專利名稱：苯并[f]對(duì)二氮萘二酮衍生物，其制備及在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并〔f〕對(duì)二氮萘二酮衍生物，制備及在藥物中的應(yīng)用。
已知對(duì)二氮萘衍生物，對(duì)使君子氨酸(Quisqualat)—受體具有親和性，基于這一受體結(jié)合性它宜于作為藥物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有式I 其中R1和R4相同或不同且是氫、用R2取代的C1-12—烷基、R2取代的C2-12—鏈烯基、R2取代的C2-12—炔基、R2取代的C3-7—環(huán)烷基、—(CH2)n—C6-12—芳基(在芳基或在烷基中用R2取代)或—(CH2)n—雜芳基(在雜芳基或烷基中用R2取代)且R1和R4不同時(shí)為氫，R5，R6，R7，R8，R9和R10相同或不同且是氫、鹵素、硝基、NR16R17、NHCOR11、SO0-3R12、C3-7—環(huán)烷氧基、COR13、氰基、CF3、OCH2CF3、C1-6—烷基或C1-4—烷氧基，其中R2為—CN、四唑、—C(NOH)NH2、—CO—R3或—PO—XY且n為0、1、2、3、4或5，R3為羥基、C1-6—烷氧基或NR14R15，X和Y相同或不同且為羥基、C1-6—烷氧基、—O—(CH2)p—O—、C1-4—烷基或NR14R15且P為1、2或3且R11為C1-6—烷基或苯基，其可被鹵素取代，R12為氫，C14—烷基、NH2、N(C1-4—烷基)2、—NH(C1-4—烷基)、—NH—CH2CONH2、—CH2CONH2、CF3或—NH—(CH2)n—R2且R13為羥基、C1-6—烷氧基、C1-6—烷基或NR14R15，R14和R15，R16和R17相同或不同且為氫、—CO—C1-6—烷基、苯基或C1-6—烷基，其可能用C1-4—烷氧基或可能被C1-4—烷基單取代或雙取代的氨基團(tuán)所取代，或共同與N原子組成飽和的5—7元雜環(huán)，該環(huán)還可包含其它的N—，S—或O—原子且被取代或組成不飽和的五元雜環(huán)，其可包含1—3個(gè)N原子且被取代。
及其異構(gòu)體或鹽，其中如果R5—R10為氫，R1或R4就不是甲烷膦酸或乙烷—1—膦酸。
通式I的化合物還包含可能的互變異構(gòu)式且包括E—或Z—異構(gòu)體或，如果存在一個(gè)手性中心，還包含外消旋鹽或?qū)τ丑w，取代優(yōu)選在6—和/或7—位。取代基R2可在烷基—，鏈烯基—、炔基—、環(huán)烷基—、雜芳基—、芳基—或(CH2)n—基的任何位置中的一處或兩處且相同或不同，烷基理解為直鏈或帶支鏈的烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，優(yōu)選C1-6—烷基。
鏈烯基尤其包括C2-6—鏈烯基，其可為直鏈的或帶支鏈的，例如2—丙烯基，2—丁烯基、3—甲基—2—丙烯基、1—丙烯基、1—丁烯基、乙烯基。炔基尤其適宜為帶2—4個(gè)C原子的乙炔基、1—丙炔基、2—丙炔基、1—丁炔基。C3-7—環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，尤其為C3-5—環(huán)烷基。芳基為例如苯基、萘基、二苯基和茚基，尤其為(CH2)n—苯基，其中n＝0、1或2，雜芳基宜于為帶1—3個(gè)N原子的五元或六元芳香族化合物例如吡唑、咪唑、吡嗪、吡啶、嘧啶、噠嗪、三嗪。鹵素代表氟、氯、溴、碘、尤其為氟、氯、溴。R14、R15和R16、R17共同與N原子組成一個(gè)飽和雜環(huán)，例如哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、六氫吖庚因或哌嗪。雜環(huán)的取代基宜于為C1-4—烷基，如N—甲基—哌嗪、2，6—二甲基嗎啉、或芳基，如苯基派嗪?？蔀閱稳〈寥〈?。R14、R15和R16、R17共同與N原子組成不飽和雜環(huán)，如咪唑、吡唑、吡咯和三唑，它們可用氰基、C1-4—烷基、苯基或CO2C1-6—烷基單取代或雙取代。優(yōu)選其中R2為—COR3或—POXY和R1/R4為烷基的化合物鹽宜于為生理上可接受的無機(jī)和有機(jī)堿鹽如易溶的堿金屬鹽和堿土金屬鹽諸如N—甲基—葡糖胺、二甲基—葡糖胺、乙基—葡糖胺、賴氨酸、1，6—己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三—羥基—甲基—氨基—甲烷、氨基丙二醇、Sovak—堿、1—氨基—2，3，4—丁三醇。如果包含一個(gè)堿性官能團(tuán)，則宜于為有機(jī)酸和無機(jī)酸如HCl，H2SO4、磷酸、檸檬酸，酒石酸等的生理上可接受的鹽。
式I化合物及其生理上可接受鹽基于它對(duì)AMPA或Kainat受體的親合作用可用作藥物。由于它生效的特征，根據(jù)本發(fā)明的化合物適宜用于治療由興奮性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸的超活性引起的疾病。因?yàn)檫@種新型化合物有作為興奮性氨基酸的拮抗藥的效果和對(duì)AMPA受體的高的特殊親合性，通過它排斥AMPA受體的放射性標(biāo)記的特殊增效藥(RS)α—氨基—3—羥基—5—甲基—4—異噁唑丙酸(AMPA)，它尤其適宜用于治療由于興奮性氨基酸的受體，特別是AMPA受體引起的疾病如治療神經(jīng)病和精神病。屬于能被官能地和預(yù)防地治療的神經(jīng)病是例如神經(jīng)變性疾病如帕金森氏病，阿耳茨海默爾病，享遷頓氏舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化和橄欖腦橋小腦變性。按照本發(fā)明這種化合物能被用來預(yù)防在中風(fēng)，組織缺氧，缺氧(Anoxie)和低血糖時(shí)坐骨后細(xì)胞(Postischmischen)死亡，腦外傷后的細(xì)胞死亡和治療老年性癡呆，多梗塞癡呆以及癲癇和肌痙攣(Muskelspastik)。屬于精神病的是恐懼癥，精神分裂癥，偏頭痛，疼痛癥。以及治療睡眠障礙或治療濫用藥物后的去除癥狀特征如用于戒酒、戒可卡因、戒苯雜二氮或戒鴉片制劑。
為將本發(fā)明的化合物用作藥物，將本發(fā)明的化合物制成一種藥物制劑，該藥物制劑除含有效成份之外，還包含宜于腸道或非腸道給藥的、制藥的、有機(jī)或無機(jī)的惰性載體，如水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、聚二醇等等。該藥物制劑可以以固體形式，如片劑、糖衣丸、栓劑、膠囊，或以液體形式，如溶液，懸浮液或乳液存在。此外，該藥物制劑還可能含助劑如保存劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽或緩沖劑。
注射溶液或懸浮液，尤其活性化合物在多羥基乙氧基化蓖麻油中的水溶液尤其宜于非腸道給藥。
界面活性的輔助材料，如膽酸鹽或動(dòng)物磷脂或植物磷脂，或它們的混合物以及脂質(zhì)體或其成份可用作載體系統(tǒng)。
帶滑石粉和/或烴載體或烴粘結(jié)劑，如乳糖、玉米或土豆淀粉的片劑、糖衣丸或膠囊尤其適宜用于口服。也可以以液體形式，如可添加一種甜料的汁液用于口服。
有效物質(zhì)的劑量可隨給藥的方式、病人的年齡、體重、所治療疾的類型和嚴(yán)重性、以及類似的因素而改變。日劑量為0.5—1000mg，優(yōu)選50—200mg，這些劑量可作為一次性劑量或分成兩次或更多次的日劑量給藥。
