4H，d)，7.20(4H，d)(c)按參考實施例11(b)中所述相同方法制得以下化合物。二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕甲胺質譜分析數(shù)據(jù)(m/z)410((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內部標準)δ3.27(3H，s)，4.72(4H，s)，7.02(4H，d)，7.25(4H，d)，12.42(2H，brs)元素分析(C19H17N5O6)C(％)H(％)N(％)計算值55.474.17 17.02測定值55.204.08 16.85實施例57(a)根據(jù)參考實施例22(b)所述方法制得以下化合物二(4-甲?；交?硫醚質譜分析數(shù)據(jù)(m/z)243((M＋H)+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內部標準)δ7.48(4H，d)，7.85(4H，d)，10.00(2H，s)(b)按實施例10(a)中所述相同的制得以下化合物。二(4-羥基氨基甲基苯基)硫醚核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內部標準)δ3.84(4H，s)，6.01(2H，s)，7.20-7.40(8H，m)(c)根據(jù)參考實施例11(b)所述相同方法制得以下化合物。二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕硫醚質譜分析數(shù)據(jù)(m/z)413((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內部標準)δ4.79(4H，s)，7.36(8H，s)，12.46(2H，brs)元素分析(C18H14N4O6S)C(％)H(％)N(％)S(％)計算值52.173.41 13.527.74測定值52.173.47 13.227.73實施例58室溫上，將1.76克間氯過苯甲酸加至由910mg二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕硫醚和5ml二氯甲烷組成的混合物中，攪拌15小時。過濾收集由此形成的晶體，用二氯甲烷洗滌，干燥后得到730mg二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕砜質譜分析數(shù)據(jù)(m/z)455((M－H)-)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內部標準)δ4.90(4H，s)，7.60(4H，d)，8.00(4H，d)，12.50(2H，brs)實施例中所得化合物的結構列于表2。表2 表2(續(xù)) 表2(續(xù)) 表2(續(xù)) 表2(續(xù)) 表2(續(xù))
權利要求
1.一種由下面通式(I)所表示的雙噁二唑烷衍生物 式中的符號表示下列含義 或相同或互不相同，各表示可以被取代的亞苯基，L(1)氧原子，(2)由式 表示的基團，(3)由式—S(O)n—表示的基團，(4)由式—C(O)—表示的基團，(5)由式 或式 表示的基團，(6)亞烷基或亞鏈烯基，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔，且可以分別被取代，或者(7)由式 表示的基團，R1氫原子或低級烷基，n0、1或2，R2氫原子或低級烷基，L1和L2相同或互不相同，各表示(1)氧原子(2)由式 表示的基團(R1定義如前)，(3)由式—S(O)n—表示的基團(n定義如前)，(4)由式—CO—表示的基團，(5)由式 或式 表示的基團(R2定義如前)，(6)亞烷基或亞鏈烯基，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔，且可以分別被取代，以及 環(huán)烷二基(cycloalkanediyl)、亞芳基或吡啶二基(pyridinediyl)，它們可以分別被取代〕，或者其藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于 和 上的取代基，如果存在，為選自下面基團中的一個或多個取代基這些基團包括鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基取代的氨基、氨基甲?；偷图壨榛〈陌被柞；约癓、L1和L2上的取代基，如果存在，為鹵原子。
3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于 和 可以相同或互不相同，各表示可以被一個或多個取代基取代的亞苯基，這些取代基選自鹵原子、低級烷基和鹵代低級烷基，L為(1)亞烷基或亞鏈烯基，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔，且可以分別被一個或多個鹵原子取代，或者(2)由 表示的基團，其中L1和L2楞以相同或互不相同，各表示為亞烷基或亞鏈烯基，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔且可以分別被一個或多個鹵原子取代， 為環(huán)烷二基、亞芳基或吡啶二基，它們可以分別被一個或多個取代基取代，這些取代基選自鹵原子、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基取代的氨基、氨基甲?；偷图壨榛〈陌被柞；?。
4.1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯或其藥學上可接受的鹽。
5.1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯或其藥學上可接受的鹽。
6.1，9-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕壬烷或其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求5所述的化合物，其具有幾何異構現(xiàn)象。
8.一種包括由通式(I)表示的雙噁二唑烷衍生物或其藥用載體的藥劑組合物 (式中的符號表示下列含義 或 相同或互不相同，各表示可以被取代的亞苯基，L(1)氧原子，(2)由式 表示的基團，(3)由式—S(O)n—表示的基團，(4)由式—CO—表示的基團，(5)由式 或式 表示的基團，(6)亞烷基或亞鏈烯基，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔，且可以分別被取代，或者(7)由式 表示的基團，R1氫原子或低級烷基，n0、1或2，R2氫原子或低級烷基，L1和L2相同或互不相同，各表示(1)氧原子(2)由式 表示的基團(R1定義如前)，(3)由式—S(O)n—表示的基團(n定義如前)，(4)由式—CO—表示的基團，(5)由式 或式 表示的基團(R2定義如前)，或(6)亞烷基或亞鏈烯基，它們可以分別被氧原子和/或硫原子間隔，且可以分別被取代，以及 環(huán)烷二基(cycloalkanediyl)、亞芳基或吡啶二基(pyridinediyl)，它們可以分別被取代)。
9.如權利要求8所述的藥劑組合物，其特征在于它是一種胰島素增敏藥。
10.如權利要求8所述的藥劑組合物，其特征在于它是一種降血糖藥。
11.如權利要求8所述的藥劑組合物，其特征在于它是用于預防和/或治療糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的藥物。
全文摘要
一種由下面通式(I)所表示的雙噁二唑烷衍生物或其藥學上可接受的鹽，它可用作胰島素增敏藥，及其藥劑組合物。式(I)中的符號具有下列含義或相同或互不相同，各表示可以被取代的亞苯基，L(1)氧原子，(2)由式
文檔編號C07D413/14GK1122133SQ9419196
公開日1996年5月8日 申請日期1994年4月26日 優(yōu)先權日1993年4月30日
發(fā)明者新形邦宏, 高橋工, 丸山龍也, 鈴木貴之, 前野恭一, 恩田健一, 紺谷徹, 野城修, 小池禮子, 島谷彰良, 入江潤 申請人:山之內制藥株式會社