一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法，它解決了合成過程使用甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑造成的溶劑殘留、后處理麻煩的問題，具體為：在0~100℃條件下，向吲哚美辛與水的混合物中分批次加入顯堿性的化合物，控制溶液的pH值為6~14，并保持上述溶液溫度使吲哚美辛在水溶液中與顯堿性化合物反應(yīng)2~10小時(shí)，然后結(jié)晶，過濾，收集濾餅并干燥，即可得吲哚美辛鹽。本發(fā)明簡化了制備工藝和操作步驟，大幅提高了產(chǎn)品純度和收率，并且顯著降低了生產(chǎn)成本和環(huán)境污染，具有綠色、環(huán)保、高效、簡便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種水溶性非留體類解熱鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，特別涉及一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]由于吲哚美辛不溶于水難吸收，所以多以水溶性吲哚美辛鈉鹽或鉀鹽作為藥物生產(chǎn)并銷售。水溶性吲哚美辛鹽即為吲哚美辛鈉鹽或鉀鹽。
[0003]吲哚美辛鈉，又名2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5_甲氧基-1H-吲哚_3_乙酸鈉，分子式:C19H15ClN04Na*3H20，分子量:433.82，類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，為吲哚美辛與堿性物質(zhì)反應(yīng)制備的鈉鹽，是一種水溶性的非留體類解熱鎮(zhèn)痛藥物。吲哚美辛鈉具有顯著的解熱、消炎、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕，減輕免疫反應(yīng)、止瀉和增加抗菌藥物組織血藥濃度，改善精液品質(zhì)等特點(diǎn)。因此，吲哚美辛鈉不但可用于治療高熱性疾病，而且可輔助抗生素類治療多種原因引起的腹瀉類疾病。另外，吲哚美辛鈉還適用于畜禽高熱、呼吸道和消化道感染，用于種畜或種禽，具有明顯的生精作用。吲哚美辛鈉具有成本低，用量少，副作用小，且使用方便的特點(diǎn)，因此很值得推廣使用。吲哚美辛鉀具有與吲哚美辛鈉一樣顯著的消炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用，其消炎作用是消炎藥物中最強(qiáng)的。
[0004]目前國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)水溶性吲哚美辛鹽普遍采用的方法是以吲哚美辛和無機(jī)堿為原料在無水甲醇或無水乙醇體系內(nèi)回流，反應(yīng)完成后降溫結(jié)晶，離心干燥得到產(chǎn)品，產(chǎn)品收率以吲哚美辛計(jì)僅為80%。另外，其母液中不但含有大量的醇而且含水量較大，無法直接套用，需要精餾處理后回收使用，或者直接作為廢液處理，造成浪費(fèi)且污染環(huán)境。
[0005]由于水溶性吲哚美辛在甲醇或乙醇中容易變黃，所以，采用該方法生產(chǎn)出的水溶性吲哚美辛質(zhì)量差，同時(shí)存在收率偏低，原料回收困難，成本偏高等一系列問題，尤其是離心和溶劑回收處理過程中甲醇或乙醇質(zhì)量損失量太大，環(huán)境污染嚴(yán)重，且回收無水甲醇或無水乙醇成本高，不符合國內(nèi)外發(fā)展綠色化學(xué)的要求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種方法簡單，操作簡便，成本低，產(chǎn)品收率高、純度高，且綠色、環(huán)保、高效、適合工業(yè)化生產(chǎn)的水溶性吲哚美辛鹽的制備方法。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法，它是在(Γ?ΟΟ?條件下，向吲哚美辛與水的混合物中分批次加入顯堿性的化合物，控制溶液的pH值為6?14，并保持上述溶液溫度使吲哚美辛在水溶液中與顯堿性化合物反應(yīng)2?10小時(shí)，然后結(jié)晶，過濾，收集濾餅并干燥，即可得吲哚美辛鹽。
[0008]所述的吲哚美辛、堿性物質(zhì)和水的物質(zhì)的量之比為1: 0.95-2: 60-110。
[0009]所述的顯堿性的化合物為氫氧化鈉、工業(yè)液堿、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種。
[0010]所述的顯堿性的化合物優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鉀。
[0011]所述的溶液pH值優(yōu)選為疒12。
[0012]所述的方法中析出吲哚美辛鹽后濾出的母液可替代水作為反應(yīng)介質(zhì)循環(huán)使用。
[0013]所述的方法中可以通過調(diào)節(jié)加入顯堿性的化合物的物質(zhì)的量來調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為:
1、本發(fā)明使吲哚美辛鹽的制備完全在水相中進(jìn)行，不使用任何有機(jī)溶劑，避免的有機(jī)溶劑殘留問題，減少了溶劑回收程序，大大降低了反應(yīng)成本，符合國家倡導(dǎo)的綠色制藥政策，并且大幅提聞的廣品質(zhì)量；
2、本發(fā)明用水作溶劑代替無水甲醇或無水乙醇，基本無“三廢”產(chǎn)生，大大降低了生產(chǎn)成本和環(huán)境污染；
3、本發(fā)明母液可以套用，當(dāng)母液無法套用時(shí)，水相中的吲哚美辛可以用酸酸化成吲哚美辛繼續(xù)使用，不產(chǎn)生原料浪費(fèi)，進(jìn)一步節(jié)省生產(chǎn)成本；
4、反應(yīng)產(chǎn)品采用析晶的方法得到，而不用蒸干溶劑的方法，避免了產(chǎn)品中其他反應(yīng)產(chǎn)物的殘留，既節(jié)約了生產(chǎn)成本，又顯著提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率。

【具體實(shí)施方式】
[0015]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說明，而不是限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0016]實(shí)施例1