本發(fā)明的化合物可根據(jù)已知的方法制備。例如可通過以下方式獲得式I的化合物。
a)將一種式II或III的化合物 (其中R1—R10具有上述意義)用草酸或活性草酸衍生物對(duì)其進(jìn)行環(huán)化或b)將式IV或V的的化合物
(其中R1—R10具有上述意義)與草酸或活性草酸衍生物反應(yīng)且在硝基還原之后環(huán)化或c)將式VI化合物 (其中R5—R10具有上述意義)在一種堿存在的情況下與R1Z或R4Z(其中Z表示一個(gè)離去基團(tuán))反應(yīng)且如需要的話接著皂化酯基，或?qū)λ峄セ蝓０坊?，或還原硝基成氨基，或氨基烷基化或酰胺化或以鹵素或氰基替代氨基，或引進(jìn)一個(gè)硝基或鹵素，或?qū)⒁粋€(gè)腈轉(zhuǎn)化為四唑或偕胺肟，或親核取代，或分離異構(gòu)體，或形成鹽。
用草酸或活性的草酸衍生物對(duì)式II和III化合物的環(huán)化可一步驟或分兩步驟實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選考慮兩步驟方法，其中二胺與草酸衍生物如草酸單酯酰氯或活性草酸咪唑烷衍生物在極性溶劑如環(huán)醚或無環(huán)醚或鹵代烴諸如四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷中，在一種堿如有機(jī)胺諸如三乙基胺、吡啶、Hünig—堿或二乙基氨基吡啶存在的情況下反應(yīng)。接著的環(huán)化可在堿性或酸性、優(yōu)選酸性介質(zhì)中進(jìn)行，其中可加入溶劑醇。
適宜用于兩步驟方法的堿還可為堿金屬氫化物如NaH，將其加入到惰性溶劑如烴和醚諸如二甲氧基乙烷，THF等等中。
在方法變化b)中，在用草酸或活性的草酸衍生物以常用方法進(jìn)行?；?，將硝基催化還原或通過用鐵粉在醋酸中于較高溫度下還原或用硫化鈉和氫氧化銨于乙醇中進(jìn)行還原且如上述進(jìn)行環(huán)化。
按常規(guī)的烷基化方法，通過對(duì)二氮萘二酮與R1—Z或R4—Z(其中Z為例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸酯、九氟丁磺酸酯或鹵素)在堿存在的情況下于室溫或更高的溫度下在質(zhì)子惰性溶劑中反應(yīng)，按照方法c)引入取代基R1或R4。在加入R1—Z或R2—E之前，生成了陰離子。適宜的堿為例如堿金屬化合物碳酸鉀、氫氧化鈉、堿金屬的醇鹽和尤其是金屬的氫化物如氫化鈉。必要時(shí)堿金屬化合物在相變條件下可反應(yīng)。若得到帶取代基R1或R4的化合物的混和物，可以常規(guī)的方式分離該混和物。適宜的反應(yīng)溶劑為質(zhì)子惰性極性溶劑如二甲基甲酰安、N—甲基吡咯烷酮及環(huán)醚如二噁烷或四氫呋喃。
若在方法變化c)中用2Mol R1—Z在其它的類似條件下反應(yīng)，這樣同時(shí)引入R1和R4取代基。通過于更高的直至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度下、在酸如高濃度下含水鹽酸存在下在溶劑介質(zhì)如三氟醋酸或醇中水解，必要時(shí)的緊接著的酯基的皂化可堿性地或優(yōu)選酸性地進(jìn)行。膦酸酯優(yōu)選通過加熱在高濃度含水酸如高濃度鹽酸中水解或通過鹵化三甲基硅烷處理以及接著用水處理進(jìn)行水解。
羧酸或膦酸的酯化是以已知的方式用相應(yīng)的醇在酸中或在一種活性的酸衍生物的存在下進(jìn)行?？勺鳛榛钚缘乃嵫苌锏氖酋｛u、酸咪唑烷或酸酐。膦酸可通過必要時(shí)加入催化劑如P—甲苯磺酸的情況下與原酸酯反應(yīng)達(dá)到酯化。
酰胺化可通過游離酸或其活性衍生物如酰鹵、混和的酸酐、咪唑烷或疊氮化物與相應(yīng)的胺于室溫下反應(yīng)進(jìn)行。
硝基還原成氨基可在極性溶劑介質(zhì)中于室溫下或更高的溫度下在氫壓(Wasserstoffdruck)條件下催化地進(jìn)行。合適的催化劑為金屬如阮內(nèi)鎳或貴金屬催化劑如必要時(shí)有硫酸鋇存在的或在載體上的鈀或鉑。也可以已知的方式用甲酸銨代替氫。還原劑如二氯化鋅或三氯化鈦與必要時(shí)存在重金屬鹽情況下的絡(luò)合金屬氫化物一樣可被使用。優(yōu)選在還原之前引入酯基。硝基也可選擇性地以通常的方式用Na2S或連二亞硫酸鈉還原。
若期望氨基烷基化，這可按通常的方法用烷基鹵或按Mistsonubo改良法(Variante)在三苯膦和偶氮二甲酸酯的存在下通過與一種醇的反應(yīng)進(jìn)行烷基化或用醛或酮必要時(shí)依次用兩種不同的羰基化合物對(duì)該胺進(jìn)行還原性胺化，在此得到混和的衍生物(文獻(xiàn)如Verardo et al.合成1993，121；合成1991，447；Kawaguchi，合成1985，701，Micovic et al.合成1991，1043)。
氨基的?；梢酝ǔ５挠靡环N酰鹵或酸酐必要時(shí)在一種堿如二甲基氨基喲啶的存在下在溶劑介質(zhì)如二氯甲烷、四氫呋喃或吡啶中進(jìn)行或按Scotten Baumann反應(yīng)進(jìn)行。
氰基的引入可借助Sandmeyer—反應(yīng)進(jìn)行；例如可由氨基化合物與亞硝酸鹽中間生成的重氮鹽與堿金屬氰化物在氰化亞銅的存在下反應(yīng)。
通過用亞硝酸鹽中間生成的重氮鹽與氯化亞銅或溴化亞銅在相應(yīng)的酸如鹽酸或氫溴酸的存在下反應(yīng)或與碘化鉀反應(yīng)，經(jīng)過氨基引入鹵素溴或碘可例如按Sandmeyer進(jìn)行。
當(dāng)應(yīng)用一種有機(jī)亞硝酸酯時(shí)，可通過加入二碘甲烷或四溴甲烷將鹵素引入到一種溶劑如二甲基甲酰胺中。
通過例如四氟硼酸重氮鹽的Balz—Schiemann—反應(yīng)成功引入氟。
通過一系列已知的硝化方法成功引入NO2—基團(tuán)。例如可用四氟硼酸硝在惰性溶劑如鹵代烴中或在環(huán)丁砜、冰醋酸或乙腈中硝化。也可能通過硝化酸在水中或濃硫酸作為溶劑于0℃—30℃溫度下引入。
通過已知的鹵化方法如通過親電芳族取代成功地引入鹵素。
例如可用碘和磺酸按一種Wirth et al.的方法〔Liebigs Ann，Chem.634，84(1960)〕或用N—碘琥珀亞酰胺在溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或三氟甲磺酸中碘化。
通過相應(yīng)的腈與一種疊氮化物如三甲硅烷基疊氮化物、迭氮酸或疊氮化鈉在必要時(shí)加入了一種質(zhì)子源如氯化銨或氯化三乙銨的條件下在極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N—甲基吡咯烷酮中于直至溶劑沸點(diǎn)的溫度下反應(yīng)成功地引入四唑。
由相應(yīng)的腈用羥基胺氯化氫例如在醇一水混和物作為溶劑中制備偕胺肟。
