專利名稱：新的咪唑化合物，其制備方法和基于這些化合物的藥劑以及某些中間產(chǎn)物的制作方法
循環(huán)系統(tǒng)的疾病近年來(lái)在總死亡人數(shù)中占50%以上，居于首位。而其中又以血栓栓塞并發(fā)癥為主。雖然經(jīng)世界范圍的積極努力，在解析病因、確證和判斷重要的危害因素和發(fā)展可靠的治療方法方面有了進(jìn)展，但迄今仍然缺乏令人滿意的藥物療法(L.Harker于“血栓和止血討論會(huì)”，Vol.12，No.2，134～155，1986;de Gaetano等，于“用抗血小板藥預(yù)防血栓形成的現(xiàn)狀”31517～549，1986)?？寡ê涂钩鲅幹委煹母匾哪康氖羌m正紊亂了的器官功能(例如，間歇性跛行的肌肉功能)，因而通過(guò)阻止起初的操作改善了器官的活動(dòng)質(zhì)量，並最終防止了致命的后果。
所有50歲以上的人大約5%患有外周血流障礙，其中的10%會(huì)發(fā)展成危險(xiǎn)狀態(tài)-四肢嚴(yán)重缺血(CLI)。CLI的發(fā)病率在每一百萬(wàn)人中每年大約有500到1000人，這些病人中大約有60%可獲得血管修復(fù)，但大約有20%有遭受截肢的厄運(yùn)。一年之后，只有大約55%的患者保留有兩只下肢，但已有大約25%的患者后來(lái)會(huì)被截肢，其余的病人會(huì)死去。這一簡(jiǎn)短的敘述給人印象深刻地指出對(duì)于外周血流障礙的患者施以早期的有效的藥物治療是必要的。
迄今已知的咪唑磺酰胺主要具有除草和殺生物的特性(參見(jiàn)CA-A-1222752，相當(dāng)于EP-A-96003;EP-A-95925，EP-A-0298196和EP-A-249938)，或適用于紡織助劑或塑料的增塑劑(US-A-3 932 444)或者作為碳酸酐酶的抑制劑(US-A-2 603 649)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一系列新的咪唑化合物(咪唑磺酸和咪唑磺酰胺)出人意外地具有很有用的藥理特性，尤其是具有使得有可能預(yù)防和治療血流障礙，特別是預(yù)防和治療微循環(huán)障礙及由此引起的疾病的這樣一些藥理特性。所涉及的是下式Ⅰ所示的化合物，因此本發(fā)明的對(duì)象是這些化合物及其在生理上可接受的鹽。
式中R1＝(C1～C6)-烷基，R2，R3＝相同的或不同的并各＝H，鹵素(F，Cl，Br，I，最好是Cl)，或(C1～C3)-烷基，X＝OH或式Ⅱ所示的胺基
式Ⅱ中，R4＝H，或(C1～C7)烷基，最好是必要時(shí)可用CN，NH2或COOH取代的(C1～C4)-烷基。
R5＝(C1～C8)烷基，最好是(C1～C5)-烷基，烷基若有一個(gè)碳原子以上則在兩個(gè)碳原子間也可有一個(gè)亞苯基，並且該(脂肪族的)烷基的碳原子可被一個(gè)或多個(gè)如下的基團(tuán)取代OH，(C1～C3)-烷氧基，苯基(必要時(shí)被1～3個(gè)OH-，(C1～C3)-烷氧基，(C1～C3)-烷氧-COOH，和/或被(C1～C3)-烷氧-COO(C1～C4)-烷基取代)，COOH，COO(C1～C3)-烷基，CONH2，CN，(C2～C5)-炔烴基，NH2，NHR6，N(R6)2，N
(R6)3(其中R6是相同或不同的如下基團(tuán)(C1～C4)-烷基，(C2～C6)-烷氧烷基和烷基部分具有1-3個(gè)碳原子的苯烷基)，NH-CO-(C1～C6)-烷基，
(R1，R2和R3的意義如前所述)5到7元的飽和的或不飽和的(最好是飽和的)單環(huán)的雜環(huán)基，環(huán)中有一氮原子，必要時(shí)還可有一個(gè)N-，O-或S-原子，該雜環(huán)必要時(shí)可被如下基團(tuán)取代(C1～C3)-烷基，苯基，烷基部分有1～3個(gè)C-原子的苯烷基，OH，和/或氧代(＝O)，該氧代包括有開(kāi)鏈的和環(huán)狀的縮酮，縮酮部分有2～6個(gè)碳原子。若雜環(huán)上含有硫原子，該硫原子也可氧化成亞砜(SO)-或砜(SO2)-，或者式中R4與R5同酰胺的N-原子結(jié)合共同形成一個(gè)5～7元的、最好是飽和的雜環(huán)，在環(huán)中除了含有該酰胺的氮外，還可以另外含有N，O，和S中的一個(gè)雜原子，其中未被取代的嗎啉環(huán)當(dāng)然除外
此外該雜環(huán)還可被如下的基團(tuán)取代(C1～C3)-烷氧基，在烷基部分有1～4個(gè)碳原子的苯烷基，苯基(必要時(shí)被如下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，最好是只被下述的一個(gè)基團(tuán)取代(C1～C3)-烷基，OH，(C1～C3)-烷氧基，(C1～C3)-烷氧基-COOH，(C1～C3)-烷氧基-COO(C1～C4)-烷基，
O-SO2-C6H5，O-SO2-C6H4CH3，
式中R1′的意義與R1相同，並且也可以是H，R2和R3的含意與前述相同)，若雜環(huán)中含硫原子時(shí)，也可以氧化成亞砜(SO)-或砜(SO2)-。
式Ⅰ所示的優(yōu)選化合物是至少其中有如下特征之一的一些化合物a)R1＝CH3或C2H5b)R2，R3＝相同的或不同的而且各＝H、Cl或CH3c)基團(tuán)-SO2X處于咪唑環(huán)的2-或4-位。
此外，式Ⅰ所示的化合物最好是磺胺，即具有
的化合物，式Ⅱ中的R4和R5最好具有如下的定義R4＝HR5＝(C2-C5)-烷基，在烷基的二個(gè)碳原子之間必要時(shí)有一個(gè)亞苯基，並且烷基的(脂肪族的)碳原子上可被總共為1或2個(gè)、最好是只被一個(gè)如下的基團(tuán)取代羥基苯基C6H4OH，CN，(C2-C3)-炔烴基，NH2，NHR6，N(R6)2(其中R6為相同的或不同的(C1～C3)-烷基，(C2-C4)-烷氧烷基和芐基)，單環(huán)的5-到6-元的以下飽和雜環(huán)基
必要時(shí)環(huán)上可被甲基或氧代(＝O)取代，該氧代基若未直接處于與環(huán)中氮相鄰位置，也可以與乙二醇形成環(huán)狀縮酮(
)，
必要時(shí)哌嗪環(huán)可被CH3或芐基取代，最好取代于第二個(gè)氮原子上。
或者R4與R5同酰胺的氮原子共同形成一個(gè)飽和的6元的如下雜環(huán)
必要時(shí)哌嗪環(huán)可被如下的一個(gè)基團(tuán)取代，取代最好于第二個(gè)氮原子上
在磺酰胺中，具有分開(kāi)的R4和R5的磺酰胺又比具有能與酰胺中的氮結(jié)合成環(huán)的R4+R5的磺酰胺優(yōu)越些。
式Ⅰ所示的特別優(yōu)越的化合物有N-(2-嗎啉代乙基)-1-甲基-2-咪唑磺酰胺＝式Ⅰ所示的化合物，其中R1＝CH3，R2＝R3＝H，SO2X在2-位，
N-(3-嗎啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺＝式Ⅰ所示的化合物，其中R1＝CH3，R2＝R3＝H，SO2X基在4-位，
作為生理上可接受的鹽，合適的例如有假如式Ⅰ所示的化合物中存在酸性基團(tuán)(尤其是當(dāng)X＝OH)時(shí)，可為Na-，K-，NH4-鹽等;若在式Ⅰ所示的化合物中存在堿性基團(tuán)時(shí)，為鹽酸鹽，或與生理上可接受的有機(jī)酸(乙酸，馬來(lái)酸，富馬酸等)形成的鹽。
本發(fā)明的式Ⅰ所示的化合物的一些實(shí)例-不僅包括特別優(yōu)選的，也包括優(yōu)選的一有1-甲基-4-咪唑磺酸，1-乙基-4-咪唑磺酸，1-甲基-2-咪唑磺酸，5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酸，2-氟-1-甲基-4-咪唑磺酸，4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酸，1-甲基-5-咪唑磺酸，1，2-二甲基-5-咪唑磺酸，N-(3-嗎啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(4-嗎啉代丁基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(5-嗎啉代戊基)-1-甲基-4-咪唑硫酰胺，N-(3-嗎啉代-2-甲基-1-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-硫代嗎啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-丁基-N-(3-嗎啉代-1-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(2-哌啶代乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔3-(2-甲基哌啶代)-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(5-哌啶代戊基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔8-氮雜-1，4-二氧雜-螺(4，5)癸基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(2-吡咯烷代乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷基)-乙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N｛3-〔雙-(2-甲氧乙基)-氨基〕-丙基｝-4-咪唑磺酰胺，N-〔4-(4-羥基苯基)-哌嗪代〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔3-(4-芐基-1-哌嗪基)-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔3-(4-甲基哌嗪代)-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔3-(N-芐基-N-甲胺基)-1-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-1-甲基-2-咪唑磺酰胺，N-(2-嗎啉代乙基)-1-甲基-2-咪唑磺酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-1，2-二甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(5-嗎啉代-1-戊基)-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-1-丙基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-1-丙基-5-咪唑磺酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-1-正丁基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-1-正丁基-5-咪唑磺酰胺，N-(3-嗎啉代丙基)-1-乙基-4-咪唑磺酰胺，N-(1，3-二嗎啉代-2-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔4-(4-羥基苯基)-哌嗪代〕-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，1-(1-甲基-5-氯-4-咪唑磺?