一種鹵代4-色滿(mǎn)酮衍生物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種化學(xué)藥物制備方法，具體是指一種鹵代4-色滿(mǎn)酮衍生物的制備方法。本發(fā)明通過(guò)將式(II)化合物與式(III)化合物為起始原料，經(jīng)酯化反應(yīng)，然后再經(jīng)重排反應(yīng)，最后再經(jīng)環(huán)化反應(yīng)，得到鹵代4-色滿(mǎn)酮衍生物的過(guò)程。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是具有生產(chǎn)成本低，收率高，操作簡(jiǎn)單，周期短，適合工業(yè)化生產(chǎn)的全新的制備工藝。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種面代4-色滿(mǎn)鋼衍生物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物制備方法，具體是指一種團(tuán)代4-色滿(mǎn)麗衍生物的制備 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 4-色滿(mǎn)麗是一類(lèi)具有廣泛生物活性的天然化合物，W多種形式存在于自然界，具 有廣泛的生物活性，如抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)活性、抗癌活性、抗血小板凝聚W及優(yōu)良的抗菌活 性，它同時(shí)是許多中藥的有效成分，在藥物合成中具有重要的意義。將該類(lèi)化合物引入到 藥物合成中，發(fā)現(xiàn)在色滿(mǎn)麗類(lèi)及其衍生物中許多具有重要的生理活性及藥理作用。Loggia 等從Mucscari comoum中分離出的5種3-芳甲基-4-色滿(mǎn)麗類(lèi)化合物，實(shí)驗(yàn)表明所有化合 物對(duì)己豆油誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹均具有顯著的抑制作用；B化ker等合成了一些7-巧-(咪哇 基）己氧基]-4-色麗類(lèi)化合物和7-巧-(咪哇基）己氧基]-4-色滿(mǎn)麗類(lèi)化合物并對(duì)其抗 癌活性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明該些化合物均具有抑制法呢基轉(zhuǎn)移酶活性，其中7-巧-(咪哇 基）己氧基]-4-色麗和7-巧-(咪哇基）己氧基]-4-色滿(mǎn)麗的抑制法呢基轉(zhuǎn)移酶的IC50 分別為2. 6,4. 4 y mol '[1。Kataoka等合成了一些8位醜胺基4-色滿(mǎn)麗衍生物，并且測(cè)試 了其抑制兔小腸體外己醜輔酶A活性和大鼠血清的膽固醇總含量。
[000引【背景技術(shù)】
[0004] 色滿(mǎn)麗類(lèi)化合物的合成方法很多，常用的有W下2種：
[0005] 據(jù)肥TER0CYCLES, 1994, 28 (9) : 2099-114, Acta Chim Hung, 1988, 125 (2) : 303-12 和J Med化em，1969, 12 (2): 277-9報(bào)道。W丙帰酸和丙帰醜氯為原料與取代苯酷在甲醇軸 存在下，經(jīng)加成反應(yīng)，得到苯氧丙酸甲醋，再經(jīng)水解，環(huán)合得色滿(mǎn)麗，其中加成反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間 長(zhǎng)收率低，而且環(huán)合存在異構(gòu)體，分離難度大，操作復(fù)雜，無(wú)工業(yè)化前景。
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種鹵代4-色滿(mǎn)酮衍生物的制備方法，鹵代4-色滿(mǎn)酮衍生物的結(jié)構(gòu)式為式（I)， 其中：
R1,R2,RjPR4各自獨(dú)立的選自氫，氟,氯,溴,且R1-R4不同時(shí)為氫； R6和R7為氫，C1-C6烷基，烯基，炔基及其衍生物； 其特征在于包括下述步驟： (1) 將式（II)化合物
與式（III)化合物反應(yīng)；
其中，式（II)中R1,R2,R3,R4各自獨(dú)立的選自氫，氟，氯，溴，且R1-R4不同時(shí)為氫； 其中，式（III)中R6,R7為氫，C1-C6烷基，烯基，炔基及其衍生物；R5為0H，C1，Br,I;X 為-Cl, -Br,-I; 上述反應(yīng)是-20°C- 100°C之間進(jìn)行，得到式（IV)化合物：
其中，R1,R2,RjPR4各自獨(dú)立的選自氫，氟，氯，溴，且R1-R4不同時(shí)為氫； R6和R7為氫，C1-C6烷基，烯基，炔基及其衍生物；X為-Cl, -Br,-I; (2) 隨后將得到的式（IV)化合物在路易斯酸催化劑催化下重排得到式（V)化合物：