親核取代根據(jù)已知的文獻(xiàn)方法在一種堿存在的條件下進(jìn)行且通過一活性的吸電子基團(tuán)如硝基、氰基、三氟甲基優(yōu)選在鄰—位得到促進(jìn)。適宜的親核試劑如伯胺、仲按、含N的不飽和及飽和雜環(huán)、氰化物、醇化物、硫醇鹽等等，反應(yīng)可在極性溶劑如醇、鹵代烴、二甲基乙酰胺、乙腈或水中或無溶劑條件下進(jìn)行。適宜作為堿的無機(jī)堿為例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽或有機(jī)堿如環(huán)胺、脂環(huán)胺和芳香胺，諸如DBU、Hunig—堿、吡啶或二甲基氨基吡啶。在用胺的情況下，親核試劑過量時(shí)本身作為堿，在此必要時(shí)不用其它的溶劑或加壓條件下進(jìn)行。例如可將活性的磺酸衍生物如磺酰氯以通常的方法與親核的N—衍生物(如H2N(C1-4—烷基)或H2N—CH2CONH2或H2N—CH2—R2)或與親核的C—衍生物(如CF3—陰離子或CH2—CONH2—陰離子)反應(yīng)。
異構(gòu)體混和物可按通常的方法如結(jié)晶、色譜或鹽析分離成對(duì)映體即E/Z—異構(gòu)體。
通過將式I化合物的溶液與等量或過量的堿金屬或堿土金屬化合物(必要時(shí)在溶液中)混和且分離出沉淀或以通常的方法處理溶液，可以通常的方法制備其鹽。
到目前為止還沒有描述起動(dòng)化合物的制備，這一已知的或類似已知的化合物可如實(shí)施例方式按WO93/08171或這里所述的方法制備。
下述方法以實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明的化合物的制備進(jìn)行闡述。
實(shí)施例1(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸。
如文獻(xiàn)J.Chem.Soc.1962，2612所述合成2，4—二硝基—1—氟萘如文獻(xiàn)Berichte 1908，41，3932所述合成2，4—二硝基—1—氯萘，如文獻(xiàn)Berichte 1908，41，3932所述合成甲苯磺酸—(2，4—二硝基萘—1—酚)—酯。a)三氟甲磺酸—(2，4—二硝基萘—1—酚)—酯將2g 2，4—二硝基萘—1—酚(馬休黃)在30ml二氯甲烷中與1.72ml＝1.2當(dāng)量的三氟甲磺酸酐以及1.43ml三乙基胺混和且于室溫下攪拌直至沉積物消失。再用二氯甲烷稀釋、中和，用鹽水洗滌且除溶劑。粗產(chǎn)物從熱乙醇中重結(jié)晶，得到89％產(chǎn)物。
以類似的方法由九氟丁磺酰氟在甲苯中制得九氟丁磺酸—(2，4—二硝基萘—1—酚)—酯。b)(2，4—二硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯將4g2，4—二硝基—1—氯萘(15.84mMol)溶解在6.5g氨基甲膦酸二乙酯以及4g二苯基甲烷中且于室溫下攪拌72小時(shí)。沉積物用二氯甲烷稀釋，用1—nNaoH以及兩次用鹽水洗滌，干燥且旋轉(zhuǎn)。粗產(chǎn)物用3.5升1∶1的環(huán)己烷和醋酸乙酯作為展開劑在硅膠上色譜分離。在多種餾份中得到稠油狀的68％的產(chǎn)物。NMR(CMSO，Delta in ppm)1.15(6H，tr)，4(4H dq)4.25(2Hm)，7.8(1H)，7.98(1H)，8.9(1H)，9.05(1H)，8.6(2H，d)。以同樣的方式和方法制備1—苯基—1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—1—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯c)(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯將1.352g(2，4二硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯溶解在32ml乙醇以及23ml水中，向其中向加入4.4ml25％的氫氧化銨溶液、1.61g氯化銨和2.81g35％的硫化鈉，加熱溶液幾小時(shí)至90°。這一乙醇—水混和物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，吸收在水中，用醋酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥且旋轉(zhuǎn)。粗產(chǎn)物用2升環(huán)己烷和醋酸乙酯(1∶1)作為展開劑在硅膠上色譜分離。在多種餾份中得到262mg產(chǎn)物(棕色固體)。以同樣的方式和方法制備1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—己烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酸(79％產(chǎn)率)。d)(6—硝基—2，3—二氧代，—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯將100mg(2—氨基—4—硝基—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯溶解在少量毫升的四氫呋喃中且于冰浴溫度下用95微升蒸鎦的草酸單乙酯酰氯和118微升三乙胺處理。先在室溫下攪拌溶液且接著于55°油浴溫度下使反應(yīng)完全。將沉積物濃縮，加入乙酸乙酯中且用鹽水洗滌，干燥且旋轉(zhuǎn)。粗產(chǎn)物用乙醇作為展開劑在硅膠上色譜分離。得到作為極性餾份的76mg或67％理論值的產(chǎn)物。NMR(DMSO，Delta in ppm)1.03(6Htr)，3.8(4Hdq)，4.93(2Hd)，7.73(2Hdd)，8.2(1H)，8.35(1H)，8.47(1H)。以同樣的方式和方法制備1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯，熔點(diǎn)＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯，熔點(diǎn)＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—丁烷—膦酸二乙酯1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—己烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯e)(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸將32mg(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯在充氮條件下于室溫加入到2ml乙腈中。通過隔膜(Septum)滴加入80微升溴化三甲基甲硅烷。溶液于室溫下攪拌20小時(shí)且濃縮。將殘涂物懸浮于少量水中，吸濾且用水洗滌。粗產(chǎn)物干燥之后得到21mg膦酸。NMR(DMSO，Delta in ppm)4.7(2Hd)，7.65(2Hm)8.2(1H，m)8.44(2H)FP＞340°。以相應(yīng)的方式和方法制備