；?-4-〔4-(1-甲基-5-氯-4-咪唑磺酰氧)-苯基〕-哌嗪，4-(1-甲基-4-咪唑磺?；?-四氫-4H-1，4-噻嗪，1-〔3-(1-甲基-5-咪唑磺酰基)-氨基丙基〕-2-吡咯烷酮，N-(3-甲氧丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(4-羥基苯乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(4-羥基苯乙基)-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，1，6-雙-(5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺基)-己烷，N-(2-氰乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(5-氰戊基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-炔丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，4-〔2-(1-甲基-4-咪唑磺?；?-氨基乙基〕-苯氧乙酸，4-〔2-(5-氯-1-甲基-4-咪唑磺?；?-氨基乙基〕-苯氧乙酸，N-(3-嗎啉代-1-丙基)-1-甲基-5-咪唑磺酰胺，1，6-雙-(1-甲基-4-咪唑磺酰胺基)-己烷，N-〔3-(1-哌嗪基)-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，4-甲基-4-〔3-(1-甲基-4-咪唑磺酰氨基)-1-丙基〕-嗎啉鎓碘化物，4-(1-甲基-4-咪唑磺酰基)-四氫-4H-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物，4-〔4-(5-氯-1-甲基-4-咪唑磺?；?-1-哌嗪-1-基〕-苯氧乙酸乙酯，N-(6-氨基己基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-氨基丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-硫代嗎啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺-S-氧化物，N-(3-甲胺基-1-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔4-(嗎啉代甲基)-芐基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-二芐胺基丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-二甲胺基丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(3-N-乙基-N-異丙胺基丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔雙-(2-氰乙基)〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-〔2-(2-吡啶基)-乙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺，N-(5-羧戊基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺和N-(5-乙酰戊基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺。
式Ⅰ所示化合物及其在生理上可接受鹽可用如下方法制備a)將通式Ⅲ所示的咪唑衍生物(式中R1，R2和R3的意義與式Ⅰ相同，4位或5位是未被取代的)，最好在
溫度大約為150～180℃用硫酸或發(fā)煙硫酸進(jìn)行磺化，轉(zhuǎn)化成式Ⅰa所示的本發(fā)明化合物
式Ⅰa中的R1，R2和R3的意義與式Ⅰ的相同;或b)使通式Ⅳ所示的咪唑衍生物(式中R1與R2的意義與式Ⅰ的相同，在4或5位上有一個(gè)鹵素(Cl，Br，I)，其它位置未被取代)磺化后，接著用貴金屬催
化劑進(jìn)行氫解去鹵素轉(zhuǎn)化成式Ⅰb所示的化合物，反應(yīng)最好在氫氣壓力大約為1～5巴，在極性溶劑如醇和/或水中、在溫度為室溫到大約60℃范圍內(nèi)進(jìn)行。式Ⅰb中R1和R2的意義與式Ⅰ相同。
-暫時(shí)保護(hù)4位或5位，阻止在這個(gè)位置上的磺化作用，因而得到單一的產(chǎn)物?；騝)使通式Ⅴ所示的咪唑衍生物(式中R1，R2和R3與式Ⅰ的意義相同，Y為鹵素，最好是氯)最好是在室溫下用水水解成本發(fā)明的式Ⅰa所示的磺酸，
式中R1，R2和R3的意義與前述相同?；騞)將通式Ⅵ或Ⅵ′所示的咪唑衍生物(式中R1，R2和R3的
意義與前述的式Ⅰ的相同)氧化成相應(yīng)的咪唑磺酸(式Ⅰa)，最好的方法是按照EP-A-95925所述的方法，先用氯氧化成咪唑磺酰氯，然后使其在水介質(zhì)中直接水解?；騟)使通式Ⅴ所示的咪唑磺酰氯(見(jiàn)C項(xiàng))與式H-Ⅱ所示的胺(式中R4和R5的意義與式Ⅱ相同)反應(yīng)生成式Ⅰc所示的本發(fā)明的磺酰胺，式中R1到R5的意義與式Ⅰ和Ⅱ中所述的相同。
一方面，該反應(yīng)可在無(wú)附加酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，此時(shí)二胺及多胺在反應(yīng)中生成相應(yīng)的鹽酸鹽，該鹽酸鹽或是被離析，或是變成游離堿，該游離堿或是再被離析，或者可變成其它的鹽，例如富馬酸鹽。
另一方面該反應(yīng)也可在有酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，例如加入過(guò)量參與反應(yīng)的胺H-N(R4)R5(式H-Ⅱ)，即低級(jí)叔胺如三乙胺，或無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀。
磺酰胺的生成可在無(wú)水的、對(duì)反應(yīng)物呈惰性的溶劑中，最好是在乙腈或二氯甲烷中進(jìn)行，但在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下還可用質(zhì)子型溶劑，例如水或酚，在各個(gè)場(chǎng)合下反應(yīng)溫度在-30℃和所用溶劑的沸騰溫度之間，最好是在大約0℃和30℃之間。
在這些方法中作為原料使用的式H-Ⅱ所示的胺類大部分是已知的，或可按文獻(xiàn)已知的方法制備，主要是通過(guò)氫化或還原相應(yīng)取代的腈來(lái)制備。在沒(méi)有氫化方法可用時(shí)，例如可以用苯鄰二甲酰亞胺法制備。作為例子可以提及的是N-(3-溴丙基)-苯鄰二甲酰亞胺與硫代嗎啉反應(yīng)生成N-(3-硫代嗎啉代丙基)-苯鄰二甲酰亞胺，后者經(jīng)肼解，並接著與鹽酸作用可生成N-(3-氨基-丙基)-硫代嗎啉的鹽酸鹽。
式Ⅰ所示的化合物及其生理上可接受的鹽按本發(fā)明還可用下面方法制備f)使通式Ⅶ的咪唑衍生物(式中R1和R2的意義與式Ⅰ的相同，Y為相同或不同的鹵素原子(氯、溴、碘))與式H-Ⅱ所示的胺反應(yīng)，然后經(jīng)氫解去鹵素反應(yīng)，最好是用貴金屬催化劑如鈀碳，為的是要得到在4-位或5-位無(wú)取代的式Ⅰd所示的磺酰胺
式中的R1，R2，R4和R5的意義與式Ⅰ和Ⅱ的相同?；騡)使通式Ⅴ所示的咪唑磺酰鹵(見(jiàn)C項(xiàng))與式Ⅷ所示的三烷基硅胺反應(yīng)，
(式中的R4和R5的意義與式Ⅱ相同。(C1～C3)烷基最好是甲基)為的是要得到本發(fā)明的式Ⅰc(見(jiàn)e項(xiàng))所示的磺酰胺。
硅烷基胺或可用純凈的化合物，或可用例如用MSTFA(N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺)新制備的粗制品。與各個(gè)咪唑磺酰鹵Ⅴ反應(yīng)通常在惰性溶劑如二氯甲烷或乙腈中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在-30℃到120℃之間，最好是在大約-30℃到溶劑的沸點(diǎn)之間。這個(gè)方法直接得到游離堿，並且適于制備較不活潑和不敏感的化合物。
h)此外，式Ⅰ所示的本發(fā)明化合物(X＝-N(R4)R5，其中R4至少帶有一個(gè)氨基，和/或R5至少帶有一個(gè)伯胺基或仲胺基)及其在生理上可接受的鹽還可以用如下方法制備使式H-N(R4)R5所示的胺(此胺在其基團(tuán)R4及/或R5上至少有一個(gè)N-受保護(hù)的、最好是N-芐基化學(xué)的相應(yīng)的胺基)與式Ⅴ所示的咪唑磺酰鹵(見(jiàn)c項(xiàng))，按e項(xiàng)所述的進(jìn)行反應(yīng)，然后除去生成的磺酰胺上的保護(hù)基，若為N-芐基保護(hù)基時(shí)，最好用氫解法除去保護(hù)基。氫解的條件是低氫氣壓力(約1～5巴)稍微提高溫度(室溫到大約60℃);用貴金屬催化劑如鈀碳在氨的醇-水溶液中進(jìn)行。
適合于保護(hù)第二個(gè)胺基免受咪唑磺酰鹵侵蝕而且后來(lái)可以除去的一些保護(hù)基，除已提到的最好的芐基外，還有如下的保護(hù)基三苯甲基，三氟乙酰基，芐氧羰基，叔丁氧羰基，鄰苯二甲?；?，甲酰基和乙?；?。
i)此外，式Ⅰ所示的X＝-N(R4)R5的這樣一些咪唑衍生物(其中R4和R5至少一個(gè)基帶有一個(gè)或多個(gè)伯胺基)可用如下方法制備使式Ⅴ(見(jiàn)c項(xiàng))所示的咪唑磺酰鹵與相應(yīng)的氨基腈按照類似于e項(xiàng)所述的方法反應(yīng)，并使生成的咪唑磺酰胺基腈還原成相應(yīng)的氨基化合物，最好用催化氫化法，使用鈀碳貴金屬催化劑在氨的醇溶液中和在較高氫氣壓力(大約2～5巴)及溫度為室溫到約60℃下進(jìn)行還原。
