一種硫酸阿托品的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種硫酸阿托品的制備方法，解決了中間體α-甲?；揭宜嵬衅孵ピ诹蛩嶂兴獠煌耆瑔我蝗軇┲兴庑Ч钜约鞍⑼衅反制烦甥}過程操作繁瑣的問題，具體包括以下步驟：一、向含有α-甲?；揭宜嵬衅孵ァ⒋己吐确碌幕旌衔镏屑尤肱饸浠?；二、向上述混合物中適量水，分出有機層；三、對上述有機層進行蒸餾回收氯仿得到淡黃色油狀液體；四、向黃色油狀液體中加入丙酮進行冷凍結(jié)晶得阿托品粗品；五、-5~10℃條件下，向含有混合溶劑、阿托品粗品的溶液中滴加硫酸調(diào)節(jié)溶液4<pH<7；六、將上述混合物冷凍過夜結(jié)晶，過濾、干燥得硫酸阿托品白色晶體。本發(fā)明大不但幅提高了硫酸阿托品粗品含量以及摩爾收率，而且大幅度降低成本，還具有操作簡便的特點。
【專利說明】-種硫酸阿托品的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種抗膽堿藥的制備方法，特別設(shè)計一種硫 酸阿托品的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 硫酸阿托品，英文名Atropine sulfate monohydrate，化學(xué)名α -輕甲基苯乙?；?托品醇硫酸鹽一水合物，是一種抗膽堿藥，具有抑制腺體的分泌和擴散瞳孔作用，主要用于 治療平滑肌痙攣、胃潰瘍與十二指腸潰瘍病、有機磷農(nóng)藥中毒、感染性休克等病。
[0003] 目前，大多數(shù)制藥企業(yè)均采用α -甲酰基苯乙酸托品酯加硫酸水解后用氯仿溶劑 提取，結(jié)晶后得到阿托品粗品，然后向阿托品粗品、乙醇的混合溶液中滴加硫酸-乙醇液， 回收乙醇后加入丙酮結(jié)晶，得到硫酸阿托品的方法制備硫酸阿托品。該方法存在中間體 α -甲?；揭宜嵬衅孵ピ诹蛩嶂兴獠煌耆?，單一溶劑中水解效果差的問題，因而制備的 硫酸阿托品收率低、成本高。此外，該方法中阿托品粗品成鹽過程中成鹽后經(jīng)回收溶劑處理 后再結(jié)晶得到產(chǎn)品，操作太繁瑣，也不利于提高產(chǎn)品的收率。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種合成路線簡單、操作簡單、 收率高、成本低的硫酸阿托品的制備方法。
[0005] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種硫酸阿托品的制備方法，它 包括以下步驟： 步驟一、(TKTC條件下向含有α -甲酰基苯乙酸托品酯、醇和氯仿的混合物中分批次 加入硼氫化鉀攪拌水解:Γ5小時； 步驟二、向上述混合物中適量水，分出有機層； 步驟三、對上述有機層進行蒸餾回收氯仿得到淡黃色油狀液體； 步驟四、向黃色油狀液體中加入丙酮進行冷凍結(jié)晶得阿托品粗品； 步驟五、-5~10°C條件下，向含有混合溶劑、阿托品粗品的溶液中滴加硫酸調(diào)節(jié)溶液 pH<7 ； 步驟六、將上述混合物冷凍過夜結(jié)晶，過濾、干燥得硫酸阿托品白色晶體。
[0006] 步驟一所述的醇選自甲醇、乙醇和丙醇中的一種。
[0007] 步驟一所述的氯仿與醇的體積比為2: 1?8:1。
[0008] 所述的硼氫化鉀與α -甲?；揭宜嵬衅孵サ哪柋葹椋? :1?5:1。
[0009] 所述的蒸餾為普通蒸餾或者是減壓蒸餾。
[0010] 步驟六所述的混合溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、乙醚中的一種與丙酮的混合物。
[0011] 所述的醇或醚與丙酮的體積比為：〇. 1?〇. 4。
[0012] 所述的溶液pH為4〈ρΗ〈7。
[0013] 本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明解決了傳統(tǒng)工藝中中間體α -甲?；揭宜嵬衅孵?在硫酸中水解不完全，單一溶劑中水解效果差，制備的硫酸阿托品收率低、成本高的問題。 另外，本發(fā)明簡化了阿托品粗品成鹽及后處理步驟，使工藝操作更簡單，大幅提高了硫酸阿 托品成品的收率，降低了生產(chǎn)成本。

【具體實施方式】
[0014] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做詳細(xì)說明，而不是限定本發(fā)明的保護范圍。
[0015] 本發(fā)明的合成路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種硫酸阿托品的制備方法，其特征在于：它包括以下步驟： 步驟一、(Tl(TC條件下向含有a -甲?；揭宜嵬衅孵?、醇和氯仿的混合物中分批次 加入硼氫化鉀攪拌水解:T5小時； 步驟二、向上述混合物中適量水，分出有機層； 步驟三、對上述有機層進行蒸餾回收氯仿得到淡黃色油狀液體； 步驟四、向黃色油狀液體中加入丙酮進行冷凍結(jié)晶得阿托品粗品； 步驟五、-5~10°C條件下，向含有混合溶劑、阿托品粗品的溶液中滴加硫酸調(diào)節(jié)溶液 pH<7 ； 步驟六、將上述混合物冷凍過夜結(jié)晶，過濾、干燥得硫酸阿托品白色晶體。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸阿托品的制備方法，其特征在于：步驟一所述的醇選 自甲醇、乙醇和丙醇中的一種。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸阿托品的制備方法，其特征在于：步驟一所述的氯仿 與醇的體積比為2:1?8:1。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸阿托品的制備方法，其特征在于：所述的硼氫化鉀與 a -甲酰基苯乙酸托品酯的摩爾比為：1 :1?5:1。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸阿托品的制備方法，其特征在于：所述的蒸餾為普通 蒸饋或者是減壓蒸饋。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸阿托品的制備方法，其特征在于：步驟六所述的混合 溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、乙醚中的一種與丙酮的混合物。
7. 如權(quán)利要求6所述的一種硫酸阿托品的制備方法，其特征在于：所述的醇或醚與丙 酮的體積比為：〇. 1?〇. 4。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸阿托品的制備方法，其特征在于：所述的溶液pH為 4〈pH〈7。
【文檔編號】C07D451/10GK104402877SQ201410732815
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月7日
【發(fā)明者】李明哲, 胡新奇, 王心久, 丁朝旺 申請人:河南豫辰藥業(yè)股份有限公司