1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—己烷—1—膦酸，熔點(diǎn)＞300℃1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸，熔點(diǎn)＞300℃1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—丁烷—1—膦酸1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—己烷—1—膦酸1—苯基—1—(6—硝基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)——甲膦酸實(shí)施例21—(2，4—二硝基—1—萘—基—〔N—乙氧基乙二?！嘲被?—丙烷—1—膦酸二乙酯把總量為1.2mMol三乙胺以及1.2mMol草酸單乙酯酰氯逐漸加入到在1.5ml四氫呋喃中的100mg(0.24mMol)1—(2，4—二硝基—1—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯并于80℃油浴溫度下攪拌20小時(shí)。濃縮溶劑，粗產(chǎn)物分布在水和大量醋酸乙酯中，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥并旋轉(zhuǎn)。所得混合物用醋酸乙酯作為展開在硅膠上色譜法分離。得到作為極性餾份的24mg產(chǎn)物以及一些沉積物。
以類似的方法制備2，4二硝基—1—萘—基—基〔N—乙氧基乙二?！嘲被嘴⑺岫阴ァ?shí)施例3(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸。a)(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯將90mg(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯溶解在1ml二氯甲烷且與30mg四氟硼酸硝一起先于冰浴溫度下再于室溫下攪拌。用碳酸氫鈉溶液調(diào)PH為8，有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥且旋轉(zhuǎn)。所得混和物在硅膠上用色譜法分離。得到24mg產(chǎn)物。
以類似方法制得1—(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸乙二酯。b)以類似于實(shí)施例1e)所述的方法對(duì)酯進(jìn)行皂化，得到(6，10—二硝基—2，3—二氧化—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸且相似的1—(6，10—二硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸實(shí)施例4(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸以及(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸。a)2—硝基—5—亞磺酰氨基—萘—1—酚和2，4—二硝基—5—亞磺酰氨基—萘—1—酚用硝酸和水的混和物在冰浴冷卻條件下對(duì)1g5—亞磺酰氨基萘—1—酚進(jìn)行硝化。混和物用固體碳酸氫鈉進(jìn)行中和，用大量二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，干燥且旋轉(zhuǎn)。所得的混和物在硅膠上色譜分離。得到的為2—硝基—5—亞磺酰氨基—萘—1—酚和2，4—二硝基—5—亞磺酰氨基—萘—1—酚。NMR(DMSO，Delta in ppm)7.8(4Hm)，8.2(2Hm)，8.4(1H，d)，8.7(1Hd)或7.05(2Hs)，7.6(1Hdd)，8.3(1Hd)，8.3(1Hd)，8.5(1H，d)8.8(1Hs)b)以類似于文獻(xiàn)所述的方法制備甲苯磺酸酯。得到甲苯磺酸—(2，4—二硝基—5—亞磺酰氨基—萘—1—酚)—酯以及甲苯磺酸—(2—硝基—5—亞碘酰氨基一萘—1—酚)—酯c)以類似于實(shí)施例(b)所述的方法，將酯與氨基烷膦酸二乙酯進(jìn)行反應(yīng)。形成1—苯基—1—(2，4—二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2，4—二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2，4二硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2，4二硝基—5—氨磺?！?—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯或1—苯基—1—(2硝基—5—氨磺?！?—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2硝基—5—氨磺?！?—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(2—硝基—5—氨磺?！?—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯。d)用實(shí)施例c)所述的方法得到1—苯基—1—(2氨基—4—硝基—5—氨磺?！?—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2—氨基—4—硝基—5—氨磺?！?—萘基氨基)—甲膦酸二酯1—(2—氨基—4—硝基—5—氨磺酰—1—苯基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯分別地得到1—苯基—1—(2—氨基—5—氨磺?！?—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—甲基—1—(2—氨基—5—氨磺?！?—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯(2—氨基—5—氨磺酰—1—萘基氨基—)—甲膦酸二乙酯1—(2—氨基—5—氨磺?！?—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯e)通過如實(shí)施例1d)所述方法或按已知的方法與活性的草酸衍生物反應(yīng)生成1—(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—苯基—1—(7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯f)以類似于實(shí)施例1e)所述的方法對(duì)酯進(jìn)行皂化。得到1—(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸1—(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸1—苯基—1—(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸以及1—(7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸1—(7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—丙烷—1—膦酸1—苯基—1—(7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸(7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸。實(shí)施例5來自買來黃安酸(5，7—二硝基—8—羥基—萘—2—磺酸)的(6—硝基—9—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸在磺酸保護(hù)之后以類似的方法制備。實(shí)施例6類似于實(shí)施例5制備來自買來的黃安酸(5，7—二硝基—8—羥基—萘—2—磺酸)的1—(6—硝基—9—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—膦酸。實(shí)施例7來自(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸的(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸。