j)此外，式Ⅰ所示的X＝-N(R4)R5的咪唑衍生物(其中R5為季銨基-N (R6)3，R6可以相同或相異)可按如下方法制備將具有叔胺基-N(R6)2作為R5的取代基的式Ⅰ所示的化合物在溶劑中于室溫至溶劑沸騰溫度范圍內(nèi)用烷化試劑進(jìn)行季銨化。烷化試劑如鹵代烷類，最好是碘甲烷，硫酸酯類，最好是硫酸二甲酯，或芳基磺酸酯類，最好是對(duì)一甲苯磺酸甲酯，反應(yīng)溶劑如硝基甲烷，乙腈，醇類或水-醇溶液。
k)本發(fā)明的其它物質(zhì)可通過(guò)將通式Ⅰ所示的X＝N(R4)R5的咪唑衍生物(其中R5或R4+R5一起至少是一個(gè)硫化物基，最好是硫代嗎啉環(huán))氧化成相應(yīng)的亞砜或砜來(lái)制備。對(duì)此適宜的氧化劑有在水一甲醇溶液中的碘酸鈉或在溶劑中例如在氯仿或醋酸或水中的過(guò)氧化物如間氯過(guò)苯甲酸，過(guò)乙酸或過(guò)氧化氫，l)在式Ⅰ所示的化合物中，某些化合物可用如下方法合成使通式Ⅰ所示的X＝-N(R4)R5的咪唑衍生物(R5或R4+R5共同至少帶有一個(gè)芳基，芳基上已被一個(gè)或多個(gè)酚羥基取代)與烷化試劑、最好是與ω-鹵代脂肪酸衍生物發(fā)生烷化反應(yīng)，生成相應(yīng)的酚醚。反應(yīng)是在堿性化合物如氫氧化鈉存在下于極性溶劑如乙醇中，在約0℃到溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
若產(chǎn)物是ω-脂肪酸酯的衍生物，為了得到相應(yīng)的羧酸或羧酸酰胺，還可使這些產(chǎn)品在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行酸性或堿性水解，或者用氨溶液或低級(jí)伯胺或仲胺溶液，最好是用甲胺溶液進(jìn)行胺解。
m)在l項(xiàng)所述的苯酚的咪唑衍生物也可與?；噭┓磻?yīng)，如與烷基羧酸酰氯，最好是與乙酸酰氯、丙酸酰氯或丁酸酰氯反應(yīng);與芳基磺酰氯反應(yīng)，最好是與苯甲酰氯或甲苯磺酰氯反應(yīng);以及與通式Ⅴ(見(jiàn)c項(xiàng))所示的咪唑磺酰鹵(式中R1還可表示氫)反應(yīng)生成相應(yīng)的酚酯。此處的合適的條件是堿性無(wú)水條件。
式Ⅰ所示的化合物及其在生理上可接受鹽，基于它們有用的藥理性質(zhì)，非常適宜作為藥用。
因此，至少含有式Ⅰ所示的一種化合物和/或至少含有一種這種化合物的在生理上可接受的鹽的藥劑也是本發(fā)明的對(duì)象。該藥劑最好是用于血流障礙的預(yù)防和/或治療，特別適用于微循環(huán)障礙以及由此繼發(fā)的疾患的預(yù)防和/或治療。
由于血流障礙，特別是微循環(huán)障礙引起的疾病，主要是缺血性骨骼肌疾患和/或缺血性心肌疾患，尤其是間歇性跛行，下肢潰瘍，以及伴有或沒(méi)有肌肉壞死、血栓性脈管炎，動(dòng)脈和靜脈血栓(如血栓形成，休克)等，各種來(lái)源造成的退化性和/或炎性的肌肉疾患。
由于本發(fā)明的化合物及藥劑對(duì)血流障礙的作用，特別是對(duì)微血管障礙的作用，這些化合物及藥劑也對(duì)動(dòng)脈硬化有作用，用于術(shù)后血栓形成造成的障礙的術(shù)后處理，癌手術(shù)后抑制或減低轉(zhuǎn)移的后處理，用于處理使用心肺機(jī)及腎透析的病人，最后也可用于中風(fēng)或心臟病患者以及外傷和外源性毒物引起的創(chuàng)傷愈合。
本發(fā)明的藥劑一般用作口服或非經(jīng)胃腸用藥，但原則上也能直腸給藥。適宜的固態(tài)或液態(tài)的格林制劑例如有顆粒劑，散劑，片劑，錠劑，(微)膠囊劑，栓劑，糖漿劑，乳劑，懸濁劑，霧劑，滴劑或安瓿中注射劑以及緩釋制劑，在制備這些制劑時(shí)其余的載體、添加劑和/或助劑有崩解劑、結(jié)合劑、包衣劑、膨潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑或涂布劑，矯味劑、生甜劑或溶液分散劑。常用的載體或輔料例如有碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖，甘露醇和其它糖類，滑石粉，乳蛋白，明膠，淀粉，維生素，纖維素及其衍生物，動(dòng)物油和植物油，聚乙二醇，以及溶劑例如滅菌水，醇、甘油及多元醇類。
藥物制劑最好以用藥劑量單元加以制備和應(yīng)用，每個(gè)劑量單元作為有效成份的固定劑型，至少含有式Ⅰ所示的一種化合物和/或至少一種相應(yīng)的在生理上可接受的鹽。固態(tài)劑型單元如片劑、膠囊劑和栓劑中的劑量可到大約500mg，最好的劑量是大約50到300mg，安瓿注射用溶液的劑量可到大約150mg，但最好的劑量是10到100mg。式Ⅰ所示的化合物及其鹽之間的劑量差異是很小的。
為治療成年的患者，根據(jù)式Ⅰ所示化合物的有效性而定，每日劑量口服大約由20到500mg的有效物質(zhì)，最好是50到300mg，靜脈注射量由大約5到300mg，最好是10到100mg。根據(jù)患者情況每日劑量也可高些或低些。每日劑量的給藥既可以一次性給一份劑型單元或更多的較小的劑型單元，也可以每隔一定時(shí)間給小劑量藥物，每日多次用藥。
本發(fā)明藥劑的制法是，將式Ⅰ所示的至少一種化合物和/或這些化合物的至少一種在生理上可接受性鹽與常用的載體或必要時(shí)用與添加劑和/或助劑一起制成適宜的劑型。
在制備上述格林制劑時(shí)也可將本發(fā)明的藥劑同其它適當(dāng)?shù)挠行С煞忠黄?，例如同抗血栓形成藥，降血脂藥，止痛藥，?zhèn)靜藥，抗抑郁藥，抗咽炎感染劑，強(qiáng)心劑，抗心律不齊藥，利尿藥，包括β-受體阻斷劑和鈣阻斷劑在內(nèi)的降壓藥，血漿代用品及其它血管治療藥一起制成制劑。
最后，制備式Ⅰ所示化合物的某些新的粗制品和中間產(chǎn)品也是本發(fā)明的對(duì)象，有關(guān)的化合物有1-甲基-，1，2-二甲基-和1-乙基-4-咪唑磺酰氯。這些化合物宜用下面方法制備a)使1-甲基-或1，2-二甲基-或1-乙基咪唑與氯磺酸反應(yīng)，必要時(shí)在補(bǔ)加SOCl2的情況下進(jìn)行反應(yīng)，或者b)使1-甲基-或1，2-二甲基-或1-乙基-4-巰基咪唑與Cl2進(jìn)行氧化氯化。
這兩種方法的詳細(xì)解釋如下a)與氯磺酸的反應(yīng)宜于較高溫度下進(jìn)行，最好是在130℃到160℃之間，要盡可能地吸收掉生成的氯化氫。
為了更好地控制反應(yīng)，在不太高溫度下，最好是在60～80℃之間可接著加入氯化亞砜，在此溫度下反應(yīng)混合物容易攪拌，并保證氯化亞砜迅速反應(yīng)。將反應(yīng)混合物傾入冰-水混合液中以得到咪唑衍生物，析離出幾乎純凈的1-烷基-4-咪唑磺酰氯，而生成的5-咪唑磺酰氯絕大部分仍留在溶液中，並且水解成磺酸。為了避免由于水解造成的損失，4-咪唑磺酰氯最好也要迅速地干燥，最好是在如二氯甲烷的溶劑中，用硫酸鈉干燥劑干燥。
b)2-巰基咪唑可按文獻(xiàn)方法用氯(氯的用量要盡可能是化學(xué)計(jì)算量)氧化成2-咪唑磺酰氯〔R.G.Jones等，J.Am.Chem.Soc.71，4000(1949)〕.1-烷基-和1，2-二烷基-4-巰基咪唑的氯氧化作用的條件是相似的(在稀鹽酸中，溫度大約-10°～+10℃)。
下面的(制備)實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明。
所有下面所述化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、紅外和1H核磁共振譜確證，下面說(shuō)的真空是指用噴水泵實(shí)現(xiàn)的真空。薄層色層分離法中用的是硅膠板硅膠60F254，粒度0.25mm，Riedel-de Haen有限公司，D-3016 Seelze出品)。
所述的產(chǎn)量不是最佳的，制備實(shí)施例之后是藥理部分，由藥理實(shí)驗(yàn)得出本發(fā)明化合物的有效性;藥理部分還包括了對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療劑己酮可可豆堿(＝1-(5-氧代己基)-3，7-二甲基黃嘌呤)的對(duì)比值。
(制備)實(shí)施例A)X＝OH的式Ⅰ所示化合物實(shí)施例1 5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酸將33g(0.28mol)5-氯-1-甲基咪唑于200ml發(fā)煙硫酸中于160～180℃加熱4小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物小心地加到冰中。產(chǎn)物自冷水溶液(大約1.5升)中結(jié)晶出。水中兩次重結(jié)晶得到本標(biāo)題化合物為粗的淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)309～310℃。產(chǎn)量34g(理論量的46.9%)。
實(shí)施例2 1-乙基-4-咪唑磺酸將由實(shí)施例C-2得到的5.6g(29mmol)1-乙基-4-咪唑磺酰氯室溫下懸浮于70ml水中，直至生成澄清溶液。真空蒸發(fā)后，剩余物用乙醇/水重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)278℃，產(chǎn)量5g(理論量的99%)。
實(shí)施例3 1-甲基-4-咪唑磺酸用類似于實(shí)施例2所述的方法，由實(shí)施例C-1得到的1-甲基-4-咪唑磺酰氯生成產(chǎn)率約為70%的本標(biāo)題化合物，在乙醇/甲醇中重結(jié)晶后，熔點(diǎn)288-289℃。
實(shí)施例4 1-甲基-2-咪唑磺酸由1-甲基-2-咪唑磺酰氯〔R.O.Roblin，Jr.和J.W.Clapp J.Am.Chem.Soc.72，4890(1950)〕用類似于實(shí)施例2所述的方法得到本標(biāo)題化合物，在乙醇/甲醇重結(jié)晶后，產(chǎn)率約為72%，熔點(diǎn)234-236℃。
實(shí)施例5 4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酸由4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰氯〔M.H.FSher，W.H.NCholson和R.S.Stuart，Can.J.Chem.39，1336(1961)〕用類似于實(shí)施例2所述的方法得到本標(biāo)題化合物，產(chǎn)率大約為39%，熔點(diǎn)260～261℃。