將180mL純化水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入吲哚美辛35.8g，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系溫度60°C，分批加入碳酸氫鈉8.5g，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至12，進(jìn)行保持60°C攪拌反應(yīng)6小時(shí)反應(yīng)完成，降溫至5°C，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛計(jì)為90%，經(jīng)高效液相分析，含量大于99.5%，雜質(zhì)含量小于0.1%，比色合格。
[0017]實(shí)施例2
將150mL純化水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入吲哚美辛35.8g，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系溫度75°C，分批加入氫氧化鈉3.9g，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至14，進(jìn)行保持75°C攪拌反應(yīng)5小時(shí)反應(yīng)完成，降溫至10°C，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛計(jì)為85%，經(jīng)高效液相分析，含量大于99.5%，雜質(zhì)含量小于0.1%，比色合格。
[0018]實(shí)施例3
將1500L純化水加入到2000L反應(yīng)釜中，開啟攪拌，加入吲哚美辛358kg，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系溫度10(TC，分批加入碳酸氫鈉84kg，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至13，進(jìn)行保持100°C攪拌反應(yīng)5小時(shí)反應(yīng)完成，降溫至10°C，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛計(jì)為95%，經(jīng)高效液相分析，含量大于99.5%，雜質(zhì)含量小于0.1%，比色合格。
[0019]實(shí)施例4
將120mL純化水加入到250mL三口瓶中，開啟攪拌，加入吲哚美辛35.8g，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系溫度65°C，分批加入氫氧化鉀5.6g，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至8，進(jìn)行保持65°C攪拌反應(yīng)5小時(shí)反應(yīng)完成，降溫至15°C，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛計(jì)為92%，經(jīng)高效液相分析，含量大于99.5%，雜質(zhì)含量小于0.1%，比色合格。
[0020]實(shí)施例5 將1600L純化水加入到2000L反應(yīng)釜中，開啟攪拌，加入吲哚美辛358kg，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系溫度100°C，分批加入氫氧化鉀58kg，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至10，進(jìn)行保持100°C攪拌反應(yīng)6小時(shí)反應(yīng)完成，降溫至8°C，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅干燥得到水溶性吲哚美辛，收率以吲哚美辛計(jì)為93.5%，經(jīng)高效液相分析，含量大于99.5%，雜質(zhì)含量小于0.1%，比色合格。
【權(quán)利要求】
1.一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法，其特征在于:它是在(T10°c條件下，向吲哚美辛與水的混合物中分批次加入顯堿性的化合物，控制溶液的PH值為6?14，并保持上述溶液溫度使吲哚美辛在水溶液中與顯堿性化合物反應(yīng)2?10小時(shí)，然后結(jié)晶，過濾，收集濾餅并干燥，即可得吲哚美辛鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法，其特征在于:所述的吲哚美辛、堿性物質(zhì)和水的物質(zhì)的量之比為1: 0.95-2: 60-110。
3.如權(quán)利要求1所述的一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法，其特征在于:所述的顯堿性的化合物為氫氧化鈉、工業(yè)液堿、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種。
4.如權(quán)利要求1所述的一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法，其特征在于:所述的顯堿性的化合物優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鉀。
5.如權(quán)利要求1所述的一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法，其特征在于:所述的溶液pH值優(yōu)選為7?12。
6.如權(quán)利要求1所述的一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法，其特征在于:所述的方法中析出吲哚美辛鹽后濾出的母液可替代水作為反應(yīng)介質(zhì)循環(huán)使用。
7.如權(quán)利要求1所述的一種水溶性吲哚美辛鹽的制備方法，其特征在于:所述的方法中可以通過調(diào)節(jié)加入顯堿性的化合物的物質(zhì)的量來調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值。
【文檔編號(hào)】C07D209/28GK104447494SQ201410732807
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月7日
【發(fā)明者】郭有鋼, 賀國超, 劉裕東, 劉占領(lǐng) 申請(qǐng)人:河南領(lǐng)先科技藥業(yè)有限公司