a)將0.3mMol(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯溶于10ml DMFz.A.且加入氫預(yù)飽和的10mg氧化鉑催化劑。將其于常壓室溫下用氫氫化三個(gè)小時(shí)。催化劑通過硅藻土吸濾，母液用水稀釋、且吸濾生成的沉淀物。得到理論值44％的(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化—苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯。如實(shí)施例1e)所述或按標(biāo)準(zhǔn)條件用HCl將其皂化成(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸(各自成其氫氯化物)類似地生成(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸。
b)在使用鈀/硫酸鋇催化劑的條件下類似地生成來自1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈的1—(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙腈和來自1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈的1—(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈。實(shí)施例8—由(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸酯通過重氮化以及用氰化亞銅進(jìn)行Sandmeyer—反應(yīng)得到(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯。用已知的方法對(duì)該酯進(jìn)行皂化之后得到(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并—〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酯。類似地由(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯得到(6—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸。實(shí)施例9(6—硝基—7—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯。
將按已知的方法可合成的150mg6—硝基—7—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘溶在1ml二甲亞砜z.A.且加入由可支配的醇10羥基甲膦酸二乙酯按標(biāo)準(zhǔn)方法制備的10當(dāng)量的三氟甲磺?；嘴⑺岫阴ァ；旌臀锛訜嶂?60°后幾小時(shí)后進(jìn)行處理。用碳酸氫鈉溶液稀釋，用二氯甲烷萃取，干燥且濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上先用乙酸乙酯接著用乙醇進(jìn)行色譜分離。必要時(shí)在實(shí)施中加入一種堿以化合三氟甲磺酸。得到新的化合物(6—硝基—7—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯以同樣的方式和方法制備(6—硝基—8—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—8—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—8，10—二亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—8，10—二亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—磺酰亞甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—磺酰亞甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯和(6—硝基—7—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—8—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—8—氰基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—溴—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—溴—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯(6—硝基—7—三氟甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸二乙酯以及(6—硝基—7—三氟甲基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯實(shí)施例10(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸。如文獻(xiàn)所述合成1—硝基—2—氟萘。如文獻(xiàn)所述合成1—硝基—2—氯萘。1—硝基—2—羥基萘可購(gòu)得或通過亞硝基—2—羥基苯的氧化制備。a)甲苯磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯將5g1—硝基萘—1—酚與5.54g＝1.1當(dāng)量的甲苯磺酰氯于60°溶解在30ml三乙胺中且在此溫度下攪拌直至離析物消失。使混和物冷卻，吸濾且用冷的乙醇洗滌沉淀物。粗產(chǎn)物從熱的乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到9.1g產(chǎn)物。NMR(DMAO)2.44(3Hs)，7.5(3Hd)，7.8(5H，m)，8.7(1Hm)，8.34(1Hd)。