實(shí)施例6 1-甲基-5-咪唑磺酸將由實(shí)施例5得到的1-甲基-4-氯-5-咪唑磺酸3.1g(17mmol)溶于100ml的水中，加入0.5g Pd/C催化劑，于25℃與氫氣的初始?jí)毫?.45巴振搖氫化，直至壓力不變。濾除催化劑，真空蒸除水后留下的結(jié)晶剩余物用乙醇重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)286～287℃，產(chǎn)量1.5g(理論量
實(shí)施例7 N-(3-嗎啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺(鹽酸鹽)將實(shí)施例C-1得到的1-甲基咪唑-4-磺酰氯30g(0.17mol)于150ml乙腈中所成的溶液滴加到3-嗎啉代-1-丙胺24ml(0.17mol)于50ml乙腈(或二氯甲烷)中所成的溶液中。外邊用冰水冷卻，使反應(yīng)混合物的溫度維持在室溫或室溫以下。在室溫下攪拌6小時(shí)。吸濾出析出的沉淀，并在乙腈中重結(jié)晶，得本標(biāo)題化合物(鹽酸鹽)，產(chǎn)量46g(85%理論量)，熔點(diǎn)207～208℃。
為生成游離堿，將鹽酸鹽懸浮于二氯甲烷中，與等當(dāng)量的1N-K2CO3溶液振搖。分離水相干燥二氯甲烷相，并在真空下除去溶劑后，剩余物用乙腈重結(jié)晶，游離堿熔點(diǎn)為138～139℃。
實(shí)施例8 N-(3-嗎啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺將由實(shí)施例32得到的5-氯-N-(3-嗎啉代-1-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽16.7g(46.5mmol)，在3gPd/C催化劑存在下于250ml水中在25℃和3.45巴氫壓下進(jìn)行氫化。濾除催化劑，真空蒸除水后，在剩余物中加飽和碳酸鉀溶液，使變成游離堿，用二氯甲烷萃取，并在二噁烷/二異丙醚重結(jié)晶，得到與實(shí)施例7所述化合物相同的結(jié)晶的本標(biāo)題化合物，產(chǎn)量6.3g(理論量43%)。
用類似于實(shí)施例7的方法，由1-甲基-4-咪唑磺酰氯和b行的胺反應(yīng)，得到a行的諸化合物實(shí)施例 化合物名稱 熔點(diǎn)℃(重結(jié)晶溶劑)9 aN-(2-嗎啉代乙基)-1- 142-143甲基-4-咪唑磺酰胺 (乙醇)b2-嗎啉代乙胺實(shí)施例 化合物名稱 熔點(diǎn)℃(重結(jié)晶溶劑)10 aN-(4-嗎啉代丁基)-1 175-176-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸 (乙腈)鹽b4-嗎啉代丁胺11 aN-(5-嗎啉代戊基)-1 195-196(乙醇)-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽b5-嗎啉代戊胺12 aN-(3-嗎啉代-2-甲基 164-165(乙醇)-1-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽b3-嗎啉代-2-甲基-1-丙胺13 aN-(3-硫代嗎啉代丙基) 224(乙醇/甲醇)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽b3-硫代嗎啉代丙胺＝N-(3-氨基丙基)-硫代嗎啉該原料的制法是將18g(67mmol)N-(3-溴丙基)-苯鄰二甲酰亞胺、6.9g(67mmol)硫代嗎啉和6.8g(68mmol)三乙胺溶解于150ml無(wú)水氯仿中，在氬氣保護(hù)下加熱回流3小時(shí)，在真空下濃縮后，用異丙醇處理，濾去在冰浴中冷卻析出的沉淀，濾液加水混合，用4N鹽酸調(diào)節(jié)PH值到4-5。將此溶液與二氯甲烷一起振搖后，用碳酸鈉中和水相，在真空下進(jìn)行濃縮，將剩余的經(jīng)薄層色層分離的單一產(chǎn)物N-(3-硫代嗎啉代丙基)-苯鄰二甲酰亞胺粗制品直接進(jìn)行水解。為此，將14g(48mmol)該粗制品溶解于70ml無(wú)水乙醇中，在70℃下滴加3g(48mmol)80%的水合肼，隨即析出沉淀(2，3-二氮雜萘)?；亓?小時(shí)使反應(yīng)完全，再加入0.5g(8mmol)水合肼，繼續(xù)回流2小時(shí)。然后用5ml水和10ml濃鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)到PH約為1。
加熱回流1小時(shí)后，濾去析出的沉淀，并用水洗凈。將濾液中和，在真空下蒸干，濾集加入乙醇后析出的鹽，將濾液在真空下蒸發(fā)，剩余物(9g)經(jīng)球管真空蒸餾，空氣浴溫度為180℃和真空為0.1托時(shí)，得到本標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物，產(chǎn)量2g(理論量的20%)。
14 aN-〔4-(嗎啉代甲基)-芐基〕 272-273(乙-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽 醇/甲醇)b4-(嗎啉代甲基)-芐胺15 aN-丁基-N-(3-嗎啉代-1- 176(乙腈)丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽bN-丁基-N-(3-嗎啉代-1-丙基)胺實(shí)施例 化合物名稱 熔點(diǎn)℃(重結(jié)晶溶劑)16 aN-(2-哌啶代乙基)-1 188-189(乙腈)-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽b2-哌啶代乙胺17 aN-〔3-(2-甲基哌啶 186-187(乙腈)代)-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽b3-(2-甲基哌啶代)-丙胺18 aN-(5-哌啶代戊基)- 180-181(異丙醇)1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽b5-哌啶代戊胺19 aN-〔8-氮雜-1，4- 164-165二噁-螺-(4，5)-癸 (異丙醇/乙醇)基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽b8-氮雜-1，4-二噁螺-(4，5)-癸胺20 aN-(2-吡咯烷代乙基) 149-150(乙醇)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽b2-吡咯烷代乙胺實(shí)施例 化合物名稱 熔點(diǎn)℃(重結(jié)晶溶劑)21 aN-〔2-(1-甲基-2- 163-164吡咯烷基)-乙基〕-1-甲 (乙醇/異丙醇)基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽b2-(1-甲基-2-吡咯烷基)-1-乙胺22 aN-(3-二甲胺基丙基)- 190-1911-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽 (乙醇/異丙醇)酸鹽b3-二甲胺基丙胺23 aN-｛3-〔雙-(2-甲氧 油狀物基乙基)-胺基〕-丙基｝-1-甲基-4-咪唑磺酰胺b3-〔雙-(2-甲氧基乙基)-胺基〕丙胺24 aN-(3-二芐胺基丙基)-1 123-124-甲基-4-咪唑磺酰胺 (乙醇/異丙醇)b二芐胺基丙胺25 aN-〔4-(4-羥苯基)-哌 259-260嗪代〕-1-甲基-4-咪唑磺 (乙醇/水)酰胺b4-(4-羥苯基)-哌嗪26 aN-〔3-(4-芐基-1-哌 179-180嗪基)-丙基〕-1-甲基-4 (乙醇)-咪唑磺酰胺鹽酸鹽
b3-(4-芐基-1-哌嗪基)-丙胺實(shí)施例27 N-〔3-(4-甲基哌嗪代)-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺二富馬酸氫鹽用類似于實(shí)施例7所述的方法，由1-甲基-4-咪唑磺酰氯和3-(4-甲基哌嗪代)-丙胺反應(yīng)得到本標(biāo)題化合物的游離堿。加入雙倍摩爾量的富馬酸乙醇溶液，得到結(jié)晶狀的二富馬酸氫鹽，產(chǎn)率約為42%，熔點(diǎn)209-210℃。
實(shí)施例28 N-〔3-(N-芐基-N-甲胺基)-1-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺富馬酸氫鹽用類似于實(shí)施例7所述的方法，由1-甲基-4-咪唑磺酰氯和3-(N-芐基-N-甲胺基)-1-丙胺反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物的游離堿。加入等摩爾量的富馬酸乙醇溶液，得到結(jié)晶狀的富馬酸氫鹽，產(chǎn)率53.4%，熔點(diǎn)184-185℃。
用類似于實(shí)施例7所述的方法，可得到29) 由1-甲基-2-咪唑磺酰氯和3-嗎啉代丙胺得到N-(3-嗎啉代丙基)-1-甲基-2-咪唑磺酰胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)177-178℃(乙醇重結(jié)晶)。
30) 由1-甲基-2-咪唑磺酰氯和2-嗎啉代乙胺得到N-(2-嗎啉代乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)197-198℃(乙醇重結(jié)晶)。
31) 由4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰氯和3-嗎啉代丙胺反應(yīng)得到N-(3-嗎啉代丙基)-4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰胺，熔點(diǎn)113-114℃(乙醇重結(jié)晶)。
32) 由5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰氯和3-嗎啉代丙胺反應(yīng)得到N-(3-嗎啉代丙基)-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)179-180℃(甲醇/異丙醇重結(jié)晶)。