其中，式（V)中的R1,R2,RJPR4各自獨(dú)立的選自氫，氟，氯，溴，且R1-R4不同時(shí)為氫；R6和R7為氫，C1-C6烷基，烯基，炔基及其衍生物；X為-Cl, -Br,-I; (3) 將得到的式（V)化合物在堿性條件下環(huán)合得到式（I)化合物：
環(huán)合反應(yīng)在鹵代脂肪烴，酯類(lèi)，酮類(lèi)，醚類(lèi)，芳烴，鹵代芳烴，或烷烴溶劑中進(jìn)行；所述的 堿性條件是堿金屬及其堿土金屬，醇鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中式（II)化合物與式（III) 化合物的反應(yīng)在下列溶劑中進(jìn)行：溶劑為：二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，乙酸乙酯，乙腈，丙 酮，乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，硝基苯，或石油醚； 式（II)化合物與式（III)化合物的摩爾用量比為I:0.9 -1.5,反應(yīng)溫度控制在 20°C-35°C：。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中式（II)化合物與式（III) 化合物的反應(yīng)在硝基苯溶劑中進(jìn)行；式（II)化合物與式（III)化合物的摩爾用量比為1 : 1. 1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中式（II)化合物與式（III) 化合物反應(yīng)過(guò)程中包括催化劑外，還添加有縛酸劑； 其中的催化劑為：濃硫酸，干燥鹵化氫，對(duì)苯甲磺酸，AlCl3,FeCl3，硫酸氫鉀，乙酸鈉，三 氧化二鋁，二氧化硅，氧化鋅，二氧化鈦，鈦酸四丁酯，強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、或分子篩中 的一種； 縛酸劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銫，氫氧化鈣，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫 鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，或有機(jī)胺中的一種； 其中，式（II)化合物的用量與催化劑的摩爾用量比為1:1 一 1. 5,與縛酸劑的摩爾用量 比為 1:1-1. 5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的催化劑為：濃硫酸；縛酸劑為 氫氧化鈉，三甲胺，三乙胺，或吡啶。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑵中式（IV)化合物重排反應(yīng) 所述的路易斯酸催化劑為：三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅、氯化鐵、四氯化鈦、四氯化錫、三氟 甲磺酸鹽、氟化氫、或甲磺酸；且重排反應(yīng)在甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，硝基苯，或石油醚 溶劑中進(jìn)行； 重排反應(yīng)的溫度控制在60°C- 200°C;式（IV)化合物與催化劑的摩爾用量比為 1:0. 5- 2 ;溶劑的使用量按重量比為化合物（IV)的2-7倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中催化劑為三氯化鋁、氯 化鐵、或四氯化鈦，催化劑用量按摩爾比為1:0. 9 -1.5;溶劑的使用量按重量比為化合物 (IV)的2-4倍，且控制反應(yīng)溫度為115-135°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中式（V)環(huán)合反應(yīng)的溶劑 為：二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，乙酸乙酯，乙腈，丙酮，乙醚，四氫呋喃，二異丙基醚，甲苯，二 甲苯，氯苯，二氯苯，或石油醚；溶劑的使用量按重量比為化合物（IV)的4-10倍； 式⑴化合物環(huán)合反應(yīng)的溫度控制在-5°C-KKTC;式（V)化合物與堿用量的摩爾比 為1:1一3 ;堿性物質(zhì)是碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，或叔丁醇鈉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中溶劑的使用量按重量比 為化合物（IV)的4-6倍；環(huán)合反應(yīng)的溫度控制在40°C-70°C;所選用的堿性物質(zhì)是碳酸 鈉，氫氧化鈉，碳酸氫鉀，或碳酸氫鈉。
【文檔編號(hào)】C07D311/22GK104447658SQ201410733562
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月4日
【發(fā)明者】邊高峰, 孫釗, 郭蕓 申請(qǐng)人:杭州杜易科技有限公司