以已知的方法生成九氟丁磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯三氟甲磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯甲磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯。b)(1—硝基—2—萘基氨基)—甲磺酸二乙酯450mg甲苯磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯溶于436mg氨基甲磺酸二乙酯和0.6g二苯甲烷中且于40—60°攪拌72小時(shí)。沉積物用二氯甲烷稀釋，用1—nNaOH洗滌和用鹽水洗滌兩次，干燥且旋轉(zhuǎn)。粗產(chǎn)物用己烷和乙酸乙酯(1∶1)作為展開劑在硅膠上進(jìn)行色譜分離。除60％的離析物之外得到稠黑油狀的31％的產(chǎn)物。以樣的方式或方法制備1—苯基—1—(1—硝基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(1—硝基—2—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—硝基—2—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—硝基—2—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯c)(1—氨基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯170mg(1—硝基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯在2ml冰醋酸中用10當(dāng)量的鐵粉還原。2小時(shí)之后混和物變稠最后固化。用乙酸乙酯稀釋，分離掉鐵且用乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離。得到60％產(chǎn)率的產(chǎn)物。以同樣的方式和方法制備1—苯基—1—(1—氨基—2—萘基氨基)—甲膦酸二乙酯1—(1—氨基—2—萘基氨基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—氨基—2—萘基氨基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(1—氨基—2—萘基氨基)—丁烷—1—膦酸二乙酯d)如實(shí)施例1所述用草酸衍生物環(huán)化該胺成1—苯基—1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—丁烷—1—膦酸二乙酯e)對(duì)膦酸酯硝化形成1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸二乙酯，熔點(diǎn)＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯，熔點(diǎn)＞243°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—丙烷—1—膦酸二乙酯，1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—丁烷—1—膦酸二乙酯，1—苯基—1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯。f)類似于實(shí)施例1e)皂化成膦酸。得到1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸，熔點(diǎn)＞300°(分解)，NMR(DMSO)1.7(3Hd)5.85(1H)，7.8(2Hm)，8.5(1H)，8.8(1H)，9.4(1H)。1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸，NMR(DMSO)4.7(2Hd)，7.8(2Hm)，8.5(1H)，8.8(1H)，9.4(1H)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—丙烷—1—膦酸，熔點(diǎn)＞300°(分解)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—丁烷—1—膦酸，1—苯基—1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸。實(shí)施例11按上面所述方法由4—氨基—3—羥基—萘—1—磺酸制備1—(6—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸。類似地合成1—(6—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸。實(shí)施例12按上述方法由6—羥基—萘—2—磺酸鹽制備1—(8—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕二氮萘—4—基)—甲膦酸。類似地合成1—(8—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙烷—1—膦酸。實(shí)施例13以類似的方式和方法用對(duì)氨基酸來說常用的方法應(yīng)用商用的氨基酸和其衍生物，如叔—丁酯制備下列的化合物(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲酸(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲酸(7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲酸1—(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—羧酸1—(7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙烷—1—羧酸實(shí)施例141—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈。a)1—硝基—2—萘基氨基—乙腈將32.1g按已知準(zhǔn)則制備的1—氨基乙腈加入到21.58g(80.7mmol)甲磺酸—(1—硝基萘—2—酚)—酯中。于60°攪拌8小時(shí)，用二氯甲烷稀釋且將混和物在用硅膠填充的柱子展開。用甲苯色譜分離得到除7g1—硝基萘—2—酚之外的理論值13％的(1—硝基—2—萘基氨基)—乙腈。以同樣的方法得到(1—硝基—2—萘基氨基)—甲基—乙腈。(1—硝基—2—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈。b)(1—氨基—2—萘基)氨基乙腈。