33) 由1，2-二甲基-4-咪唑磺酰氯和3-嗎啉代丙胺反應(yīng)，得到N-(3-嗎啉代丙基)-1，2-二甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)181-182℃(乙醇重結(jié)晶)。
34) 由5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰氯和5-嗎啉代戊胺反應(yīng)，得到N-(5-嗎啉代-1-戊基)-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)218-219℃(乙醇重結(jié)晶)。
35) 由實(shí)施例C-4得到的1-丙基-4-和1-丙基-5-咪唑磺酰氯的同分異構(gòu)體混合物同N-(3-氨基丙基)-嗎啉代反應(yīng)，得到4，5-位置異構(gòu)體混合物N-(3-嗎啉代丙基)-1-丙基-4-咪唑磺酰胺和N-(3-嗎啉代丙基-1-丙基-5-咪唑磺酰胺，其比例為20.4∶79.5%。該混合物可通過(guò)用改性硅膠(RP18，Merck)的高壓液體色譜法(HPLC)，用水∶乙酸∶乙腈(7.5∶1.5∶1)的混合物進(jìn)行洗提分離。
36) 由實(shí)施例(-5得到的1-丁基-4-和1-丁基-5-咪唑磺酰氯的同分異構(gòu)體混合物與N-(3-氨基丙基)-嗎啉反應(yīng)，得到N-(3-嗎啉代丙基)-1-正-丁基-4
-咪唑磺酰胺和N-(3-嗎啉代丙基)-1-正-丁基-5-咪唑磺酰胺的4，5-位置異構(gòu)體混合物，其比例為68.1%∶17.5%，該混合物可通過(guò)用改性硅膠(RP18，Merck的高壓液體色譜法(HPLC)用水∶乙酸∶乙腈(7.5∶1.5∶1)進(jìn)行洗提分離。
實(shí)施例37 N-(3-嗎啉代丙基)-1-乙基-4-咪唑磺酰胺富馬酸氫鹽用類似于實(shí)施例7的方法，將實(shí)施例C-2得到的1-乙基-4-咪唑磺酰氯10g(51mmol)和3-嗎啉代丙胺7.5g(51mmol)于200ml乙腈中反應(yīng)，然后照所述方法處理。將得到的鹽酸鹽溶解于甲醇中，加入等當(dāng)量的甲醇鈉甲醇的溶液，使其轉(zhuǎn)化成游離堿。真空蒸發(fā)，剩余的油狀物在加入等摩爾量的富馬酸的乙醇溶液后變成富馬酸氫鹽的結(jié)晶，熔點(diǎn)148～149℃。
實(shí)施例38 N-(1，3-二嗎啉代-2-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺將4g(17.5mmol)1，3-二嗎啉代-2-丙胺與3.5g(17.5mmol)MSTFA〔N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺〕在氬氣保護(hù)下加以混合，在室溫下攪拌17小時(shí)。然后將此澄明溶液于40℃和0.1托真空下濃縮。使得到的油狀物于20℃和攪拌下與20ml無(wú)水二氯甲烷中的3.16g(17.5mmol)1-甲基-4-咪唑磺酰氯溶液相混合。于20℃繼續(xù)攪拌6小時(shí)后，于20℃/18托真空下蒸除溶劑。油狀剩余物用異丙醇結(jié)晶，用活性碳脫色后，再于甲醇/異丙醇中重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，產(chǎn)量3.9g(60%理論量)，熔點(diǎn)191～192℃。
實(shí)施例39 N-(3-N-乙基-N-異丙基胺基丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺室溫下將實(shí)施例C-1得到的1-甲基-4-咪唑磺酰氯10.8g(0.06mol)的溶液滴加到13g(0.06mol)1-三甲基硅烷基氨基-N-乙基N-異丙基-3-丙胺于100ml乙腈的溶液中，繼續(xù)攪拌6小時(shí)。真空下蒸除溶劑后，剩余物用異丙醇重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，產(chǎn)量5.7g(理論量29.2%)，熔點(diǎn)145-146℃。
實(shí)施例40 N-〔4-(4-羥苯基)-哌嗪代〕-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺室溫下將20g(93mmol)5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰氯于250ml氯仿中的溶液滴加到16g(90mmol)4-(4-羥苯基)-哌嗪于250ml氯仿的溶液中。然后再慢慢滴入41ml(0.3mol)三乙胺。在室溫下攪拌6小時(shí)后，經(jīng)薄層色譜分析不再有酰氯時(shí)，濾出生成的沉淀，用水洗滌多次，干燥后用乙腈重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)249-250℃，產(chǎn)量22g(66.3%的理論量)。
實(shí)施例41 1-(1-甲基-5-氯-4-咪唑磺酰基)-4-〔4-(1-甲基-5-氯-4-咪唑磺酰氧基)-苯基〕-哌嗪將實(shí)施例40的母液在真空下蒸發(fā)。剩余物用水洗滌，用水/乙醇重結(jié)晶。得到的本標(biāo)題化合物熔點(diǎn)196-197℃，產(chǎn)量3.5g(理論量的21.1%)。
實(shí)施例42 4-(1-甲基-4-咪唑磺酰基)-四氫-4H-1，4-噻嗪將溶解于20ml乙腈中的實(shí)施例C-1得到的1-甲基-4-咪唑磺酰氯2g(11mmol)，在室溫和攪拌下滴加到1.51ml(15mmol)硫代嗎啉于50ml乙腈中所成的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，過(guò)濾，并在真空下蒸發(fā)。剩余物用異丙醇重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)154-155℃，產(chǎn)量1.37g(50%的理論量)。
用類似于實(shí)施例42所述的方法得到實(shí)施例 化合物名稱 熔點(diǎn)℃(重結(jié)晶用溶劑)43 由N-(3-氨丙基)-2- 125-126(異丙醇)吡咯烷酮和1-甲基-4-咪唑磺酰氯得到1-〔3-(1-甲基-5-咪唑磺酰基)-氨基丙基〕-2-吡咯烷酮44 由3-甲氧基丙胺(每摩爾酰 95-96(異丙醇)氯用2摩爾)和1-甲基-4-咪唑磺酰氯，生成N-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺45 由在代替乙腈的二氯甲烷中的 207-208(水)酪胺和1-甲基-4-咪唑磺酰氯，得到N-(4-羥苯乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺實(shí)施例 化合物名稱 熔點(diǎn)℃(重結(jié)晶用溶劑)46 由在代乙腈的二氯乙烷中的酪 170(水)胺和5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰氯得到N-(4-羥苯乙基)-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺47 由六亞甲基二胺和5-氯-1 209-210-甲基-4-咪唑磺酰氯得到 (水/甲醇)1，6-雙-(5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺基)-己烷48 由3-氨基丙腈和1-甲基- 122-124(乙醇)4-咪唑磺酰氯得到N-(2-氰乙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺49 由6-氨基己腈和1-甲基- 92-94(水)4-咪唑磺酰氯得到N-(5-氰基戊基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺實(shí)施例50 N-(3-炔丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺將實(shí)施例C-1得到的3g(16.6mmol)1-甲基-4-咪唑磺酰氯于40ml二氯甲烷中的溶液在繼續(xù)冷卻和攪拌下滴加到預(yù)先配好的冷卻到-20℃的1.14ml(16.6mmol)炔丙胺于30ml二氯甲烷中的溶液中。然后使反應(yīng)溶液慢慢升溫至室溫。吸濾析出的沉淀，用異丙醇重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)145℃，產(chǎn)量1.5g(理論量的45.3%)。
實(shí)施例51 4-〔2-(1-甲基-4-咪唑磺?；?-胺基乙基〕-苯氧乙酸將6.3g(32mmol)4-(2-氨乙基)-苯氧乙酸加到9.7g(79mmol)碳酸鉀于50ml水中的溶液中，攪拌5分鐘。將實(shí)施例C1得到的5.8g(32mmol)的1-甲基-4-咪唑磺酰氯于20ml水中的懸浮液慢慢加到上述的懸浮液中，加熱至80℃並于此溫度下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，用2N鹽酸酸化反應(yīng)溶液至PH4。分離出析出的沉淀，用水洗滌數(shù)次，于稀乙酸中重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)203-204℃，產(chǎn)量6g(理論量的55.2%)。
實(shí)施例52 4-〔2-(5-氯-1-甲基-4-咪唑磺?；?-胺基乙基〕-苯氧乙酸由5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰氯與4-(2-氨基乙基)-苯氧乙酸，按類似于實(shí)施例51所述的方法，得到29%產(chǎn)率的本標(biāo)題化合物，用水重結(jié)晶的本化合物，熔點(diǎn)174-175℃。
實(shí)施例53 N-(3-嗎啉代-1-丙基)-1-甲基-5-咪唑磺酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例31得到的1g(2.8mmol)N-(3-嗎啉代丙基)-4-氯-1-甲基-5-咪唑磺酰胺溶解于130ml 25%的乙醇水溶液中，加入0.3g Pd/C催化劑，于3.45巴的氫氣壓力下振蕩氫化直到停止吸收氫氣。濾除催化劑，使濾液在真空下濃縮，剩余物用乙醇重結(jié)晶。得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)205-206℃，產(chǎn)量0.8g(88%的理論量)。