0.45g1—硝基—2—萘基氨基—乙腈在65ml二惡烷中以Pd/Ba2SO4作催化劑于室溫下氫化。除去催化劑之后得到100％產(chǎn)物(1—氨基—2—萘基)氨基乙腈。類似地得到(1—氨基—2—萘基氨基)—甲基—乙腈。(1—氨基—2—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈。c)1—(2，3—二氧代，—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈類似于實(shí)施例1d)，0.41g(1—氨基—2—萘基)氨基乙腈粗產(chǎn)品反應(yīng)生成0.126g1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈。其熔點(diǎn)＞350°。NMR(DMSO)5.4(2H)，7.55(2H)，7.55(2H)，7.75(1Hd)，7.89(1Hd)，8.03(1Hd)，8.63(1Hd)，12.24(1Hs)。類似地得到1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲基乙腈1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—二甲基—乙腈d)1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈與65％的硝酸于室溫下反應(yīng)3小時(shí)。從水中析出黃色沉淀，洗滌沉淀，得到51％產(chǎn)物(熔點(diǎn)＞300°)(慢慢分解)類似地得到1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲基乙腈1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—二甲基—乙腈實(shí)施例151—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲烷四唑以及1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲烷四唑。
301mg1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈在12mlN—甲基吡咯烷酮中與3當(dāng)量的疊氮化鈉以及1.5當(dāng)量的氯化三乙基銨一起于150°攪拌2.5小時(shí)。在對(duì)冷卻的混和物進(jìn)行稀釋和酸化之后吸濾出結(jié)晶，用水接著用乙腈洗滌且干燥。得到83％1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲烷四唑(熔點(diǎn)320°)。類似于實(shí)施例14d)由1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲烷四唑制備得1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4，—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—甲烷四唑(熔點(diǎn)＞300°)。實(shí)施例161—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲酸—偕胺肟。
100mg1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙腈與2當(dāng)量的鹽酸胲以及碳酸氫鈉在0.2ml水以及少量乙醇中回流沸煮4小時(shí)。產(chǎn)物用水稀釋后析出并吸濾，產(chǎn)率62％。NMR(DMSO)4.9(2Hs)，5.55(2Hs)，7.55(3Hm)，7.75(1H)，7.95(1H)，8.6(1H)，9.20H，12.2(1H寬)。實(shí)施例171—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙腈以及1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙酰胺。如實(shí)施例14a)中的方法從相應(yīng)的甲磺酸酯得到2—硝基—1—萘基氨基—乙腈(2—硝基—1—萘基氨基)—甲基—乙腈(2—硝基—1—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈類似地得到(2—氨基—1—萘基氨基)甲基—乙腈(2—氨基—1—萘基氨基)氨基乙腈(2—氨基—1—萘基氨基)—1，1—二甲基—乙腈。從中生成化合物1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙腈，NMR(DMSO)5.2(2H)，7.45(1Hd)，7.53(1Hd)，7.68(1Hd)，7.83(1Hd)，8.03(1Hd)，8.14(1Hd)，12.2(1Hs)。1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲基乙腈1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—二甲基—乙腈。1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙酰胺
1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙腈與65％硝酸于室溫下反應(yīng)3小時(shí)。從水中析出黃色結(jié)晶，洗滌結(jié)晶，得到約100％的熔點(diǎn)＞300°(慢慢分解)的粗產(chǎn)物，即1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙酰胺。使用四氟硼酸硝制備1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙腈(熔點(diǎn))＞300°。類似地得到1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲基乙腈1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—二甲基—乙腈實(shí)施例18類似于實(shí)施例15制備1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲烷四唑(熔點(diǎn)305—315°分解)以及1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲烷四唑(熔點(diǎn)約310°，分解)。實(shí)施例191—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲酸—偕胺肟。
100mg1—(2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙腈與2當(dāng)量的鹽酸胲以及碳酸氫鈉一起在0.2ml水以及少量乙醇中回流沸煮7小時(shí)。用水稀釋后產(chǎn)物析出且吸濾。產(chǎn)率67％。NMR(MSO)4.9(2Hs)，5.7(2Hs)，7.5(3Hm)，7.75(1H)，7.95(1H)，8.4(1H)，9.12OH，12.14(1H寬)。實(shí)施例20〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基〕—甲膦酸二乙酯。
向在2ml四氫呋喃z.A.中的37mg(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酯加入13mg氫硼化鈉，于冰浴溫度下攪拌中加入100微升戊二醛(含量約25％)，300微升稀釋的硫酸以及1ml四氫呋喃/甲醇(1∶1)組成的混和物。接著繼續(xù)加入10mg硼氫化鈉且1小時(shí)后進(jìn)行處理。對(duì)混和物進(jìn)行中和且用乙酸乙酯萃取。用少量硅膠進(jìn)行色譜分離得到16mg產(chǎn)物。對(duì)酯進(jìn)行皂化之后得到〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基〕—甲膦酸。類似地合成〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基〕—甲膦酸二乙酯以及〔6—(哌啶—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基〕—甲膦酸。實(shí)施例21〔6—(嗎啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基〕—甲膦酸?！?—(嗎啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基〕—甲膦酸二乙酯可按實(shí)施例20所述方法由(6—氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸二乙酸與3—惡—戊二酸二醛反應(yīng)得到。以通常的方法得到〔6—(嗎啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基〕—甲膦酸。類似地得到〔6—(嗎啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基〕—甲膦酸二乙酯以及〔6—(嗎啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基〕—甲膦酸以及1—〔6—(嗎啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基〕—乙膦酸二乙酯以及1—〔6—(嗎啉—1—基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基〕—乙膦酸實(shí)施例221—〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基〕—乙膦酸二乙酯或1—〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基〕—乙膦酸可由鹵素衍生物與作為親核試劑的咪唑通過親核芳香取代而制備。同樣制備〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基〕—甲膦酸〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基〕—甲膦酸二乙酯〔6—(咪唑基)—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基〕—甲膦酸。
權(quán)利要求
1.式I的苯并〔f〕對(duì)二氮萘二酮衍生物 其中R1和R4相同或不同且是氫、用R2取代的C1-12—烷基、R2取代的C2-12—鏈烯基、R2取代的C2-12—炔基、R2取代的C3-7—環(huán)烷基、—(CH2)n—C6-12—芳基(在芳基或在烷基中用R2取代)或—(CH2)n—雜芳基(在雜芳基或烷基中用R2取代)且R1和R4不同時(shí)為氫，R5，R6，R7，R8和R9和R10相同或不同且是氫、鹵素、硝基、NR16R17、NHCOR11、SO0—3R12、C3—7—環(huán)烷氧基、COR13、氰基、CF3、OCH2CF3、C1—6—烷基或C1—4—烷氧基，其中R2為—CN、四唑、—C(NOH)NH2、—CO—R3或—PO—XY且n為0、1、2、3、4或5，R3為羥基、C1—6—烷氧基或NR14R15，X和Y相同或不同且為羥基、C1—6—烷氧基、—O—(CH2)p—O—、C1-4—烷基或NR14R15且P為1、2或3且R11為C1-6—烷基或苯基，其可被鹵素取代，R12為氫，C1-4—烷基、NH2、N(C1-4—烷基)、—NH—CH2CONH2、—CH2CONH2、CF3或—NH—(CH2)n—R2且R13為羥基、C1-6—烷氧基、C1-6—烷基或NR14R15，R14和R15，R16和R17相同或不同且為氫、—CO—C1-6—烷基、苯基或C1-6烷基，其可能用C1-4—烷氧基或可能被C1-4—烷基單取代或雙取代的氨基團(tuán)所取代，或共同與N原子組成飽和的5—7元雜環(huán)，該雜環(huán)還可包含其它的N—，S—或O—原子且被取代或組成不飽和的五元雜環(huán)，其可包含1—3個(gè)N原子且被取代，及其異構(gòu)體或鹽，其中如果R5—R10，R1或R4就不是甲膦酸或乙烷—1—膦酸。
2. (6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—7—氨磺酰—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—7—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸(6—硝基—8—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—8—亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸(6—硝基—8，10—二亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲膦酸(6—硝基—8，10—二亞磺酰氨基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲酸(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—甲酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—7—氨磺?！?，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—1—基)—乙烷—1—羧酸1—(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—乙烷—1—羧酸(6—硝基—2，3—二氧代—1，2，3，4—四氫化苯并〔f〕對(duì)二氮萘—4—基)—甲膦酸。
3.以根據(jù)權(quán)利要求1和2的化合物為基礎(chǔ)的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其特征是a)用草酸或活性的草酸衍生物對(duì)式II或III的化合物(其中R1至R10有上述意義)進(jìn)行環(huán)化 或b)將式IV或V的化合物(其中R1至R10具有上述意義)與草酸或活性的草酸衍生物反應(yīng)且在還原硝基之后環(huán)化或 c)式VI的化合物(其中R5至R10具有上述意義)在一種堿的存在下與R1Z或R4Z(其中Z為一離去基)反應(yīng)且必要時(shí)接著皂化酯基，或?qū)λ峄セ蝓０坊驅(qū)⑾趸€原成氨基，或?qū)被榛蝓；?，或?qū)被鶕Q成鹵素或氰基，或引入一個(gè)硝基或鹵素，或?qū)㈦孓D(zhuǎn)化為四唑或偕胺肟，或親核取代，或分離異構(gòu)體，或形成其鹽。
全文摘要
描述了式I化合物其中取代基R
文檔編號(hào)C07F9/6558GK1122136SQ94191945
公開日1996年5月8日 申請(qǐng)日期1994年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月28日
發(fā)明者P·胡雪爾, L·托斯奇 申請(qǐng)人:舍林股份公司