實(shí)施例54 1，6-雙-(1-甲基)-4-咪唑磺酰胺基)-己烷將實(shí)施例47得到的13g(27mmol)1，6-雙(5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺基)-己烷于250ml 1N氫氧化鈉溶液中，用3g10%Pd/C催化劑，于3.45巴氫氣壓力下振蕩氫化直至停止吸收氫氣，分離出催化劑后，使濾液在真空下蒸發(fā)。剩余物用水/甲醇重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)153～154℃，產(chǎn)量6.1g(理論量的55%)。
實(shí)施例55 N-〔3-(1-哌嗪基)-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽將由實(shí)施例26得到的N-〔3-(4-芐基-1-哌嗪基)-1-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽3g(7.2mmol)于由30ml乙醇溶于150ml25%氫氧化銨所成的溶液中，在1g Pd/C催化劑存在下和在3.45巴氫氣壓力和室溫下振蕩氫化直至停止吸收氫氣。于減壓下濃縮后，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得到所需的化合物，熔點(diǎn)174-175℃，產(chǎn)量1.4g(理論量的59%)。
實(shí)施例56 4-甲基-4-〔3-(1-甲基-4-咪唑氨磺酰)-1-丙基〕-嗎啉鎓鹽碘化物將由實(shí)施例7得到的2g(6.9mmol)N-(3-嗎啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺在由0.48ml(7.6mmol)碘甲烷溶于50ml乙腈所成的溶液中于室溫下攪拌8小時(shí)。分離析出的沉淀，用乙腈徹底洗滌，并加以干燥，得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)204-205℃，產(chǎn)量2.5g(84%的理論量)。
實(shí)施例57 4-(1-甲基-4-咪唑磺?；?-四氫-4H-1，4-二噻嗪1，1-二氧化物將實(shí)施例42得到的4-(1-甲基-4-咪唑磺酰基)-四氫-4H-1，4-噻嗪1g(4mmol)溶于10ml氯仿中，于0-5℃下滴加到1.39g(8mmol)間-氯過(guò)苯甲酸的溶液中。升溫到室溫后攪拌2小時(shí)，此時(shí)有反應(yīng)產(chǎn)物析出，吸濾出反應(yīng)產(chǎn)物，用水重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)179-180℃，產(chǎn)量0.3g(26.6%的理論量)。
實(shí)施例58 4-〔4-(5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰基)-哌嗪基〕-苯氧乙酸乙酯將實(shí)施例40得到的N-〔4-(4-羥基苯基)-哌嗪代〕-5-氯-1-甲基-4-咪唑磺酰胺2.0g(5.6mmol)溶解于70ml乙醇中，與0.22g(5.5mmol)氫氧化鈉相混合，攪拌30分鐘，滴加0.86g(6mmol)溴代乙酸乙酯。在室溫下攪拌6小時(shí)后，若用薄層色層法檢定反應(yīng)還未完全時(shí)，再加入0.42g(2.5mmol)溴代乙酸乙酯和0.12g(3mmol)氫氧化鈉，加熱到50℃再攪拌約10小時(shí)，在真空下蒸除溶劑，將剩余物溶于二氯甲烷中，用2N NaOH洗滌，有機(jī)相在用硫酸鈉干燥后，于真空下進(jìn)行蒸發(fā)。結(jié)晶的剩余物用異丙醇重結(jié)晶。得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)148-149℃，產(chǎn)量0.8g(理論量的32%)。
實(shí)施例59 N-(6-氨基己基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例49得到的N-(5-氰基戊胺基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺2.6g(10mmol)溶解于50ml約5N氨的乙醇溶液中，加入1g阮尼鎳，在初始?xì)錃鈮毫?.45巴下振蕩氫化直至停止吸氫。濾除催化劑，在真空下濃縮濾液。將留下的油狀物溶解于無(wú)水乙醇中。加入鹽酸乙醇溶液，沉出本標(biāo)題化合物的結(jié)晶鹽，分離和干燥后，熔點(diǎn)215-223℃，產(chǎn)量2.3g(理論量的69%)。
實(shí)施例60 N-(3-氨基丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽用類似于實(shí)施例59所述的方法，由實(shí)施例48得到的N-(3-氰代乙胺基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)168-169℃，產(chǎn)率約55%。
實(shí)施例61 N-(3-硫代嗎啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺S-氧化物鹽酸鹽將實(shí)施例13得到的N-(3-硫代嗎啉代丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽3.5g(10mmol)溶于30ml50%甲醇水溶液中而成的溶液于-5℃下滴加到1.9g(9mmol)碘酸鈉溶于25ml水中而成的溶液中，在這段時(shí)間出現(xiàn)的沉淀，20分鐘后又進(jìn)入溶液中。放置過(guò)夜，將反應(yīng)液與過(guò)量的碳酸氫鈉混合。在真空下蒸發(fā)至干，經(jīng)硅膠柱層析用9∶1到0∶10的二氯甲烷甲醇洗提，用鹽酸醇溶液將洗提出的油狀物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用乙醇/甲醇重結(jié)晶得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)186℃，產(chǎn)量1.2g(理論量的32%)。
實(shí)施例62 N-(3-甲胺基-1-丙基)-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例28得到的N-〔3-(N-芐基-N-甲胺基)-1-丙基〕-1-甲基-4-咪唑磺酰胺鹽酸鹽15g(41.7mmol)溶于100ml25%氨水溶液和100ml乙醇中，加入2g10%Pd/C催化劑進(jìn)行氫化。停止吸氫后，濾除催化劑，使濾液在真空下蒸發(fā)，剩余物用乙醇重結(jié)晶，得到本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)169-170℃，產(chǎn)量2.3g(理論量的20.5%)。
C)中間產(chǎn)物(咪唑磺酰氯)實(shí)施例1 1-甲基-4-咪唑磺酰氯將1-甲基咪唑(250g，3.05mol)滴加到氯磺酸(600ml，9.03mol)中，滴加速度以不使反應(yīng)物內(nèi)溫超過(guò)30℃為宜，而生成的氯化氫無(wú)需吸走。滴加完后，將反應(yīng)混合物于150℃攪拌6小時(shí)，于60℃下加入氯化亞砜(340ml，4.66mol)，並于100℃浴溫下加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，將濃厚的反應(yīng)混合物用冰處理，使最終的水-冰混合物大約為7.5升。吸濾析出的沉淀，經(jīng)短時(shí)間空吸風(fēng)干后，可在真空干燥箱中于50℃和15托下攤成薄層進(jìn)行真空干燥;或最好是溶解于二氯甲烷中，用硫酸鈉干燥，并在真空下蒸除溶劑，得到產(chǎn)量為176g(理論量的32%)，產(chǎn)物為無(wú)色結(jié)晶(熔點(diǎn)89-90℃)。為了從母液中除去作為副產(chǎn)物生成的同分異構(gòu)的5-咪唑磺酸，將母液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于15托真空下濃縮。加入乙醇時(shí)結(jié)晶析出咪唑磺酸混合物，可用乙醇使此混合物重結(jié)晶。
實(shí)施例2 1-乙基-4-咪唑磺酰氯用類似于實(shí)施例C-1所述的方法，由1-乙基咪唑和氯磺酸以及氯化亞砜反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物，產(chǎn)率24.7%，熔點(diǎn)34-35℃。
實(shí)施例3 1，2-二甲基-4-咪唑磺酰氯用類似于實(shí)施例C-1所述的方法，使1，2-二甲基咪唑和氯磺酸以及氯化亞砜反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物，產(chǎn)率30%。用甲苯/環(huán)己烷重結(jié)晶，產(chǎn)品熔點(diǎn)90-91℃。
實(shí)施例4 1-丙基-4-咪唑磺酰氯和1-丙基-5-咪唑磺酰氯用類似于實(shí)施例C-1所述的方法，由1-丙基咪唑和氯磺酸以及二氯亞砜反應(yīng)，得到產(chǎn)率大約為57%的本標(biāo)題化合物的混合物。用適當(dāng)?shù)姆椒蓪⒋嘶旌衔镆云溲苌锏男问郊右苑蛛x。
實(shí)施例5 1-丁基-4-咪唑磺酰氯和1-丁基-5-咪唑磺酰氯用類似于實(shí)施例C-1所述的方法，由1-丁基咪唑和氯磺酸以及二氯亞砜反應(yīng)得到產(chǎn)率約為17%的本標(biāo)題化合物的混合物，用適當(dāng)?shù)姆椒蓪⒋嘶旌衔镆云溲苌锏男问郊右苑蛛x。
在A和B節(jié)中所述實(shí)施例的式Ⅰ所示的一些化合物已到于下面的表1中;若實(shí)施例中制備的是鹽，也列于該表中。在表中還說(shuō)明了有關(guān)實(shí)施例中制備這些化合物所用的不同方法。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
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表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
藥理試驗(yàn)和結(jié)果1)對(duì)慢性缺血造成骨骼肌收縮的作用近年來(lái)，對(duì)于外周慢性動(dòng)脈栓塞的病理生理的認(rèn)識(shí)發(fā)生了重大的變化，日益由對(duì)大循環(huán)的科學(xué)興趣轉(zhuǎn)向微循環(huán)。微循環(huán)障礙表現(xiàn)在底物的供應(yīng)以及由此致使組織缺血，組織缺血又會(huì)使受損傷的四肢的功能發(fā)生損傷。其必然結(jié)果是靶器官骨骼肌越來(lái)越提到突出的地位，這就意味著每種藥物治療的目的必須改善或在理想情況下恢復(fù)到正常的功效。臨床的作用也可由人的傳導(dǎo)的無(wú)痛行動(dòng)伸張(Gehstreck)而得到確實(shí)的證明。
對(duì)于本發(fā)明化合物的功能改善作用的測(cè)定是用下面所述的測(cè)定程序來(lái)測(cè)量缺血骨骼肌的收縮力，該測(cè)定程序同時(shí)把己酮可可豆堿的標(biāo)準(zhǔn)治療譜作為研究中的對(duì)照藥(見(jiàn)Okyayuz-Baklouti，I.，于肌肉缺血，關(guān)于功能與代謝方面，編者I.Okyayuz-Baklouti和O.Hudlicka，Dr.C.Wolf和Sohn，慕尼黑，P.103-126，1988;Okyayuz-Baklouti，I.，European J.of Pharmacology 16675-86，1989)。
試驗(yàn)動(dòng)物用雄性Wistar大鼠，體重380-410g，用已瑣巴比妥麻醉((R)Evipan-鈉，200mg/公斤體重，靜脈注射)后，將鼠蹊部的右股動(dòng)脈作單側(cè)結(jié)扎，放入青霉素-磺胺-粉末使傷口有抗生作用后，將小手術(shù)傷口縫合，持續(xù)觀察動(dòng)物直到完全蘇醒。一周以后開(kāi)始經(jīng)胃針口服給藥(6mg/公斤體重，羧甲基纖維素鈉懸浮液)，繼續(xù)給藥七天(每日一次，大約7時(shí)30分到8時(shí)30分)。最后一次給藥的24小時(shí)后測(cè)定收縮力，為了排除急性效應(yīng)，進(jìn)行如下的試驗(yàn)方案將動(dòng)物用(R)Nembutal(戊巴比妥鈉，35mg/公斤體重，靜脈注射)麻醉，並露出所涉及的肢體的肌肉(腓腸肌-蹠肌-比目魚(yú)肌組)，肌腱預(yù)先負(fù)荷50g與肌力記錄儀(Rhema 26，F(xiàn)irma Rhema，Hofheim)相連。灌注生理鹽水(37℃)以免變干或變冷。當(dāng)試驗(yàn)進(jìn)行中，平均動(dòng)脈血壓是通過(guò)探針插入頸動(dòng)脈連結(jié)Statham(＝血壓測(cè)量?jī)x)，連續(xù)地記錄，以控制動(dòng)物的生理狀態(tài)。所有試驗(yàn)動(dòng)物均通過(guò)一根插入的氣管導(dǎo)管而自由地呼吸。
這些準(zhǔn)備工作做好后，經(jīng)直接電刺激(2-5mA，2Hz)使肌肉收縮(刺激儀Ⅰ型，Hugo Sachs公司，聯(lián)邦德國(guó))。藥物作用的測(cè)量參數(shù)是在刺激的不同時(shí)間以克計(jì)的絕對(duì)收縮力來(lái)表示的。慢性部分缺血骨骼肌的初始收縮度與正常肌肉的收縮度的區(qū)別只是不顯著的(試驗(yàn)的散在幅度)。但是因?yàn)檩^差支持(缺血)的肌肉很快疲勞，在選擇的5分鐘刺激間隔中的收縮力比正常的未缺血的肌肉迅速且明顯地降低。如果將開(kāi)始刺激時(shí)最大的收縮力除以5分鐘后疲勞刺激所剩余的收縮力，可以算出缺血肌肉的“疲勞指數(shù)EI”;因此，疲勞程度越大，EI值也越大，只用基質(zhì)處理的正常肌肉的EI值，按照試驗(yàn)是在1.78到3.29之間(見(jiàn)表2)，而缺血肌肉的疲勞度大約提高40～60%。
表2對(duì)正常肌肉的EI值與缺血並給藥的肌肉的EI值作了比較，這極其明顯地反映出肌肉功能終于得到向正?；姆较虻母纳?。這意味著，這種變化的百分?jǐn)?shù)值越小，該藥物則越有效，也就是說(shuō)，例如改變的百分?jǐn)?shù)是負(fù)值時(shí)，表明與未缺血和未給藥的肌肉相比只有較微小的疲勞。對(duì)每個(gè)試驗(yàn)藥物進(jìn)行了4-6次試驗(yàn)。
2)抗血栓形成的效能外周動(dòng)脈閉鎖癥的發(fā)生與發(fā)展的重要因素和對(duì)物質(zhì)類別所要求的適應(yīng)征是血栓形成的事件。因此，檢驗(yàn)了本發(fā)明的化合物對(duì)激光(誘導(dǎo)血栓生成)的抑制作用(參考Seiffge，D.和Kremer，E.，Thromb.Res.42，331-341(1986))這些檢驗(yàn)是用體重約200g的雌性Spkague-Dawley大鼠進(jìn)行的。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的皮下注射每公斤體重用藥為0.1mg硫酸阿托品，靜脈注射每公斤體重用藥為100mg鹽酸氯胺酮和4mg甲苯噻嗪，使動(dòng)物麻醉。用作試驗(yàn)的動(dòng)脈和靜脈是用消除了氣體的石蠟油涂層的腸系膜的動(dòng)脈和靜脈，直徑為13μm。4W的氬激光器(光譜-物理廠，Darmstadt出品)的射線借助于射線適應(yīng)裝置和同軸的調(diào)節(jié)裝置導(dǎo)入顯微鏡(ICM405，LD(R)Epiplan 40/0.60，Zeiss，Oberkochen)的轉(zhuǎn)化射線通路中，使用的波長(zhǎng)為514.5nm，在物鏡上的功率為30mw。每一次照射的時(shí)間為1/15秒。整個(gè)測(cè)量過(guò)程用攝像機(jī)((R)Trinicon-Rohre，Sour，科隆)攝象，貯存在錄相帶((R)Sony Umatics，3/4″)中。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前給試驗(yàn)動(dòng)物以不同劑量的待試物質(zhì)，口服用藥是在1小時(shí)前，靜脈注射在10分鐘前給藥;對(duì)照組給同樣劑量的安慰劑。使用受試物質(zhì)只一天給一個(gè)劑量或一天一次給數(shù)天。記錄使血管壁直徑的一半產(chǎn)生最低程度的血栓時(shí)所必需的激光照射次數(shù)，作為對(duì)受試物質(zhì)的評(píng)價(jià)。這意味著激光照射次數(shù)越多，受試藥物的作用越強(qiáng)。表3列出了血栓形成的百分抑制率。
3)急性毒性LD50的測(cè)定一以標(biāo)準(zhǔn)方法用NMRI-小鼠一次靜脈注射(i.v.)或腹腔注射(i.p)后，在7天之內(nèi)出現(xiàn)的動(dòng)物死亡數(shù)(NMRI＝國(guó)立衛(wèi)生研究所醫(yī)學(xué)研究所)。LD50值也列于表3內(nèi)。
4)附加的特異性試驗(yàn)本發(fā)明化合物明顯的優(yōu)于治療外周血流障礙的最常用的治療藥己酮可可豆堿，還可由特異性試驗(yàn)確切地證明。
本發(fā)明物質(zhì)的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)可用實(shí)施例7的化合物作例證加以說(shuō)明，該物質(zhì)可以抑制高血脂、原發(fā)性高血壓以及因此造成卒中的垂危大鼠的血栓形成以及動(dòng)脈粥樣硬化的家兔的血栓形成，這樣，實(shí)施例7的化合物每日10或30mg/Kg給藥7日可以抑制由于激光誘發(fā)高血脂高血壓大鼠的血栓形成分別為18%或32%;每日30mg/Kg給藥14日，可抑制動(dòng)脈粥樣硬化家兔的血栓形成大約為36%。
此外，本發(fā)明的化合物不僅抑制激光誘發(fā)的血栓形成，而且能抑制光化學(xué)誘發(fā)的血栓形成，尤其是實(shí)施例7的物質(zhì)，光化學(xué)模型用的麻醉大鼠如上面2)所述，研究對(duì)直徑為11-50μm的腸系膜動(dòng)脈的作用。血栓形成的誘導(dǎo)作用按文獻(xiàn)已知的方法(Herrmann，K.H.，Microvasc.Res.26，238-249，1983)作了某些改進(jìn)，由光化學(xué)裝置產(chǎn)生局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞損傷的單線態(tài)氧。受試動(dòng)物靜脈注射0.3ml 10%的熒光素異硫氰酸酯-葡聚糖70溶液(FITC-葡聚糖70，Sigma公司，慕尼黑)、顯微鏡下檢查動(dòng)脈，並使動(dòng)脈集中于視野中。然后用特定的燈和過(guò)濾裝置照射血管中的FITC-葡聚糖(激發(fā)潑長(zhǎng)490nm，照射潑長(zhǎng)510nm)。評(píng)價(jià)血栓形成作用是用時(shí)間作指標(biāo)，即由開(kāi)始激發(fā)的時(shí)間點(diǎn)到血管內(nèi)壁形成第一個(gè)血栓的時(shí)間。用這種方法每個(gè)動(dòng)物觀測(cè)5條血管。從而可以確定實(shí)施例7的化合物抑制血栓形成的作用，該作用是依賴于劑量和有明顯的統(tǒng)計(jì)性(口服1，3，10mg/Kg，抑制69，75，130%)。與此相比己酮可可長(zhǎng)堿的作用在口服1，3，10mg/Kg時(shí)抑制率僅為29，18，68%。靜脈注射實(shí)施例7的化合物3或10mg/Kg，抑制率分別為大約36%和56%而靜脈注射己酮可可豆堿3和10mg/Kg時(shí)的抑制率分別為3%和38%。
用激光多普勒流量計(jì)(LDF)以非損害性和連續(xù)的方式測(cè)定大鼠骨骼肌的毛細(xì)血管內(nèi)的紅血球流量(激光掃過(guò)的細(xì)胞數(shù)×速度)(激光多普勒流量計(jì)Perimed PF2型，Perimed公司，瑞典)不過(guò)，這個(gè)技術(shù)表示的不是血流的絕對(duì)值，而是伏特值的定性變化，但得到的信號(hào)與流量呈線性相關(guān)。該儀器的調(diào)試如下12KHz，增益10，時(shí)間常數(shù)1.5秒，37℃。體重為380-430g的雄性Wstar大鼠，暴露右股動(dòng)脈，在小肌肉部分(脛骨前)去掉皮膚和結(jié)締組織。在這區(qū)域上面約1mm處置入探針一旦曲線穩(wěn)定后，用止血夾將股動(dòng)脈隔斷，此時(shí)，供應(yīng)肌肉的該血管的LD曲線迅速降低，由于本能地打開(kāi)了側(cè)枝血管，LD曲線又略有增高，最終與初始值相比，LD曲線趨于很低的水平(急性缺血性肌肉的殘存的血流大約為25%)。于此時(shí)刻在靜脈中注入受試物質(zhì)的溶液(0，03和0，6mg/Kg/min)?；衔镒饔玫臏y(cè)定的參數(shù)是血管阻斷給藥物后紅血球流量的最大百分增量(也參見(jiàn)Okyauz-Baklouti，I，European J.of Pharmacology，16675-86，1989)。結(jié)果表明，例如輸注實(shí)施例7的化合物后，微循環(huán)的血流大大地增加，並且與劑量相關(guān)(低劑量時(shí)+53.3%，高劑量時(shí)80.6%)。與此相比，己酮可可豆堿的作用在低劑量時(shí)增高24.6%，高劑量時(shí)增加33.1%，每種制劑和每個(gè)劑量用3-7個(gè)動(dòng)物。
急性缺血性肌肉的收縮性可按類似于1)中所述的試驗(yàn)方案測(cè)定。開(kāi)始正常血流的肌肉通過(guò)直接電刺激作用(1.2Hz，2.5mA)引起等容收縮。然后用止血夾將右股動(dòng)脈阻斷5分鐘。這樣，由于不充分的底物供應(yīng)使收縮力明顯地下降(灌注賦形劑)。然后再打開(kāi)該血管，使達(dá)到早先未阻斷的初始收縮力。當(dāng)?shù)诙巫钄鄷r(shí)，經(jīng)頸靜脈注射受試制劑的水溶液。每種制劑和每一劑量用4-8個(gè)動(dòng)物。將阻斷時(shí)給藥和不給藥的肌肉收縮力下降加以比較，用百分率的變化來(lái)判斷化合物的作用。在這種試驗(yàn)中本發(fā)明的物質(zhì)例如實(shí)施例7的化合物由于有突出的效果而引人注目。按劑量0.03mg/Kg/min注射后，收縮力提高+17.2%，按劑量為0.3mg/Kg/min注射后，收縮力提高+25.2%，而己酮可可豆堿在這種功能性試驗(yàn)中只有介于兩者之間的作用。
因此，本發(fā)明化合物對(duì)于不僅慢性的，而且急性的血液流通不足的缺血性肌肉的工作能力表明有突出的作用，並對(duì)血管內(nèi)血栓形成得到出色抑制的毛細(xì)血管的血流量有良好的影響。
表2大鼠骨骼肌的疫勞指數(shù)(EI)實(shí)施例 未處理的正常 缺血處理的 變化的百分率化合物 肌肉的EI 肌肉的EI1 2.23 2.26 +1.33 2.11 2.26 +7.17/8 2.78 2.79 +0.39 2.24 2.47 +10.310 2.27 2.19 -3.611 2.05 2.52 +22.913 3.29 2.95 -10.114 2.27 2.57 +13.415 1.77 1.96 +10.917 2.38 2.04 -14.319 1.98 2.20 +11.120 2.08 2.56 +23.121 1.96 2.34 +19.423 1.77 2.18 +23.125 1.98 2.11 +6.626 1.98 2.49 +25.727 1.96 2.6 +32.628 1.98 2.27 +14.629 1.98 2.74 +38.430 3.29 2.82 -14.232 2.36 2.51 +6.433 2.05 2.30 +12.234 1.98 1.98 +0.037 2.27 2.09 -7.938 1.98 2.18 +10.140 2.36 3.18 +34.741 1.84 2.18 +18.542 2.28 2.84 +24.643 1.77 2.29 +29.445 1.84 2.14 +16.3
表2(續(xù))實(shí)施例 未處理的正常 缺血的未處理的 變化的百分率化合物 肌肉的EI 肌肉的EI46 2.19 2.05 -6.447 2.32 2.46 +6.051 2.36 2.92 +23.752 1.84 2.16 +17.453 3.29 3.18 -3.354 1.85 2.55 +37.858 2.11 2.07 -1.962 1.96 2.5 +27.8Pentoxi- 2.23 3.20 +43.5fyllin每個(gè)化合物口服6mg/kg，給藥7天，n＝4-6
表3對(duì)激光誘發(fā)的大鼠腸系膜動(dòng)脈血栓形成的抑制作用和毒性化合物劑量(mg/ 與對(duì)照組的毒性(LD50值，kg口服) 百分抑制率 mg/kg)1 10 13 ＞200i.v.
3 20 237/8 10 36 ＞100i.v.
10 10 38 ＞100i.v.
12 20 24 ＞100i.v.
13 20 1414 20 13 ＞100i.v.
21 20 2425 10 22 ＞300i.p.
26 10 2427 20 23 ＞100i.v.
29 10 21 ＞100i.v.
30 10 45 ＞100i.v.
32 10 21 ＞200i.v.
33 10 1834 10 15 ＞100i.v.
38 10 2140 10 17 ＞1200i.p.
43 20 1546 10 29 ＞1200i.p.
46 30 2953 10 18 ＞100i.v.
54 10 17 ＞1200i.p.
56 10 24 ＞100i.v.
57 10 19
權(quán)利要求
1.式Ⅰ所示的咪唑化合物及其在生理上可接受的鹽的制備方法，
式中R1=(C1～C6)-烷基，R2，R2=相同的或不同的，各=氫，鹵素(F，Cl，Br，I)，最好是Cl，或(C1-C3)-烷基，X=OH或式Ⅱ所示的胺基
式中R4=H或(C1-C7)-烷基，最好是(C1-C4)-烷基，烷基上必要時(shí)用CN，NH2或COOH取代，R5=(C1-C8)-烷基，最好是(C1-C5)-烷基，若烷基多個(gè)底座管材，其分別設(shè)計(jì)成
型、十字型、三角型與四方形的中空管材，可供管材在樞接時(shí)，構(gòu)成不同體態(tài)的底座體；多個(gè)上框管材，其分別設(shè)計(jì)成ㄇ型、罩體狀、
型與
型的中空管材，可供管材在樞接時(shí)，構(gòu)成不同體態(tài)的上框體態(tài)；多個(gè)膠墊，其下方具有一圓形狀的嵌夾開(kāi)口，可供嵌夾在管材上固定，而且頂部具有一嵌槽，可供銜接一吸盤(pán)體，使玻璃體能置放在其上被固定，形成一可供置放物品的面板；多個(gè)直立管材，其皆為中空的管材，其中，一個(gè)在管面設(shè)有多個(gè)嵌插槽口，可供嵌插銜接支臂使用，而另一個(gè)管面保持平整，可供作展示架的支柱體；多個(gè)銜壁管材，其一端邊具有一座體，上開(kāi)有孔徑，可供利用鉚釘固定在壁面上，而另一端邊，制作成中空管體狀，可供管材插置其上予以銜接，而其中一個(gè)另一端邊亦可再構(gòu)成另一座體，可供予以銜接固定一面板體；多個(gè)套接管材，其上分別具有數(shù)個(gè)中空套孔座，可供管材予以套插其上，并以螺絲鎖合固定，而另一邊端可制成管狀附設(shè)燈具于其上，或是形成一扁平管面體，能夠于其上置放棚板。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是制備式Ⅰ所示的化合物，式Ⅰ中至少有如下的一些特征a)R1＝CH3或C2H5，b)R2，R3＝相同的或不同的，各為H、Cl或CH3，c)在咪唑的2位或4位上有-SO2X-基，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是制備式Ⅰ所示的化合物及其在生理上可接受鹽
式中R4＝HR5＝(C2-C5)-烷基，必要時(shí)在此烷基中的兩個(gè)碳原子之間有亞苯基，並且在其(脂肪族的)碳原子上總共有1或2個(gè)(最好只有一個(gè))如下基團(tuán)羥苯基 C6H4OHCN(C2-C3)-炔烴基NH2
其中R6＝相同或不同的(C1-C3)-烷基、(C2-C4)-烷氧烷基和芐基，單環(huán)的5-6元飽和雜環(huán)基來(lái)自以下的基
環(huán)上必要時(shí)用CH3或氧代(＝O)取代，該氧代基若未直接處于與環(huán)中氮相鄰位置，也可以與乙二醇形成環(huán)狀縮酮(
)
必要時(shí)最好是在第二個(gè)氮原子上用甲基或芐基取代;或者R4與R5同酰胺的氮原子結(jié)合共同形成一個(gè)以下種類的飽和6元雜環(huán)
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是制備按權(quán)利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物及其在生理上可接受的鹽，式Ⅰ中R1＝CH3，R2＝R3＝H，SO2X基在2-位置上，和
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是制備按權(quán)利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物及其在生理上可接受的鹽，式Ⅰ中R1＝CH3，R2＝R3＝H，SO2-X在4-位置上和
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或幾項(xiàng)所述方法得到的式Ⅰ所示的化合物及其在生理上可接受的鹽用作藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或幾項(xiàng)所述的方法得到的式Ⅰ所示的至少一種化合物和/或至少一種在生理上可接受的鹽用來(lái)制備藥劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或幾項(xiàng)所述的方法得到的式Ⅰ所示的至少一種化合物和/或其至少一種在生理上可接受的鹽用來(lái)制備用于預(yù)防和/或治療血流障礙，特別是預(yù)防和/或治療微循環(huán)障礙以及由此產(chǎn)生的疾患的藥劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥劑的制備方法，其特征是，將按權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或幾項(xiàng)中所述的方法得到的式Ⅰ所示的至少一種化合物和/或其至少一種在生理上可接受的鹽與普通的載體，必要時(shí)與添加劑和輔料一起制成適宜的劑型，
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或幾項(xiàng)所述的方法得到的式Ⅰ所示的一些化合物用于預(yù)防和/或治療血流障礙，特別是預(yù)防和/或治療微循環(huán)障礙以及由此產(chǎn)生的疾患。
11.制備1-甲基-，1，2-二甲基-和1-乙基-4-咪唑磺酰氯的方法，其特征是在于a)使1-甲基-，或1，2-二甲基-，或1-乙基-咪唑與氯磺酸反應(yīng)，必要時(shí)在附加氯化亞砜的情況下反應(yīng)，或b)使1-甲基-，或1，2-二甲基-或1-乙基-4-巰基咪唑與氯氣進(jìn)行氧化氯化。
全文摘要
式I的咪唑化合物式中R
文檔編號(hào)C07D233/84GK1053919SQ91100969
公開(kāi)日1991年8月21日 申請(qǐng)日期1991年2月9日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月10日
發(fā)明者羅爾夫·格雷沃, 伊斯默翰·阿克亞-巴克羅蒂, 德克·塞夫杰 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司